Un modelo murino visualiza en vivo la linfangiogénesis

Un grupo de científicos del CNIO ha desarrollado ratones en los que se visualizan los ganglios linfáticos cuando van a ser invadidos por células tumorales. Los animales constituyen un modelo idóneo para el estudio del proceso de la metástasis tumoral en el sistema linfático.

Redacción | 03/04/2012 00:00

Los autores del estudio (de izda. a dcha.): Inés Martínez-Corral, Rodrigo Diéguez-Hurtado, David Olmeda y Sagrario Ortega. (CNIO)

Una de las principales vías que usan las células cancerígenas para diseminarse por el organismo y generar metástasis es el sistema linfático. Para estudiar este proceso, aún poco comprendido, y averiguar qué tumores lo usan más y cómo bloquearlo, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), coordinado por Sagrario Ortega, ha diseñado ratones en los que se puede visualizar por primera vez, en el animal vivo, el crecimiento de los vasos linfáticos a medida que progresa el tumor. El trabajo se publica hoy en la revista PNAS.
La red vascular linfática es esencial para el correcto drenaje de los tejidos y su disfunción conduce a la acumulación de fluido intersticial o linfedema. El sistema linfático contribuye también a la patogénesis de varias enfermedades relacionadas con la respuesta inmune y con la inflamación, y juega un papel muy importante en la diseminación de las células tumorales que, a través de la vasculatura linfática, alcanzan primero los ganglios centinela y después se diseminan a órganos distantes generando metástasis.

Los animales tienen varios genes adicionales que se expresan en las paredes de los vasos linfáticos bajo el control señalizador del Vegfr3

Los ratones diseñados y desarrollados por el grupo de Sagrario Ortega, directora de la Unidad de Ratones Transgénicos del CNIO, parecen del todo normales a simple vista. Pero los animales tienen varios genes adicionales, que se expresan en las paredes de los vasos linfáticos bajo el control de las señales reguladoras del gen Vegfr3, el primer marcador de vasos linfáticos identificado. Uno de estos genes es el de la proteína luciferasa, responsable de que las luciérnagas emitan luz. En el insecto, la luciferasa oxida su sustrato natural, la luciferina, en una reacción química que produce luz (fotones).

Así, los vasos linfáticos en estos ratones emiten luz cuando se les inyecta la inocua luciferina. La luz emitida es captada en la oscuridad por cámaras especiales. El otro gen expresado en estos ratones es el de la proteína fluorescente verde (GFP), que visualiza los vasos linfáticos a nivel celular.

"La generación y caracterización del modelo ha sido un gran esfuerzo pero ha merecido la pena", dice Inés Martínez-Corral, primera autora firmante del trabajo y para quien el proyecto ha sido el trabajo de su tesis doctoral.
Lo que hace a estos ratones muy útiles para el estudio del cáncer y la metástasis es que en ellos la proliferación de los vasos linfáticos o linfangiogénesis -que en el organismo adulto sólo ocurre en procesos patológicos como la inflamación y los tumores- se puede visualizar directamente, sin sacrificar a los animales y prescindiendo de técnicas histológicas.

Cada vez hay más evidencias de que las células que forman parte de los tumores, no sólo las cancerosas, sino también células del estroma del tumor, como fibroblastos o macrófagos, producen señales moleculares que actúan estimulando linfangiogénesis en la periferia del tumor y también en los ganglios linfáticos. Ese proceso facilita, por un mecanismo hasta ahora poco caracterizado, la diseminación de las células tumorales y la formación de metástasis.

Antes de la invasión
"Ese proceso metastásico se detecta en una fase muy temprana en nuestros ratones, precediendo incluso la invasión de los ganglios por las células tumorales, por un aumento en la emisión de luz por los ganglios linfáticos en respuesta al tumor. Así, se dispone de una herramienta muy valiosa para el estudio de la metástasis y para el desarrollo y ensayo de nuevas terapias antimetastásicas", explica Sagrario Ortega. "Es la primera vez que se logra ver este proceso en el animal vivo".

Para algunos tumores, como el melanoma o el carcinoma de mama, es muy importante la vía linfática para la generación de metástasis. Pero, en general, la relación entre la formación de nuevos vasos linfáticos y la diseminación del tumor está muy poco estudiada.

Los nuevos ratones transgénicos ya están siendo utilizados para buscar marcadores que identifiquen a los tumores que generan más metástasis por la vía linfática, y también para investigar cómo bloquear el proceso farmacológicamente. Uno de los primeros tumores para los que ya se está aplicando el modelo es precisamente el melanoma, en colaboración con el grupo de María S. Soengas, directora del Programa de Patología Molecular del CNIO.
(PNAS DOI: 10.1073/ pnas.1115542109).