Científicos recuperan un fármaco abandonado que resulta eficaz contra virus humanos

01/04/2016 - E.P.

La mayoría de los virus realmente peligrosos usan ARN

Los virus han demostrado ser astutos enemigos, por lo que numerosos intentos de defensa contra los que causan incluso el resfriado común o la gripe han fracasado y los nuevos brotes virales como el dengue, el ébola o Zika siguen escapando a los fármacos. Teniendo en cuenta estos desafíos, un grupo de científicos de la Universidad de Stanford, en Estados Unidos, ha abordado el problema desde un ángulo diferente: aumentar la capacidad del cuerpo humano para resistir al virus en lugar de atacar el virus directamente.

Este enfoque ha dado sus frutos con un fármaco que, en células en un plato de laboratorio, al menos, ayuda a luchar contra dos virus que causan enfermedades y potencialmente podría funcionar contra muchos más, según revelan los autores en un artículo que se publica en Nature Chemical Biology.

El doctor Chaitan Khosla, profesor de Química y de Ingeniería Química y uno de los autores principales, señala que la forma en que funciona el fármaco sugiere que podría ser ampliamente eficaz contra los virus que utilizan el ARN en lugar de ADN como material genético. "La mayoría de los virus realmente desagradables usan ARN", afirma Khosla, incluyendo el ébola, el dengue y el virus Zika y el virus venezolano de la encefalitis equina (VEEV, por sus siglas en inglés), un virus transmitido por mosquitos que infecta a los caballos, pero que también puede matar a las personas.

Khosla advirtió que en esta etapa el equipo ha demostrado solamente que el fármaco es eficaz en un plato de laboratorio y en ciertos virus, pero que los investigadores planean probar su estrategia en animales para saber si es seguro y para entender cuáles son las enfermedades virales contra las que es más eficaz.

Este proyecto surgió cuando Jeffrey Glenn, profesor asociado de Medicina, Microbiología e Inmunología, fundó el centro ViRX @ Stanford a través de una subvención del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos en colaboración con Stanford Chem-H, que dirige Khosla. El objetivo del centro es desarrollar estrategias antivirales dirigidas a las células humanas en lugar de a los virus.

Normalmente, los científicos toman un enfoque de un "un medicamento, un germen" para la lucha contra los virus, pero el Centro de Glenn persigue el objetivo de "un medicamento, múltiples gérmenes". El equipo sabía que un fármaco que estaba siendo desarrollado y que pareció funcionar en este sentido, ayudando a las células humanas a combatir los virus.

Sin embargo, después de unas pocas publicaciones iniciales, el fármaco quedó archivado. Khosla pensó que con la ayuda de las colaboraciones formadas con el Centro de Glenn, podría ser posible comprender el mecanismo del medicamento y, posiblemente, mejorarlo, sacarlo de la estantería y administrarlo a los pacientes.

Algunos investigadores empezaron a probar ese fármaco en células humanas in vitro y encontraron que permitió a las células combatir los virus que causan el dengue o VEEV, los cuales normalmente matan las células. Se eligieron estos virus porque son una grave amenaza para la salud humana y representan dos clases diferentes de virus de ARN y pondrían a prueba la amplitud del medicamento, según Jan Carette, profesor asistente de Microbiología e Inmunología, además de coautor del trabajo.

Aunque el fármaco era eficaz en la lucha contra los virus, Deans encontró que, con el tiempo, también hizo que las células humanas dejaran de dividirse. Como primer paso para mejorar el medicamento, Deans tenía que averiguar cómo funcionaba. Para eso, se dirigió a Michael Bassik, profesor asistente de Genética, autor principal del artículon también miembro del Stanford Bio-X y Chem-H, y que había desarrollado una nueva y poderosa forma de la detección de cada gen en una célula para identificar qué proteínas producen esos genes para llevar a cabo un determinado comportamiento, como respuesta a un fármaco.

El fármaco interfiere en una proteína crucial del virus

Así, el equipo descubrió que el fármaco interfiere con una proteína que es crucial para la fabricación de los bloques de construcción individuales de ARN, el código genético del virus. Sin el ARN, el virus no puede hacer más de sí mismo, lo que explica por qué el medicamento era tan eficaz.

Además, se revelaron dos importantes detalles adicionales: por qué el medicamento no funciona perfectamente y por qué hace que las células dejen de dividirse. Esa información le dio al equipo una forma de reducir los efectos secundarios del medicamento y también sugirió una manera de hacer que fuera más eficaz.

Las células también necesitan ARN y se pueden obtener bloques de construcción de ARN de dos maneras: fabricándolos o importándolos desde el torrente sanguíneo. El fármaco bloquea la capacidad de la célula para hacer los bloques de construcción de ARN, pero deja intacta la capacidad de la célula para importarlos. Sin interrumpir las dos vías, algunos precursores de ARN los hicieron en la célula y estaban disponibles para el virus.

Ayse Ökesli, estudiante postdoctoral en los laboratorios Bassik y Khosla, dice que el equipo está probando su fármaco junto con otro que se sabe que bloquea la vía de importación para ver si la combinación es más eficaz que un medicamento solo y para estar seguros de que las células humanas no resultan dañadas por la ausencia de bloques de construcción de ARN.

Saber cómo el fármaco funciona explica por qué hizo que las células normales y sanas del cuerpo dejen de dividirse. Los mismos bloques de construcción para la síntesis de ARN se necesitan para hacer el ADN, el código genético de la célula que se replica en cada división. Cuando una célula se queda sin bloques de construcción de ADN, ya no puede dividirse.

Conociendo el problema, el equipo podría idear una solución. Alimentaron las células con un bloque de construcción ligeramente diferente que sólo puede ser utilizado para generar ADN, no ARN. Con esto añadido a la mezcla, las células se enfrentaron con éxito tanto al dengue como a VEEV y fueron capaces de mantener la división normalmente. Este conocimiento puede ayudar a que el medicamento sea menos tóxico en los animales y, finalmente, las personas.

Khosla adelanta que planean probar la combinación de fármacos contra diversos virus de ARN para aprender la manera más eficaz de combatirlos. Si la combinación de fármacos tiene éxito en animales, esperan que pueda convertirse en una de las primeras grandes estrategias antivirales para la enfermedad humana.