ESPAÑA
LA HIPOXIA ES CLAVE, SEGÚN UN ESTUDIO DEL CIMA
Mejor inmunidad en cáncer al estimular CD137
Estimular CD137 potencia la acción de los linfocitos, facilitando su entrada al tumor, según un trabajo español en Cancer Research.
José A. Plaza - Miércoles, 26 de Enero de 2011 - Actualizado a las 00:00h.
De izquierda a derecha y de arriba a abajo, Iván Martínez, Ignacio Melero, Álvaro Teijeira, Asís Palazón y Ana Rouzaut, del CIMA.
Un equipo del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y la Clínica Universidad de Navarra (CUN), publica en el último número de Cancer Research un nuevo mecanismo de acción ligado a la estimulación del receptor CD137 como forma de potenciar la respuesta inmunitaria frente al cáncer.
Ignacio Melero, director del Laboratorio de Inmunología del CIMA, es uno de los autores del trabajo, en el que han colaborado el Centro de Investigación Biomédica de La Rioja, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y Bristol Myers-Squibb.
Melero ha explicado a Diario Médico que esta línea de investigación viene de lejos: "Llevamos tiempo trabajando para comprender los mecanismos por los que la estimulación de CD137 causa un incremento de la respuesta inmunitaria frente a tumores". Esta estrategia ya se está probando en fases I y II con anticuerpos monoclonales humanos.
En un principio, cuando el grupo de Melero describió este efecto, se postuló un mecanismo de acción por el que, cuando los linfocitos que reconocen un antígeno tumoral son activados, comienzan a expresar en su membrana CD137. Cuando se actúa con anticuerpos monoclonales agonistas sobre CD137 "es como si se oprimiera un acelerador, de forma que los linfocitos T adquieren una capacidad mayor de destruir, dividirse y sobrevivir", explica el especialista.
* Al imitar el microambiente tumoral se ha descubierto que la hipoxia es el factor determinante para que el endotelio tumoral exprese CD137
Como resultado final hay una respuesta inmunitaria mucho más potente. que, en modelo de ratón, ya ha demostrado frenar el cáncer.
Sólo en endotelio vascular
Los investigadores continuaron trabajando sobre esta base y, sorprendentemente según Melero, han determinado que en tejidos tumorales humanos y murinos el endotelio que tapiza los vasos sanguíneos expresa CD137, mientras que el resto de endotelios del organismo, excluyendo las lesiones arterioescleróticas, no lo hacen.
Melero prosigue: "Teníamos un marcador de endotelio tumoral pero no comprendíamos su labor, así que imitamos características del microambiente tumoral y comprendimos que la hipoxia era el factor determinante para que el endotelio tumoral esté expresando CD137".
Este hallazgo llevó a los investigadores a pensar que, una vez hallado un marcador selectivo en endotelio tumoral, podría existir un efecto antiangiogénico en el mecanismo terapéutico de los anticuerpos anti-CD137. No fue así, ya que no se observó interferencia con la vascularización del cáncer, por lo que se postuló que "quizá lo que ocurría es que fuera capaz de promover las funciones inflamatorias del endotelio", una hipótesis que sí se demostró.
En concreto, los autores comprobaron que cuando se estimula el endotelio tumoral, a través de CD1347, éste empieza a ejercer funciones que atraen a linfocitos, permiten su adhesión y facilitan su migración hacia el tejido, valiéndose de receptores de adhesina y quimiocinas.
Entrada selectiva
Melero considera este punto especialmente interesante "porque, fundamentalmente, CD137 es un mecanismo acelerador de las funciones de los linfocitos. Hemos dado con otro componente en el mecanismo de acción que abre las puertas para que los linfocitos activados puedan penetrar selectivamente en el tejido tumoral".
Los investigadores se han valido de múltiples modelos tumorales, aunque la mayor parte de ensayos para detectar el nuevo mecanismo se han llevado a cabo con carcinomas colorrectales, melanomas, tumores mamarios y hepatocarcinomas.
* El mecanismo parece común a la mayoría de tumores sólidos y también se da en humanos, lo que abre la puerta a la aparición de nuevos biomarcadores
Un mecanismo "que parece darse en la mayor parte de tumores sólidos y, lo que es más importante, está presente en tumores humanos, lo que puede facilitar la búsqueda de biomarcadores".
Estrategia prometedora
La estrategia utilizada por el equipo del CIMA y la CUN se imbrica en una línea de investigación seguida por muchos grupos en la actualidad: "Nos valemos de anticuerpos monoclonales como mecanismos indirectos de tratar el cáncer, ya que no buscamos que se unan al tumor o a elementos estromales tumorales, sino que los utilizamos para activar la respuesta inmunitaria o para eliminar los mecanismos inhibidores de la respuesta inmune". Estos anticuerpos monoclonales inmunoestimulantes aportan múltiples ejemplos en desarrollo clínico "con resultados muy prometedores".
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