Inhibir DOT1L aumenta un 65% la esperanza de vida en ratones con envejecimiento acelerado

El grupo de Otín demuestra la utilidad de actuar sobre los procesos inflamatorios para rejuvenecer células en síndromes progeroides.

Covadonga Díaz. Oviedo | dmredaccion@diariomedico.com | 28/07/2015 13:38

Fernando García Osorio y Clara Soria-Vallés, investigadores del equipo de Carlos López Otín. (Covadonga Díaz)

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El descubrimiento de un nuevo mecanismo celular alterado en el envejecimiento y la experimentación de una terapia que actúa sobre los procesos inflamatorios inhibiendo la proteína DOT1L puede abrir nuevas vías de abordaje de los síndromes de envejecimiento acelerado, tras unos resultados sorprendentes que casi duplican la esperanza de vida en ratones nock out.

El estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Oviedo dirigidos por el catedrático de Bioquímica y Biología Molecular Carlos López-Otín, en colaboración con el Instituto Josep Carreras y las Universidades de Barcelona y Harvard, ha sido publicado en la edición digital de Nature Cell Biology, y ha sido seleccionado para ocupar la portada de la edición en papel del mes de agosto.

Los investigadores se centraron en el estudio del proceso de reprogramación celular que permite transformar células adultas en células madre inducidas (iPS), capaces de generar cualquier tipo celular del organismo. El proceso de reprogramación implica el rejuvenecimiento celular y requiere la eliminación de las alteraciones moleculares y celulares asociadas al envejecimiento.

Primeros pasos
La cuestión es que la reprogramación de células procedentes de pacientes con envejecimiento acelerado o de individuos de edad avanzada es muy ineficiente debido a las múltiples alteraciones acumuladas en sus células. Por ello, el objetivo inicial de este trabajo consistió en identificar las alteraciones presentes en las células de pacientes con los síndromes progeroides de Néstor-Guillermo o Hutchinson-Gilford, que recapitulan fielmente muchas de las alteraciones asociadas al envejecimiento normal. "El estudio de estas patologías presenta un gran interés biológico por las claves que pueden proporcionar acerca del envejecimiento normal y por la posibilidad de ensayar aproximaciones terapéuticas dirigidas a paliar o a retrasar sus efectos", ha señalado Carlos López-Otín.

Y es que hasta ahora se concebía el envejecimiento celular como un proceso irreversible. Sin embargo, se está viendo que en contra de lo que se daba por sentado es un proceso muy regulado y es posible rejuvenecer las células, "por eso nos interesa desarrollar estrategias que mejoren la eficacia de la reprogramación", ha indicado Fernando G. Osorio, otro de los investigadores.

Inflamación celular
A lo largo de este estudio, los investigadores observaron que las células procedentes de estos pacientes o de individuos de edad avanzada presentaban una hiperactivación de procesos inflamatorios celulares. Sorprendentemente, "el tratamiento con fármacos anti-inflamatorios aumentó la eficiencia de la reprogramación celular hasta niveles comparables a las células procedentes de individuos jóvenes", resalta José María Pérez Freije, profesor de la Universidad de Oviedo y codirector del trabajo.

"Y es la primera vez que se relaciona la hiperactivación de rutas bioquímicas de inflamación con los procesos de reprogramación celular", destaca Osorio.

DOT1L
Con el fin de trasladar estos resultados hacia posibles aplicaciones clínicas, los investigadores identificaron un componente esencial de la respuesta inflamatoria implicada en este proceso, la proteína DOT1L, "que es un remodelador epigenético, de la que no se sabe mucho pero sí se conoce su implicación en procesos hematopoyéticos y cuya sobrerregulación en el contexto inflamatorio hemos comprobado", aclara Osorio. Esta proteína tiene la capacidad de regular numerosos genes implicados en el proceso de reprogramación celular y bloquea la formación de células madre iPS. Tras administrar inhibidores de DOT1L a células humanas y ratones con envejecimiento acelerado, observaron una mejoría extraordinaria de todos los síntomas asociados al envejecimiento, así como un aumento de la esperanza de vida de estos ratones de más del 65%. Estos resultados "superan ampliamente los obtenidos con las estrategias terapéuticas desarrolladas previamente para el tratamiento de los síndromes de envejecimiento acelerado sin presentar efectos secundarios aparentes", comenta Clara Soria-Valles, primera firmante del trabajo.

Precisamente la eficacia de los inhibidores de DOT1L, utilizados para el tratamiento de algunas leucemias, en la reversión de los procesos de envejecimiento acelerado ha sido uno de los hallazgos que más ha sorprendido a los investigadores, que quieren ahora profundizar en el estudio de esta conexión.

Estudios Previos
Este descubrimiento tiene sus antecedentes en trabajos anteriores de este grupo de investigación publicados enNature, Nature Medicine, Cell y Science Translational Medicine, en los que describieron diversos mecanismos implicados en el envejecimiento acelerado y el desarrollo de las primeras terapias para estos síndromes. Algunas de estas terapias se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con envejecimiento acelerado. Puesto que los inhibidores de DOT1L están siendo empleados para el tratamiento de algunos tipos de leucemia, "es posible que se puedan ensayar en pacientes con progeria en un futuro próximo, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos", asegura José María P. Freije. Este trabajo "demuestra la utilidad del estudio de los mecanismos implicados en la pérdida de plasticidad celular que acompaña al envejecimiento para identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan intervenir sobre este proceso natural", concluye López-Otín.

Además de los investigadores citados, en el trabajo han participado Ana Gutiérrez-Fernández, Alejandro De Los Ángeles, Clara Bueno, Pablo Menéndez, José I. Martín-Subero y George Q. Daley.