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¿Por qué las estatinas incrementan el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2?
La inhibición de la diana del fármaco es, al menos, parcialmente responsable
Antecedentes
Las estatinas incrementan el riesgo de nuevos casos de diabetes mellitus tipo 2. Nuestro objetivo fue evaluar si este incremento en el riesgo es una consecuencia de la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMGCR), la diana prevista del fármaco.
Métodos
Usamos polimorfismos de un solo nucleótido en los genes de la HMGCR, rs17238484 (para el análisis principal) y rs12916 (para un análisis auxiliar), así como aproximaciones para la inhibición de la HMGCR por parte de las estatinas. Examinamos las asociaciones de estas variantes con las concentraciones plasmáticas de lípidos, glucosa e insulina; peso corporal; perímetro de la cintura y diabetes de tipo 2 ya existente o recién diagnosticada. Las estimaciones del efecto específico del estudio por copia de cada alelo que disminuye las LDL se agruparon por metanálisis. Estos hallazgos se compararon con un metanálisis de nuevos casos de diabetes tipo 2 y datos de cambio en el peso corporal de ensayos aleatorizados con estatinas. Los efectos de las estatinas en cada ensayo aleatorizado se evaluaron mediante el metanálisis.
Hallazgos
Los datos estuvieron disponibles para 223·463 individuos provenientes de 43 estudios genéticos. Cada alelo adicional rs17238484-G se asoció con una media de 0,06 mmol/l (IC del 95 % 0,05—0,07) de colesterol LDL más bajo y peso corporal más alto (0,30 kg, 0,18—0,43), perímetro de la cintura (0,32 cm, 0,16—0,47), concentración de insulina en plasma (1,62 %, 0,53—2,72) y concentración de glucosa en plasma (0,23 %, 0,02—0,44). El SNP rs12916 tuvo efectos similares en el colesterol LDL, el peso corporal y el perímetro de la cintura. El alelo rs17238484-G pareció estar asociado a un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (razón de probabilidad [RP] por alelo 1,02, IC del 95 % 1,00—1,05); la asociación del alelo rs12916-T fue coherente (1,06, 1,03—1,09). En 129·170 individuos procedentes de ensayos aleatorizados, las estatinas redujeron el colesterol LDL en 0,92 mmol/l (IC del 95 % 0,18—1,67) en un año de seguimiento, aumentaron el peso corporal en 0,24 kg (IC del 95 % 0,10—0,38 en todos los ensayos; 0,33 kg, IC del 95 % 0,24—0,42 en los ensayos controlados con placebo o con tratamiento de referencia y −0,15 kg, IC del 95 % −0,39 a 0,08 en ensayos con dosis intensiva en comparación con ensayos con dosis moderada) a una media de 4,2 años (rango 1,9—6,7) de seguimiento e incremento de la probabilidad de un nuevo caso de diabetes tipo 2 (RP 1,12, IC del 95 % 1,06—1,18 en todos los ensayos; 1,11, IC del 95 % 1,03—1,20 en los ensayos controlados con placebo o tratamiento de referencia y 1,12, IC del 95 % 1,04—1,22 en ensayos con dosis intensiva en comparación con ensayos con dosis moderada).
Interpretación
El mayor riesgo de padecer diabetes tipo 2 observado con las estatinas se explica, al menos parcialmente, por la inhibición de la HMGCR.
Referencias
Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. The Lancet. 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)61183-1.
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