Un mecanismo explica la falta de eficacia de fármacos antagonistas

Un equipo internacional de científicos ha publicado un estudio sobre la formación de complejos entre receptores acoplados a proteínas G, que permite explicar ciertos comportamientos inesperados de determinados fármacos antagonistas, es decir, que bloquean respuestas fisiológicas. Los resultados se publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

UB | 30 julio 2015 12:41

El artículo publicado constata que la estructura tetramérica del complejo formado por estos receptores permite explicar las divergencias halladas al administrar fármacos antagonistas. / PNAS

Miembros del Grupo de Investigación Consolidado de Neurobiología Molecular de la Universidad de Barcelona (UB), vinculado al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), han publicado un trabajo en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) sobre la formación de complejos entre receptores acoplados a proteínas G (GPCR), lo que permite explicar ciertos comportamientos inesperados de determinados fármacos antagonistas (que bloquean respuestas fisiológicas).

El trabajo, llevado a cabo con ratas de laboratorio y líneas celulares humanas, ha sido dirigido por Vicent Casadó y Enric I. Canela, del departamento de Bioquímica y Biología Molecular y del grupo de Neurobiología Molecular de la UB. En concreto, el equipo ha determinado que los receptores A2A de adenosina se asocian con los D2 de dopamina formando una estructura tetramérica (un homómero de A2A más un homómero de D2).

Esta asociación, producida en los ganglios basales del cerebro, ya se conocía, pero no así su estructura concreta y es uno de los mecanismos implicados en el control fino del movimiento. Su mal funcionamiento es responsable de problemas locomotrices importantes que se traducen en alteraciones del movimiento como la hipo o la hipercinesia, fenómenos típicos de patologías como el párkinson, la esquizofrenia o la enfermedad de Huntington. Considerando la interacción entre estos receptores, se han propuesto los antagonistas de los receptores A2A como potenciales fármacos para combatir el párkinson.

Como descubrimiento más significativo, el artículo constata que la estructura tetramérica del complejo formado por estos receptores permite explicar las divergencias halladas al administrar estos fármacos antagonistas, que tanto pueden producir activación como inhibición motora.

Más allá del modelo tradicional

Los resultados de este trabajo pueden extrapolarse a los efectos de los fármacos antagonistas sobre otros receptores que también se asocian formando heterómeros

El modelo tetramérico descubierto por los autores permite explicar cómo, a determinadas concentraciones de un fármaco antagonista de los receptores de adenosina A2A —por ejemplo, la cafeína, consumida por una importante parte de la población—, este se comporta como tal y bloquea los efectos inhibidores del movimiento producidos por la adenosina que el cuerpo humano forma de manera endógena.

A dosis superiores, el antagonista podría dejar de bloquear el efecto de la adenosina endógena y mimetizar el papel de la propia adenosina, disminuyendo la función de los receptores D2 de dopamina; por lo que dejaría de ser un fármaco efectivo y pasaría a ser un fármaco perjudicial para el control motriz. Este hecho contraviene el punto de vista tradicional, que describe los antagonistas como ligandos inactivos que tan solo compiten con los agonistas endógenos en la unión con el receptor, a fin de bloquear su actividad intracelular.

Bases fisiológicas de las adicciones

Los resultados de este trabajo pueden extrapolarse a los efectos de los fármacos antagonistas sobre otros receptores que también se asocian formando heterómeros, como los responsables de los procesos adictivos a drogas, alimentos y otras sustancias. De hecho, se ha comprobado la asociación entre muchos receptores de la familia GPCR que forman heterómeros y nuevas propiedades farmacológicas y funcionales, diferentes a las de los receptores individuales.

Tal y como detalla este equipo investigador de la UB, que es pionero en el estudio de estas interacciones, “el hecho de que otros receptores de hormonas, neurotransmisores y neuromoduladores se asocien formando tetrámeros permitiría explicar resultados contradictorios en las terapias basadas en el uso de un fármaco antagonista de un receptor para alterar el funcionamiento del otro receptor asociado, y pone de manifiesto que el éxito de este tipo de tratamientos se basa en la correcta dosificación del fármaco”.

Referencia del artículo:

Cepero, Álvaro; Navarro, Gemma; Casadó-Anguera, Verónica; Azdad, Karima; Brugarolas, Marc; Mallol, Josefa; Canela, Enric I.; Lluís, Carme; Cortés, Antoni; Volkow, Nora D.; Schiffmann, Serge N.; Ferré, Sergi; Casadó, Vicent. «Allosteric interactions between agonists and antagonists within the adenosine A2A receptor-dopamine D2 receptor heterotetramer». Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 112, julio de 2015. Doi: 10.1073/pnas.1507704112