Fármaco dirigido se muestra prometedor contra una forma común de linfoma
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El doctor Louis Staudt del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI, quien codirigió ambos estudios, presentó los resultados el primero de abril en el congreso anual
2012 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer celebrado en Chicago. La motivación para realizar los estudios provino de una serie de descubrimientos hechos por el doctor Staudt y sus colegas en la Subdivisión de Metabolismo del CCR.Uno de los estudios consistió de una investigación piloto de fase I con 10 pacientes, en la cual participaron solo pacientes con LDCBG con células B activadas. El subtipo de expresión similar a las células B activadas es uno de los tres subtipos moleculares del linfoma difuso de células B grandes, identificado hace varios años en el laboratorio del doctor Staudt. Se descubrió que los pacientes con este subtipo, que representa cerca del 40 por ciento de los diagnósticos de LDCBG, tienen la peor supervivencia.
En el laboratorio del doctor Staudt también se identificó una vía de señalización (red de comunicación dentro de las células) que es controlada por el receptor de células B (RCB), que si actúa en exceso, habilita a las células tumorales del subtipo de expresión similar a las células B activadas a sobrevivir y multiplicarse. En el laboratorio del doctor Staudt se identificaron mutaciones del receptor en algunos pacientes con este subtipo, lo cual indica la importancia de esta vía en el LDCBG. Por último, los investigadores determinaron que el bloqueo de un componente de la vía de señalización del RCB denominado tirosina cinasa de Bruton (BTK), causa la destrucción de las células del LDCBG de perfil de expresión similar a las células B activadas.
Los doctores Wyndham Wilson (izquierda) y Louis StaudtAmbos estudios se llevaron a cabo en conjunto con Pharmacyclics de California, la empresa responsable de la producción de ibrutinib.
Dos pacientes del estudio de fase I presentaron una respuesta completa, uno presentó una respuesta parcial y un cuarto paciente, que no había respondido a ningún tratamiento previo, tuvo una considerable regresión tumoral y una gran mejoría de los síntomas.
Uno de los pacientes con respuesta completa aún continúa tomando el fármaco por vía oral a diario y no ha mostrado signos de la enfermedad por 16 meses, declaró el doctor Staudt. Además, el paciente cuya enfermedad se había estabilizado presentó una reducción tumoral suficiente para calificar como receptor de un trasplante alogénico de médula ósea, y actualmente se encuentra en remisión completa.
También se observaron respuestas completas y parciales en el segundo estudio. El estudio de fase II, el cual tenía 47 pacientes inscritos hasta el primero de marzo, no se limita a pacientes con el subtipo de perfil de expresión similar a células B activadas; los pacientes con subtipos diferentes también han respondido al tratamiento con ibrutinib. (Los investigadores darán a conocer más adelante información completa sobre los resultados del estudio).
Es probable que este resultado preliminar indique que el crecimiento tumoral en algunos pacientes con subtipos del LDCBG diferentes al de perfil de expresión similar a células B activadas, se pone en marcha al menos en parte por la actividad excesiva de señalización del receptor de células B, agregó el doctor Staudt.
"Es difícil no sobrestimar la importancia de ver una reducción tumoral en pacientes que nunca han respondido a ningún otro tratamiento previo", lo que se conoce como enfermedad primaria resistente al tratamiento, dijo el investigador principal del estudio, doctor Wyndham Wilson, también de la Subdivisión de Metabolismo del CCR.
La enfermedad primaria resistente al tratamiento es lo peor de lo peor, por eso, observar estas respuestas en los pacientes es algo realmente impresionante.
—Dr. Wyndham Wilson
Los tratamientos iniciales para el LDCBG producen remisiones en aproximadamente el 95 por ciento de los pacientes. "La enfermedad primaria resistente al tratamiento es lo peor de lo peor", manifestó el doctor Wilson. "Por eso, observar las respuestas en estos pacientes es realmente impresionante".—Dr. Wyndham Wilson
Los efectos secundarios limitados de ibrutinib, más frecuentemente náuseas y cansancio, constituyen el otro hallazgo importante de los estudios.
"Aún no hemos encontrado un caso en el que hayamos tenido que interrumpir el tratamiento o reducir la dosis debido a la toxicidad del fármaco", continuó el doctor Wilson. "Y eso es mucho decir, porque varios de estos pacientes están bastante enfermos".
Las investigaciones futuras deberían incluir la creación de pruebas para determinar antes del tratamiento cuáles son los pacientes que tienen linfoma dependiente del receptor de células B, y si el receptor se ve afectado durante el tratamiento, dijo el doctor Jonathan Licht de Northwestern University durante la inauguración de la sesión plenaria de la reunión.
Los doctores Staudt y Wilson continúan su trabajo con ibrutinib. "Ya estamos discutiendo las estrategias de los siguientes estudios", comentó el doctor Wilson. Es probable que estos incluyan la evaluación del fármaco en combinación con quimioterapia en pacientes cuyos cánceres han regresado después de un periodo de remisión o quienes no respondieron al tratamiento inicial, así como la evaluación del fármaco como terapia de primera línea.
— Carmen Phillips
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