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Identificado un gen que produce beneficios de los esteroides sin los efectos secundarios perjudiciales

27/11/2015 - E.P.

El uso excesivo de glucocorticoides provoca atrofia muscular, fragilidad ósea, cataratas, hipertensión arterial, retención de líquidos y anomalías de comportamiento

Científicos revelan que los glucocorticoides, que se prescriben comúnmente como medicamentos, mejoran la resistencia muscular y alivian la distrofia muscular a través de la activación del gen KLF15. Fundamentalmente, esta vía no está implicada en la atrofia muscular u otros importantes efectos perjudiciales del uso prolongado de esteroides.

El descubrimiento, publicado en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', podría conducir al desarrollo de nuevos medicamentos que mejoran la función muscular sin las consecuencias negativas causadas por la exposición de esteroides a largo plazo. Este avance es especialmente importante para enfermedades de pérdida muscular progresiva, como la distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Hace tiempo que se sabe que los glucocorticoides elevan el rendimiento deportivo y se han utilizado para tratar la DMD desde la década de 1980. Sin embargo, no se sabía la forma en la que producen estos beneficios y el uso excesivo de glucocorticoides provoca pérdida de masa muscular (atrofia), fragilidad ósea, cataratas, hipertensión arterial, retención de líquidos y anomalías de comportamiento, restringiendo así la viabilidad de estos medicamentos como una opción de tratamiento a largo plazo. Por lo tanto, es un área de gran interés científico y clínico hallar formas de aprovechar las propiedades positivas de los glucocorticoides sin afectar sus efectos secundarios.

"Este estudio arroja luz sobre el misterio de 25 años de conocer con precisión cómo los glucocorticoides ejercen sus efectos beneficiosos en la DMD", dice el primer autor Alexander Morrison-Nozik, quien condujo el trabajo mientras era investigador postdoctoral en la Universidad Case de Western Reserve, en Cleveland, Ohio, Estados Unidos. Los científicos se centraron en KLF15 porque el gen es conocido por ser activado con firmeza y directamente por los glucocorticoides y está involucrado en aspectos clave del metabolismo de las células musculares que son esenciales para el rendimiento en el ejercicio.

Para ver el papel de la genética en la resistencia muscular inducida por los esteroides, los investigadores quitaron primero experimentalmente KLF15 de ratones sanos. Mientras que los ratones normales podían ejercitarse un 50 por ciento más de tiempo en una cinta cuando se les administró una sola dosis de medicamentos glucocorticoides, los ratones deficientes en KLF15 no respondieron a los efectos de los glucocorticoides a la hora de mejorar la resistencia. Sin embargo, los animales sin KLF15 todavía experimentaron atrofia muscular después de una alta exposición a esteroides de una manera equivalente a la experimentada por los ratones de control.

A continuación, los científicos probaron si impulsar KLF15 en la musculatura esquelética de manera independiente a recibir glucocorticoides era suficiente para imitar la ventaja de rendimiento observada con los medicamentos. Los científicos modificaron genéticamente ratones para expresar KLF15 en el músculo esquelético a niveles cinco y seis veces más altos de lo normal, un grado de aumento de KLF15 que reflejó el incremento visto con glucocorticoides.

Sin la administración de ningún tipo de esteroides exógenos, estos animales tendían significativamente a presentar una mayor capacidad de resistencia al ejercicio y no hubo evidencia de atrofia muscular. Por lo tanto, KLF15 parece regular las propiedades beneficiosas importantes de los glucocorticoides, sin causar efectos secundarios perjudiciales.

Al aplicar estos resultados a la enfermedad, los científicos descubrieron que en los pacientes con DMD se redujeron drásticamente los niveles de KLF15 en su músculo esquelético. Además, en un modelo de ratón de la DMD, los animales con un agotamiento adicional de KLF15 presentaban síntomas más graves de la patologías y no respondían al tratamiento con glucocorticoides, lo que llevó a los científicos a concluir que KLF15 es necesario para los efectos beneficiosos de los glucocorticoides en DMD.

Además, la sobre-regulación de KLF15 en los músculos de ratones con DMD mejoró su fuerza y resistencia, independiente de los glucocorticoides. "Ahora, creemos que la DMD se caracteriza por deficiencia KLF15 y el efecto terapéutico completo de los glucocorticoides requiere KLF15", resume el autor principal, Saptarsi Haldar, investigador asociado en el Instituto Gladstone y profesor asociado de Medicina en la Universidad de California en San Francisco (UCSF), Estados Unidos.

"Como los experimentos de ingeniería genética muestran que el aumento de los niveles de KLF15 en el músculo pueden mejorar la DMD, la siguiente pregunta es si podemos lograr estos mismos efectos al manipular farmacológicamente KLF15 directa e independiente de los glucocorticoides", agrega Haldar, que comenzó la investigación mientras era profesor asociado en la Universidad Case de Western Reserve.

Los científicos creen que KLF15 logra sus propiedades de impulso del rendimiento mediante la activación de genes implicados en el metabolismo de aminoácidos y ácidos grasos, nutrientes clave que las células musculares emplean para alimentar su contracción. Los investigadores ahora están trabajando en cibar fármacos que activan selectivamente KLF15, sin pasar por el receptor de glucocorticoides.