Evaluación de estrategias terapéuticas basadas en células madre de médula ósea | 18 JUL 16
Células madre en el IAM/ST reperfundido
Actualmente, existen posibilidades terapéuticas basadas en la inoculación o estímulo de células madre de médula ósea. El presente artículo evalúa estas dos estrategias, y su combinación, en el tratamiento de pacientes con infarto agudo de miocardio.
Autor: San Roman J, Sánchez P, Fernández-Avilés F y colaboradores Fuente: Journal of the American College of Cardiology 65(22): 2373-2382, Jun 2015 Comparison of Different Bone Marrow-Derived Stem Cell Approaches in Reperfused STEMI: A Multicenter, Prospective, Randomized, Open-Labeled TECAM Trial
Introducción
La terapia basada en células madre es una potencial opción terapéutica en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). La inyección intracoronaria de células mononucleares autólogas derivadas de médula ósea (CMADMO), y la movilización de células madres endógenas por el factor estimulador de colonias de granulocitos (granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF), son algunas de las vías de administración evaluadas.
Los resultados de estas estrategias, en términos de mejoría en la función contráctil y supresión de la remodelación negativa en el ventrículo izquierdo (VI), fueron variables en ensayos clínicos aleatorizados (ECA). No obstante, nunca se comparó la eficacia de estos dos enfoques específicos, ni tampoco se evaluó su combinación. El objetivo del presente estudio es comparar la eficacia de la inyección intracoronaria de CMADMO, la movilización por G-CSF, o la combinación de ambas terapias, con el tratamiento convencional del IAM.
Métodos
El Trail of Hematopoietic Stem Cells in Acute Myocardial Infraction (TECAM) es un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, a simple ciego, y controlado con placebo, en el que se comparó la eficacia de los 3 enfoques de terapia celular para para prevenir la remodelación ventricular adversa en pacientes con IAM con elevación del segmento ST satisfactoriamente reperfundido.
Población de pacientes
Los pacientes fueron seleccionaron de 8 hospitales españoles que incluyeron: el Instituto de Ciencias del Corazón (n = 81), el Hospital General Universitario Gregorio Marañon (n = 21), el Hospital Universitario de Salamanca (n = 5), el Hospital Rio Hortega (n = 4), el Complejo Hospitalario de León (n = 4), el Hospital Río Carrión de Palencia (n = 3), el Hospital de Segovia (n = 1), y el Hospital General Yague de Burgos (n = 1), entre noviembre de 2005 y enero de 2010.
Los criterios de inclusión fueron: edad mayor de 18 años, IAM diagnosticado con elevación de las enzimas cardíacas y del segmento ST de 6 mm o más, aquinesia o hipoquinesia en el área relacionada con la arteria comprometida, reperfusión realizada mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o ICP posterior a la fibrinólisis, implantación de stent liberador de drogas (SLD), y una revascularización adecuada de las arterias coronarias remanentes antes de la terapia con células madre.
Por otro lado, los criterios de exclusión fueron: shock cardiogénico, presunción o pruebas de complicaciones mecánicas del infarto, antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación auricular, pacientes con desfibrilador cardíaco o candidatos a su implementación, tratamiento con fármacos experimentales durante las últimas 4 semanas, uso o potencial uso de sustancias antineoplásicas, antecedentes oncológicos en los últimos 5 años, tratamiento previo con revascularización transmiocárdica con láser,mujeres en edad fértil, enfermedades concomitantes graves, sangrados activos o cirugías mayores en las últimas 2 semanas, antecedentes de enfermedad hematológica maligna o trastornos de hipercoagulabilidad, insuficiencia renal previa (creatinina mayor de 2.5 mg/dl), antecedentes de accidente cerebrovascular el año previo, cirugía mayor prevista para el próximo año, antecedentes de enfermedad cardiovascular, pruebas de hipersensibilidad al tratamiento con G-CSF, o incapacidad para firmar el consentimiento informado.
Protocolo del estudio y enfoques de células madre
Todos los pacientes fueron reperfundidos con un DES según el protocolo, y se tomó como día 0 al día de la revascularización de la arteria infartada. En el día 1, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en los siguientes subgrupos: quienes recibieron una inyección intracoronaria de CMADMO, quienes fueron tratados con movilización con G-CSF, pacientes que fueron tratados con ambas terapias, o individuos sometidos al tratamiento convencional del IAM.
Inmediatamente después de la aleatorización, se inyectó a los pacientes del subgrupo de movilización y a quienes debían recibir ambas terapias, una dosis de 10 ug/kg/día de G-CSF subcutánea por 5 días. Por otro lado, el tratamiento con CMADMO se realizó entre los días 3 y 5, tanto en el grupo que recibió solamente CMADMO como en el grupo que combinó ambas terapias.
Seguimiento
Se realizó una evaluación clínica al inicio del estudio, a los 30 días, y luego cada 3 meses hasta cumplir el año. Se determinaron las concentraciones de creatinquinasa, creatinquinasa MB, y troponina T cardíaca antes y a las 24 horas del trasplante y se realizó monitoreo electrocardiográfico continuo; se efectuaron ecocardiografía, cardiorresonancia magnética (CRM) y cateterismo cardíaco, al inicio y a los 12 meses, incluyendo una angiografía del VI y una angiografía coronaria.
Evaluación de la función del VI
Mediante CRM y un modelo de 16 segmentos se evaluó la función del VI. Cada segmento ventricular recibió un puntaje de acuerdo a su motilidad: normal = 1, hipoquinético = 2, aquinético = 3, disquinético = 4. Luego, a través de la suma de los puntajes de los segmentos divididos la cantidad de segmentos visualizados, se calculó el índice de motilidad de la pared (IMP). Se calcularon también la fracción de eyección del VI (FEVI), el volumen de fin de sístole del VI (VFSVI) y el volumen de fin de diástole del VI (VFDVI).
Criterios de valoración
El criterio principal de valoración fueron los cambios absolutos en la FEVI y en el VFSVI desde el inicio del estudio a los 12 meses, medidos por CRM. Los criterios secundarios de valoración incluyeron: los cambios en el VFDVI, el tamaño del infarto, el IMP, y los eventos clínicos.
Resultados
Inclusión y características de base
Un total de 120 pacientes con IAM satisfactoriamente reperfundido firmaron el consentimiento informado y participaron del estudio. De ellos, 30 fueron distribuidos aleatoriamente para recibir CMADMO, 30 al subgrupo tratado con G-CSF, 29 al grupo que combinó CMADMO con G-CSF, y 31 al grupo control.
En los 4 grupos, las características basales fueron similares, y se observó una distribución habitual de los factores de riesgo. Del total de la cohorte, 31 pacientes (26%) fueron reperfundidos mediante una ICP primaria, y 89 individuos (74%) a través de una ICP posterior a fibrinólisis.
Variables de función del VI
En 92 pacientes se encontró disponible, por CRM, la evaluación de la función del VI pareada (al inicio y en el seguimiento), y en 98 pacientes por angiografía del VI.
No se observó una mejora significativa en la FEVI a los 12 meses, en la evaluación por CRM. Tanto el VFSVI como el VFDVI permanecieron sin cambios desde el inicio hasta la evaluación de los 12 meses en todos los pacientes. De modo análogo, no se observaron cambios en estas variables en ningún grupo individual.
Con respecto a los parámetros de eficacia, el tamaño promedio del infarto disminuyó significativamente en los grupos CMADMO, G-CSF, y en el grupo combinado, sin diferencias significativas en el grupo control. La contractilidad regional mejoró, como se observó en el IMP de la pared infartada en todos los pacientes. El análisis individual de cada grupo demostró mejor IMP de la pared infartada al comparar los valores al inicio del estudio frente a los obtenidos durante el seguimiento, en los grupos CMADMO, G-CSF, y combinado, pero no ocurrió lo mismo en el grupo control. Los resultados de las angiografías no difirieron de los de las CMR.
Procedimientos de seguridad y evaluación clínica
Dos pacientes, tratados con inyección intracoronaria de CMADMO presentaron IM periprocedimiento (elevación de la troponina de al menos 50% con respecto a la troponina antes de la inyección), ambos con excelente resolución. En pacientes tratados con G-CSF, el recuento de células blancas aumentó considerablemente durante la administración del G-CSF, sin alteraciones en otros parámetros.
La aparición de efectos adversos cardíacos mayores no difirió en los distintos subgrupos. Se observaron tripletes durante la hospitalización en 5 pacientes tratados con CMADMO, en 3 pacientes del grupo G-CSF, en 3 pacientes del grupo combinado, y en 6 individuos del grupo control. Un paciente del grupo tratado con CMADMO presentó deterioro grave de la FEVI con una tormenta eléctrica y una taquicardia ventricular monomorfa sostenida 3 días luego del trasplante.
Así, también un paciente del grupo tratado con G-CSF presentó episodios de taquicardia ventricular no sostenida 3 meses luego del IAM. Un paciente del grupo G-CSF requirió la implantación de un marcapasos por un bloqueo auriculoventricular completo. Por último, se observaron síntomas y signos de insuficiencia cardiaca congestiva requiriendo tratamiento durante el seguimiento en 10 pacientes: 1 del grupo tratado con CMADMO, 2 del grupo G-CSF, 2 del grupo combinado, y 5 del grupo control. Un paciente del grupo control que desarrolló IC y falleció durante el seguimiento.
Discusión
En el estudio TECAM se observó una falta de beneficio clínico relevante en la recuperación funcional global del VI, luego de 12 meses, en pacientes con STEMI tratados con uno de los 3 enfoques siguientes: inyección intracoronaria de CMADMO, movilización con G-CSF, o la combinación de ambos, frente al tratamiento estándar del IMA. Ninguna las 3 estrategias demostró una mejoría sustancial al compararlo con los grupos control. Más aún, los volúmenes del VI no difirieron desde el momento de inicio y a los 12 meses en los grupos tratados. Los resultados fueron consistentes en los dos métodos de imágenes utilizados: la CRM y la angiografía del VI.
Debido al número limitado de pacientes en cada subgrupo, se agruparon todos los individuos que recibían tratamiento activo y se compararon con el grupo control. Si bien no se observaron cambios significativos en la FEVI ni en los volúmenes, se observó una reducción del área infartada a los 12 meses, medida por CRM. Esta reducción del área de infarto sugiere un potencial efecto biológico de las terapias basadas en células sobre el remodelado del área infartada, que deberá ser analizada en estudios futuros.
El estudio TECAM es el primero en evaluar la combinación de la inyección de CMADMO con la movilización con G-CSF. Y así, también el primero en demostrar que la estrategia combinada no mejora la función regional ni global a 12 meses.
Las limitaciones mencionadas por los autores comprenden, primero, la aleatorización del ensayo fue abierta. Además, el número de pacientes fue pequeño y esto podría impactar en la evaluación de los parámetros del VI. No se observó remodelado adverso en el grupo control, probablemente, por los bien establecidos parámetros de terapia de reperfusión.
Conclusión
Los autores concluyen que la evaluación de 3 enfoques diferentes de terapias basadas en células madre derivadas de medula ósea en pacientes con IAM no demostró que ninguna de las estrategias se asociara a una mejora significativa en la FEVI o en los volúmenes del VI, en comparación con el tratamiento estándar, tanto medido por CRM como por angiografía.
La terapia basada en células madre es una potencial opción terapéutica en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). La inyección intracoronaria de células mononucleares autólogas derivadas de médula ósea (CMADMO), y la movilización de células madres endógenas por el factor estimulador de colonias de granulocitos (granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF), son algunas de las vías de administración evaluadas.
Los resultados de estas estrategias, en términos de mejoría en la función contráctil y supresión de la remodelación negativa en el ventrículo izquierdo (VI), fueron variables en ensayos clínicos aleatorizados (ECA). No obstante, nunca se comparó la eficacia de estos dos enfoques específicos, ni tampoco se evaluó su combinación. El objetivo del presente estudio es comparar la eficacia de la inyección intracoronaria de CMADMO, la movilización por G-CSF, o la combinación de ambas terapias, con el tratamiento convencional del IAM.
Métodos
El Trail of Hematopoietic Stem Cells in Acute Myocardial Infraction (TECAM) es un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto, a simple ciego, y controlado con placebo, en el que se comparó la eficacia de los 3 enfoques de terapia celular para para prevenir la remodelación ventricular adversa en pacientes con IAM con elevación del segmento ST satisfactoriamente reperfundido.
Población de pacientes
Los pacientes fueron seleccionaron de 8 hospitales españoles que incluyeron: el Instituto de Ciencias del Corazón (n = 81), el Hospital General Universitario Gregorio Marañon (n = 21), el Hospital Universitario de Salamanca (n = 5), el Hospital Rio Hortega (n = 4), el Complejo Hospitalario de León (n = 4), el Hospital Río Carrión de Palencia (n = 3), el Hospital de Segovia (n = 1), y el Hospital General Yague de Burgos (n = 1), entre noviembre de 2005 y enero de 2010.
Los criterios de inclusión fueron: edad mayor de 18 años, IAM diagnosticado con elevación de las enzimas cardíacas y del segmento ST de 6 mm o más, aquinesia o hipoquinesia en el área relacionada con la arteria comprometida, reperfusión realizada mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o ICP posterior a la fibrinólisis, implantación de stent liberador de drogas (SLD), y una revascularización adecuada de las arterias coronarias remanentes antes de la terapia con células madre.
Por otro lado, los criterios de exclusión fueron: shock cardiogénico, presunción o pruebas de complicaciones mecánicas del infarto, antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación auricular, pacientes con desfibrilador cardíaco o candidatos a su implementación, tratamiento con fármacos experimentales durante las últimas 4 semanas, uso o potencial uso de sustancias antineoplásicas, antecedentes oncológicos en los últimos 5 años, tratamiento previo con revascularización transmiocárdica con láser,mujeres en edad fértil, enfermedades concomitantes graves, sangrados activos o cirugías mayores en las últimas 2 semanas, antecedentes de enfermedad hematológica maligna o trastornos de hipercoagulabilidad, insuficiencia renal previa (creatinina mayor de 2.5 mg/dl), antecedentes de accidente cerebrovascular el año previo, cirugía mayor prevista para el próximo año, antecedentes de enfermedad cardiovascular, pruebas de hipersensibilidad al tratamiento con G-CSF, o incapacidad para firmar el consentimiento informado.
Protocolo del estudio y enfoques de células madre
Todos los pacientes fueron reperfundidos con un DES según el protocolo, y se tomó como día 0 al día de la revascularización de la arteria infartada. En el día 1, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en los siguientes subgrupos: quienes recibieron una inyección intracoronaria de CMADMO, quienes fueron tratados con movilización con G-CSF, pacientes que fueron tratados con ambas terapias, o individuos sometidos al tratamiento convencional del IAM.
Inmediatamente después de la aleatorización, se inyectó a los pacientes del subgrupo de movilización y a quienes debían recibir ambas terapias, una dosis de 10 ug/kg/día de G-CSF subcutánea por 5 días. Por otro lado, el tratamiento con CMADMO se realizó entre los días 3 y 5, tanto en el grupo que recibió solamente CMADMO como en el grupo que combinó ambas terapias.
Seguimiento
Se realizó una evaluación clínica al inicio del estudio, a los 30 días, y luego cada 3 meses hasta cumplir el año. Se determinaron las concentraciones de creatinquinasa, creatinquinasa MB, y troponina T cardíaca antes y a las 24 horas del trasplante y se realizó monitoreo electrocardiográfico continuo; se efectuaron ecocardiografía, cardiorresonancia magnética (CRM) y cateterismo cardíaco, al inicio y a los 12 meses, incluyendo una angiografía del VI y una angiografía coronaria.
Evaluación de la función del VI
Mediante CRM y un modelo de 16 segmentos se evaluó la función del VI. Cada segmento ventricular recibió un puntaje de acuerdo a su motilidad: normal = 1, hipoquinético = 2, aquinético = 3, disquinético = 4. Luego, a través de la suma de los puntajes de los segmentos divididos la cantidad de segmentos visualizados, se calculó el índice de motilidad de la pared (IMP). Se calcularon también la fracción de eyección del VI (FEVI), el volumen de fin de sístole del VI (VFSVI) y el volumen de fin de diástole del VI (VFDVI).
Criterios de valoración
El criterio principal de valoración fueron los cambios absolutos en la FEVI y en el VFSVI desde el inicio del estudio a los 12 meses, medidos por CRM. Los criterios secundarios de valoración incluyeron: los cambios en el VFDVI, el tamaño del infarto, el IMP, y los eventos clínicos.
Resultados
Inclusión y características de base
Un total de 120 pacientes con IAM satisfactoriamente reperfundido firmaron el consentimiento informado y participaron del estudio. De ellos, 30 fueron distribuidos aleatoriamente para recibir CMADMO, 30 al subgrupo tratado con G-CSF, 29 al grupo que combinó CMADMO con G-CSF, y 31 al grupo control.
En los 4 grupos, las características basales fueron similares, y se observó una distribución habitual de los factores de riesgo. Del total de la cohorte, 31 pacientes (26%) fueron reperfundidos mediante una ICP primaria, y 89 individuos (74%) a través de una ICP posterior a fibrinólisis.
Variables de función del VI
En 92 pacientes se encontró disponible, por CRM, la evaluación de la función del VI pareada (al inicio y en el seguimiento), y en 98 pacientes por angiografía del VI.
No se observó una mejora significativa en la FEVI a los 12 meses, en la evaluación por CRM. Tanto el VFSVI como el VFDVI permanecieron sin cambios desde el inicio hasta la evaluación de los 12 meses en todos los pacientes. De modo análogo, no se observaron cambios en estas variables en ningún grupo individual.
Con respecto a los parámetros de eficacia, el tamaño promedio del infarto disminuyó significativamente en los grupos CMADMO, G-CSF, y en el grupo combinado, sin diferencias significativas en el grupo control. La contractilidad regional mejoró, como se observó en el IMP de la pared infartada en todos los pacientes. El análisis individual de cada grupo demostró mejor IMP de la pared infartada al comparar los valores al inicio del estudio frente a los obtenidos durante el seguimiento, en los grupos CMADMO, G-CSF, y combinado, pero no ocurrió lo mismo en el grupo control. Los resultados de las angiografías no difirieron de los de las CMR.
Procedimientos de seguridad y evaluación clínica
Dos pacientes, tratados con inyección intracoronaria de CMADMO presentaron IM periprocedimiento (elevación de la troponina de al menos 50% con respecto a la troponina antes de la inyección), ambos con excelente resolución. En pacientes tratados con G-CSF, el recuento de células blancas aumentó considerablemente durante la administración del G-CSF, sin alteraciones en otros parámetros.
La aparición de efectos adversos cardíacos mayores no difirió en los distintos subgrupos. Se observaron tripletes durante la hospitalización en 5 pacientes tratados con CMADMO, en 3 pacientes del grupo G-CSF, en 3 pacientes del grupo combinado, y en 6 individuos del grupo control. Un paciente del grupo tratado con CMADMO presentó deterioro grave de la FEVI con una tormenta eléctrica y una taquicardia ventricular monomorfa sostenida 3 días luego del trasplante.
Así, también un paciente del grupo tratado con G-CSF presentó episodios de taquicardia ventricular no sostenida 3 meses luego del IAM. Un paciente del grupo G-CSF requirió la implantación de un marcapasos por un bloqueo auriculoventricular completo. Por último, se observaron síntomas y signos de insuficiencia cardiaca congestiva requiriendo tratamiento durante el seguimiento en 10 pacientes: 1 del grupo tratado con CMADMO, 2 del grupo G-CSF, 2 del grupo combinado, y 5 del grupo control. Un paciente del grupo control que desarrolló IC y falleció durante el seguimiento.
Discusión
En el estudio TECAM se observó una falta de beneficio clínico relevante en la recuperación funcional global del VI, luego de 12 meses, en pacientes con STEMI tratados con uno de los 3 enfoques siguientes: inyección intracoronaria de CMADMO, movilización con G-CSF, o la combinación de ambos, frente al tratamiento estándar del IMA. Ninguna las 3 estrategias demostró una mejoría sustancial al compararlo con los grupos control. Más aún, los volúmenes del VI no difirieron desde el momento de inicio y a los 12 meses en los grupos tratados. Los resultados fueron consistentes en los dos métodos de imágenes utilizados: la CRM y la angiografía del VI.
Debido al número limitado de pacientes en cada subgrupo, se agruparon todos los individuos que recibían tratamiento activo y se compararon con el grupo control. Si bien no se observaron cambios significativos en la FEVI ni en los volúmenes, se observó una reducción del área infartada a los 12 meses, medida por CRM. Esta reducción del área de infarto sugiere un potencial efecto biológico de las terapias basadas en células sobre el remodelado del área infartada, que deberá ser analizada en estudios futuros.
El estudio TECAM es el primero en evaluar la combinación de la inyección de CMADMO con la movilización con G-CSF. Y así, también el primero en demostrar que la estrategia combinada no mejora la función regional ni global a 12 meses.
Las limitaciones mencionadas por los autores comprenden, primero, la aleatorización del ensayo fue abierta. Además, el número de pacientes fue pequeño y esto podría impactar en la evaluación de los parámetros del VI. No se observó remodelado adverso en el grupo control, probablemente, por los bien establecidos parámetros de terapia de reperfusión.
Conclusión
Los autores concluyen que la evaluación de 3 enfoques diferentes de terapias basadas en células madre derivadas de medula ósea en pacientes con IAM no demostró que ninguna de las estrategias se asociara a una mejora significativa en la FEVI o en los volúmenes del VI, en comparación con el tratamiento estándar, tanto medido por CRM como por angiografía.
♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica
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