Diagnóstico y tratamiento actualizados | 26 SEP 16
Sarcoidosis pulmonar ("la gran simuladora")
Con frecuencia se encuentra incidentalmente en una radiografía de tórax con linfoadenopatías intratorácicas y/o infiltrados pulmonares
Autor: Eva M. Carmona, Sanjay Kalra, Jay H. Ryu. 954 Mayo Clin Proc. n July 2016;91(7):946-954
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Introducción
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica que en sobre todo a las personas de 20 a 60 años. La incidencia es de alrededor de 10/100.000 en una población predominantemente blanca, pero es hasta 3 a 4 veces mayor en los afroamericanos. A menudo, al principio, la sarcoidosis es detectada por los médicos de atención primaria, al evaluar a los pacientes con síntomas inespecíficos como tos o disnea, y no es raro que también sea un hallazgo accidental durante una evaluación de rutina. Debido a que se desconoce la causa y no hay una prueba estándar para el diagnóstico, la sarcoidosis sigue siendo un diagnóstico de exclusión.
Puede imitar a muchas enfermedades y, por lo tanto, es incluida en el diagnóstico diferencial de muchos procesos pulmonares y sistémicos. Se requiere un razonamiento clínico capacitado para asegurarse de que el diagnóstico se hace en forma rentable y oportuna.
Aún se desconoce la etiología de la sarcoidosis, a pesar de décadas de esfuerzos, incluyendo particularmente la realización del proyecto ACCES (A Case-Control Etiologic Sarcoidosis Study), un estudio de casos y controles de más de 700 casos comparables y controles equivalentes. Este estudio investigó los factores ocupacionales y ambientales como así las asociaciones infecciosas y genéticas, pero no arribó a una identificación aceptable de la causa. A pesar de la ausencia de una causa definitiva se sostiene que la patogénesis de la sarcoidosis implica la exposición a uno o varios agentes ambientales o no ambientales en un individuo genéticamente susceptible.
Esta combinación desencadena la activación de los componentes del sistema inmunitario y la formación de granulomas no necrotizantes que son las lesiones características de la sarcoidosis. Dependiendo de alteraciones genéticas desconocidas o de defectos del sistema inmunológico, la reacción granulomatosa o bien se resuelve o persiste como inflamación crónica llevando finalmente a la fibrosis. Las diferentes combinaciones de exposiciones y defectos del huésped determinan la existencia de los múltiples fenotipos observados en la sarcoidosis.
Esta revisión resume los descubrimientos recientes respecto de la patogénesis de la sarcoidosis y de la mayoría de las presentaciones clínicas comunes, el diagnóstico y las indicaciones terapéuticas para la sarcoidosis pulmonar. Los autores destacan la importancia de diferenciar la sarcoidosis pulmonar de sus imitadores comunes, en particular cuando falla el tratamiento.
Patogénesis
La patogénesis de la sarcoidosis sigue siendo un enigma a pesar de que los primeros casos documentados fueron descritos hacia el fin del siglo XIX por Hutchinson y Boeck. Uno de los mayores esfuerzos para identificar a un agente causal común fue el proyecto ACCES, y aunque no pudo identificar con claridad ninguna exposición, este estudio ha sido clave en el reconocimiento de determinadas ocupaciones (cría de aves, fabricación de automóviles, enseñanza escolar, uso de desmotadora de algodón y exposición laboral a las radiaciones, polvo, jardinería y material de construcción) y ciertas exposiciones (insecticidas, moho y hongos, aire acondicionado central y aves) que se asocian con mayor frecuencia con la enfermedad.
Curiosamente, dicen los autores, cuando se buscaron agentes infecciosos, las tasas de hemocultivos positivos y pruebas serológicas de los pacientes fueron similares a las de los controles. No obstante, dada la semejanza patológica de la sarcoidosis con las infecciones granulomatosas, algunos antígenos ambientales más investigados fueron los agentes infecciosos. Como desencadenantes de la reacción granulomatosa inicial se han propuesto los antígenos micobacterianos típicos y atípicos, Propionibacterium, virus y diversos hongos. Algunos de estos antígenos microbianos, también conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos, son desencadenantes posibles de la respuesta inmunitaria innata, dando lugar a la formación de granulomas en los huéspedes susceptibles.
Por lo tanto, la ausencia de más cultivos positivos en los pacientes, comparados con los controles, no excluye por completo como desencadenantes a potenciales organismos infecciosos o antígenos asociados, ya que podría ser la exposición y no necesariamente la infección la que provoque la reacción sarcoidótica en el paciente predispuesto. Del mismo modo, otros patrones moleculares asociados a los patógenos, derivados de toxinas y compuestos químicos, así como los patrones moleculares asociados a al daño, como las proteínas del shock térmico de los seres humanos, también podrían desencadenar la formación de granulomas en el huésped susceptible.
Chen et al. también propusieron que el reactante de fase aguda, la sustancia amiloide A en el suero, provocado por la infección micobacteriana puede formar agregados insolubles con algunos de los antígenos de las micobacterias, pudiendo entonces activar la respuesta inmunitaria a través de los receptores tipo Toll que contribuyen a formar los granulomas.
Una vez que la respuesta inmunitaria innata ha sido activada, las células presentadoras de antígeno procesan el antígeno y presentan el péptido a las moléculas HLA de clase II, que así pueden ser reconocidas por los receptores específicos de las células T. Se sabe que ciertos alelos HLA tienen relación con la gravedad de la enfermedad.
Por ejemplo, dentro de los 2 años, los pacientes con HLA-DRB1*03 tienen tasas de resolución de la enfermedad más elevadas que aquellos sin HLA-DRB1*03, mientras que los pacientes con HLA-DRB1*14 y HLA-DRB1*15 tienden a tener una evolución más crónica. Algunos antígenos de leucocitos humanos también pueden predecir el patrón de la enfermedad, como surge de la asociación de HLA-DRB1*0401 con el compromiso ocular o de HLA-DPB1*0101 con el metabolismo anormal del calcio.
Por otra parte, los pacientes con sarcoidosis que tienen HLADRB1*0301 y HLA-DRB3*0101 experimentan una acumulación de células T que expresan un clon del receptor específico de las células T (AV2S3+), lo que sugiere una expansión clonal de las células T CD4+ ante un antígeno particular. Aunque estos antígenos aún se desconocen, recientemente se ha sugerido que en los pacientes con sarcoidosis, los péptidos derivados de la vimentina son presentados por HLA-DRB1*03 a las células T que expresan receptores Va2.3/Vb22.
Considerando que el papel exacto de los derivados de los péptidos de la vimentina necesita investigación adicional, es posible que en algunos pacientes puedan actuar como autoantígenos potenciales, desencadenantes de la formación de granulomas. El HLA también es importante en otras enfermedades granulomatosas como la beriliosis, y los individuos con HLA-DP2 tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. En estos pacientes, el berilio se asocia con el autopéptido del complejo mayor de histocompatibilidad uniéndose internamente dentro de la ranura de unión de los péptidos de DP2. El berilio, en presencia de cationes de sodio, provoca cambios estructurales y biofísicos en el autopéptido del complejo mayor de histocompatibilidad creando un "antígeno nuevo "que ahora es reconocido por las células T específicas.
Los autores expresan que este nuevo y fascinante mecanismo de reacción granulomatosa puede aplicarse también a otros antígenos aún desconocidos. Además de la susceptibilidad a la sarcoidosis basada en los alelos de HLA, estudios recientes de asociación del genoma completo han identificado genes no relacionados con el HLA (BTNL2, ANXA11, RAB23 y Notch4) que también se asocian con la predisposición a la sarcoidosis. Por lo tanto, es plausible que la sarcoidosis se exprese en sus múltiples formas dependiendo del tipo de disparador(s) y de la(s) alteraciones inmunológicas. A medida que se comprendan más estas cuestiones se podrá diferenciar la enfermedad en diferentes subtipos inmunológicos sobre la base de los mecanismos subyacentes y tal vez ofrecer tratamientos más específicos e individualizados en lugar de un tratamiento basado en los fenotipos clínicos.
Presentación clínica
El compromiso intratorácico, especialmente las adenopatías mediastínicas, está presente hasta en el 97% de los pacientes con sarcoidosis pero menos de la mitad tiene síntomas respiratorios. Los síntomas más comunes son la tos, la disnea y las sibilancias. Con menos frecuencia, algunos pacientes pueden tener dolor o malestar torácico; la hemoptisis es rara. También son comunes la fatiga, el malestar, la pérdida de peso, las artralgias y la fiebre, solos o en asociación con los síntomas respiratorios.
Una forma clásica de presentación es el síndrome de Lofgren, caracterizado por la presencia de eritema nodoso, poliartralgias y adenopatías hiliares bilaterales. Por lo general tiene un buen pronóstico con resolución completa dentro de los 2 años de la presentación. En alrededor del 30% al 50% de los casos pueden haber manifestaciones extrapulmonares.
La afectación cutánea es la más frecuentemente hallada (15%-25%), seguida del compromiso gastrointestinal (11%-18%), ocular (12%), renal (1%-5%), neurológico (5%), caardíaco (2%) y musculoesquelético (1%). Por lo tanto, a todos los pacientes se les debe hacer una evaluación para detectar la afectación extrapulmonar.
La sarcoidosis cardíaca es una causa grave de morbilidad debido a arritmias graves y miocardiopatías progresivas. El síncope de origen desconocido, el presíncope o las palpitaciones deben despertar la sospecha de compromiso cardiaco y obliga a más evaluaciones diagnósticas.
La neurosarcoidosis puede ser igualmente compleja y se presenta con convulsiones o eventos similares a la apoplejía o, con manifestaciones neuropsiquiátricas.
Debido a que la sarcoidosis es la gran imitadora y no hay una prueba estándar específica para su diagnóstico, se necesita una historia clínica detallada, no solo para investigar el compromiso extrapulmonar sino también para descartar diagnósticos alternativos como las infecciones por micobacterias (y hongos), los trastornos linfoproliferativos o, las condiciones más raras como el síndrome de inmunodeficiencia variable, que puede ir acompañado de una enfermedad pulmonar símil sarcoidosis ("enfermedad pulmonar Intersticial granulomatosa linfocítica”). También es importante determinar las exposiciones ocupacionales, especialmente la exposición prolongada al berilio, porque la beriliosis puede ser indistinguible de la sarcoidosis.
En el examen físico es necesario hacer la búsqueda sistemática del compromiso gangionar, cutáneo y articular. La semiología pulmonar suele subestimar la participación parenquimatosa porque la mayoría de los pacientes presenta pocos signos físicos, a veces incluso en presencia de la afectación extensa del parénquima. En general, no se auscultan crepitantes inspiratorios a menos que se haya producido una fibrosis avanzada. De vez en cuando pueden auscultarse sibilancias o frotes. La presencia de dedos en palillo de tambor es rara y sugiere un diagnóstico alternativo.
Evaluación diagnóstica
Otras pruebas, como la electroforesis de las proteínas séricas, los marcadores inflamatorios (por ej., proteína C reactiva, velocidad de eritrosedimentación) y la medición de la deshidrogenasa láctica, la vitamina D y los niveles de inmunoglobulinas deben ser adaptados a la historia del paciente y la presentación clínica; los autores opinan que no deben ser solicitados en forma rutinaria.
La medición del nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) sigue siendo muy utilizado pero un valor normal no excluye el diagnóstico de sarcoidosis debido a su baja sensibilidad e insuficiente especificidad. Su utilidad está más comprometida por el hecho de que los niveles séricos de la ECA varían dependiendo de los diferentes genotipos de ECA (DD, DI, II) y por el uso de inhibidores de la ECA. Por lo tanto, los autores no recomiendan su uso rutinario.
Algunas de las anormalidades bioquímicas más frecuentes en los pacientes con sarcoidosis son la leucopenia con linfopenia, la hipercalcemia y la anormalidad de las enzimas o de las pruebas de la función hepática. Con excepción de la hipercalcemia, que puede causar insuficiencia renal, en general, esas condiciones tienden a resolverse al mejorar la sarcoidosis y solo en raras ocasiones representan complicaciones mayores.
En los pacientes con síntomas respiratorios o anomalías del parénquima pulmonar en las imágenes deben hacerse pruebas de función pulmonar (PFP) completas, incluyendo la capacidad de difusión. Las PFP pueden mostrar anomalías restrictivas, en particular en la etapa fibrótica, así como diversos grados de obstrucción del flujo aéreo, lo que a menudo indica la participación de las vías respiratorias que de otra manera podría ser soslayada. A veces, PFP pueden dar resultados normales.
Una reducción desproporcionada de la capacidad de difusión del monóxido de carbono podría señalar la presencia de hipertensión pulmonar, una complicación rara pero frecuentemente olvidada.
La radiografía de tórax está indicada, sobre todo si existe cualquier síntoma respiratorio o anormalidad en las PFP. La estadificación clásica de las anormalidades observadas en la RxT propuesta por Scadding, que distinguió 4 etapas de la enfermedad que implican las consecuencias pronósticas, son: etapa 0, normal; etapa I, linfoadenopatía hiliar; etapa II, linfoadenopatía hiliar y afectación del parénquima; etapa III, enfermedad parenquimatosa pulmonar y, etapa IV, fibrosis. Los pacientes con enfermedad en estadio I tienen un pronóstico excelente con resolución espontánea, lo que puede ocurrir en el 60% al 90% de los casos dentro de los 5 años, comparado con el 10% al 20% de los pacientes en la etapa III.
Si la RxTx revela anormalidades y el paciente tiene síntomas respiratorios o PFP anormales, en general está indicada la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR). Aunque la TCAR puede no ser necesaria en los pacientes asintomáticos con hallazgos clásicos en la RxT, puede ser muy útil para determinar el patrón y la gravedad de la afectación del parénquima, particularmente en presencia de hallazgos radiológicos atípicos.
Por otra parte, la TCAR ayuda a identificar las adenopatías supraclaviculares, hiliares y mediastínicas que podrían ser el sitio apto para tomar muestras de tejido. El hallazgo parenquimatoso más común es la presencia de nódulos linfáticos de distribución peribroncovascular, generalmente bilateral y con una distribución en la zona media y superior del pulmón.
Los nódulos pueden coalescer y formar masas de consolidación focales con predominio en la zona media. A menudo, también hay linfoadenopatías hiliares bilaterales y mediastínicas que con el tiempo pueden calcificarse (Figura B). Algunos pacientes pueden tener comprometidas las vías respiratorias junto con estenosis bronquial, atelectasia y atenuación en mosaico (debido al atrapamiento aéreo). En las etapas fibróticas, los hallazgos clásicos de la TCAR son las opacidades reticulares, la pérdida de volumen, las bronquiectasias de tracción, las masas fibróticas e incluso imágenes en panal de abeja (Figura C).
También pueden verse micetomas, y aunque el riesgo de hemorragia es raro deben ser monitoreados muy de cerca (Figura D). En la TCAR también pueden identificarse granulomas esplénicos y hepáticos. En los sujetos con sarcoidosis pulmonar la TCAR no es necesaria para las evaluaciones de seguimiento estándar, las que por lo general se pueden realizar clínicamente y el uso de la RXT y las pruebas de la función pulmonar. La repetición de la TCAR se reserva para indicaciones específicas, como los hallazgos nuevos en la RxT que no pueden ser explicados, ya que así se reduce al mínimo la exposición acumulativa de rayos, y los costos.
En los pacientes con diagnóstico reciente de sarcoidosis está indicada la electrocardiografíabásica. Si los hallazgos son anormales o si hay cualquier síntoma cardíaco se deberán hacer más exámenes con ecocardiografía, Holter, tomografía cardíaca por emisión de positrones o resonancia magnética (RM). En tales casos, se recomienda derivar al paciente a un especialista en sarcoidosis cardíaca.
No se recomienda la ecocardiografía de rutina como prueba de cribado, aunque este tema sigue generando controversias. Si se sospecha hipertensión pulmonar se deberá considerar la ecocardiografía o el cateterismo cardíaco derecho. Para identificar la participación extratorácica e identificar los sitios para la biopsia se han utilizado otros estudios por imágenes, como la tomografía por emisión de positrones con 18-fludesoxiglucosa, especialmente en los casos en los que la evaluación convencional no ha dado como resultado un diagnóstico claro. Por otra parte, todos los pacientes con diagnóstico confirmado de sarcoidosis deben someterse a una evaluación oftalmológica para detectar el compromiso ocular.
Después de la evaluación inicial, la mayoría de los casos requiere confirmar la presencia tisular de granulomas no necrotizantes, en especial después de haber completado el tratamiento de la sarcoidosis. Hay excepciones como el síndrome de Lofgren, patrones de imágenes torácicas típicos, riesgo elevado de complicaciones de la biopsia o, rechazo del paciente a hacerse la biopsia para la confirmación tisular. Para obtener tejido, el sitio preferencial para la biopsia es el que se considere más seguro y accesible.
Si no se opta por la biopsia cutánea, se puede recurrir a la biopsia transbronquial por aspiración con aguja guiada por ecografía endobronquial (BTAEE), un método mínimamente invasivo para obtener muestras del tejido de las adenopatías intratorácicas. El rendimiento diagnóstico de la BTAEE para los pacientes con sospecha de sarcoidosis y adenopatías mediastínicas es del 80% al 90%. También se puede hacer la biopsia transbronquial del parénquima pulmonar, con un rendimiento diagnóstico del 50% al 75%, pero se asocia con un riesgo más elevado de neumotórax y sangrado en comparación con la EBTAEE.
La evaluación rápida in situ de muestras citológicas (denominada ROSE, del inglés) puede aumentar el rendimiento de la BTAEE ayudando al broncoscopista a determinar la adecuación diagnóstica de las muestras obtenidas y disminuyendo la realización de biopsias redundantes.
La broncoscopia puede proporcionar información adicional durante la inspección de las vías respiratorias, como la presencia de de mucosa en empedrado (a menudo observada en la sarcoidosis), distorsión de las vías respiratorias y otros hallazgos que pueden sugerir un diagnóstico alternativo. El lavado broncoalveolar (LB) permite evaluar la presencia de infecciones y células malignas.
El recuento total y diferencial de las células del LB puede brindar más datos para apoyar el diagnóstico de sarcoidosis, particularmente en los casos difíciles. Un cociente de linfocitos CD4+/CD8+ >3,5 tiene una especificidad del 94% y una sensibilidad del 53% para el diagnóstico de sarcoidosis; y un recuento diferencial de linfocitos >15% tiene una sensibilidad que alcanza el 90%. Ante la sospecha de linfoma, también se puede hacer la citometría de flujo del LB. Aunque la broncoscopia puede ser muy útil, no debe ser utilizada como un procedimiento diagnóstico de rutina sino que su indicación debe estar en función de la presentación clínica.
Otras pruebas de diagnóstico dependen de la presentación clínica, los datos de laboratorio y los resultados de las mencionadas pruebas. Si los síntomas clínicos y las imágenes son compatibles está indicada la biopsia de los granulomas no necrotizantes, y el diagnóstico de sarcoidosis puede establecerse una vez que se han excluido razonablemente otras causas posibles.
Diagnóstico diferencial
Aunque la presencia de granulomas no necrotizantes es un sello de la sarcoidosis, no son patognomónicos, ya que también pueden ocurrir en otras enfermedades como las neoplasias malignas ("reacción símil sarcoidosis"), las infecciones (hongos, tuberculosis y micobacterias atípicas), el síndrome de inmunodeficiencia variable común, las enfermedades por exposición a agentes inhalados (por ej., beriliosis, neumonitis por hipersensibilidad), las enfermedades pulmonares inducidas por fármacos y la vasculitis. Por lo tanto es importante excluir estas causas de inflamación granulomatosa identificables. Aunque los granulomas necrotizantes han sido descritos en la sarcoidosis, son poco comunes en esta enfermedad y debería sospecharse un diagnóstico alternativo.
Los autores comprobaron que las causas más comunes de granulomas necrotizantes en los pacientes atendidos en su institución fueron la histoplasmosis, las infecciones micobacterianas no tuberculosas, los nódulos reumatoideos y la granulomatosis de Wegener. En particular, la histoplasmosis puede presentarse con adenopatías bilaterales e infiltrados pulmonares además de granulomas necrotizantes y no necrotizantes. También se debe considerar la tuberculosis en los pacientes que viven en regiones endémicas o han viajado a ellas. Los trastornos linfoproliferativos pueden ser diagnosticados como sarcoidosis.
Es muy probable que ciertas situaciones clínicas sean catalogadas como sarcoidosis, como sucede en los pacientes con adenopatías hiliares bilaterales, asintomáticos y con semiología normal. Sin embargo, si la sospecha de linfoma es elevada, la biopsia de los ganglios linfáticos debe hacerse por escisión y no por aspiración, ya que es más apta para asegurar un diagnóstico correcto. La presencia de síntomas constitucionales destacados debe plantear la sospecha de otros diagnósticos alternativos, especialmente los trastornos linfoproliferativos o las infecciones.
Tratamiento
Los pacientes con síntomas graves o daño de órganos blanco con afectación del corazón, los ojos o el sistema nervioso central necesitarán tratamiento. Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad pulmonar se pueden controlar durante un tiempo, porque existe la posibilidad de que sin tratamiento ocurra la resolución espontánea o la estabilización de la enfermedad. Se ha comprobado que hasta la mitad de los pacientes con sarcoidosis pulmonar mejora espontáneamente en los primeros 6 meses.
Una vez que se decide iniciar el tratamiento, el fármaco de elección recomendado es un corticosteroide oral, a menos que haya contraindicaciones específicas. Para los pacientes principalmente con enfermedad pulmonar, los estudios han revelado que entre el 50% y el 90% tienen una respuesta favorable a los corticosteroides, aunque en aproximadamente el 20% al 74% de la los casos, la sarcoidosis tiende a recaer después de haber interrumpido el tratamiento. Para los pacientes con lesión severa de los órganos diana se puede administrar simultáneamente un agente ahorrador de corticosteroides, debido a la probabilidad de que el tratamiento sea de larga duración.
No existe un protocolo estándar para la dosis o la duración del tratamiento con corticosteroides. Sin embargo, para iniciar el tratamiento, algunos expertos han propuesto un régimen terapéutico de fase 6─dosis inicial; disminución escalonada hasta la dosis de mantenimiento; posterior disminución escalonada de los corticosteroides; sin tratamiento y, tratamiento de la recaída. La dosis inicial del corticosteroide recomendada varía entre 20 y 40 mg/día de prednisona o equivalente, durante 2 a 6 semanas. Este tratamiento inicial también puede hacerse en días alternos. En los pacientes cuya enfermedad responde a la dosis inicial, la dosis se irá disminuyendo hasta llegar a la dosis de mantenimiento, entre 6 semanas y 6 meses después de iniciado el tratamiento.
La dosis de mantenimiento recomendada está generalmente entre los 5 y los 15 mg/día, pero debe adaptarse a la respuesta de cada paciente al tratamiento y al objetivo terapéutico. Lo ideal es llegar a una dosis ≤10 mg/día. Esta conducta terapéutica permite minimizar los efectos adversos de los corticosteroides, aunque esta meta no siempre es posible. En general, los pacientes requieren tratamiento durante unos 5-9 meses antes de comenzar a disminuir los corticosteroides, lo que puede tomar entre 1 y 6 meses adicionales. Si se llega a la forma cónica, es necesario un seguimiento para identificar las recaídas lo antes posible.
Cuando los corticosteroides no pueden ser reducidos a ≤10 mg/día se puede usar un agente ahorrador de corticosteroides. Como primera opción, la mayoría de los expertos recomienda el metotrexato, 1 vez/semana, a no ser que haya contraindicaciones. Otros agentes de segunda línea, poco apoyados por los datos obtenidos, son la azatioprina y la leflunomida. Si estos agentes no obtienen respuesta, entonces se puede recurrir a otros fármacos como el infliximab, el micofenolato, el rituximab, la ciclofosfamida o la corticotrofina. Los agentes antipalúdicos como la cloroquina y la hidroxicloroquina también han sido utilizados, en particular para los pacientes con enfermedad cutánea e hipercalcemia.
Para los pacientes bajo tratamiento prolongado con corticosteroides (>20 mg/día de prednisona o equivalente durante más de 4 semanas o, terapia inmunosupresora adicional), los autores recomiendan la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii, aunque aun no hay consenso al respecto. Se debe considerar la presencia de osteoporosis pero a veces la hipercalcemia puede ser un obstáculo para tomar las medidas preventivas convencionales.
La falta de respuesta al tratamiento debería alertar acerca de la posibilidad de la falta de adherencia al tratamiento, la presencia de comorbilidades, complicaciones superpuestas (por ej., infección, hipertensión pulmonar) o, un diagnóstico incorrecto. Algunos pacientes que sufren sarcoidosis complicada con fibrosis avanzada tampoco pueden responder a un tratamiento inmunosupresor agresivo. La presencia de fibrosis por sí sola, sin evidencia de progresión, no debe ser una indicación para el tratamiento. En los casos avanzados es conveniente hacer la evaluación para un posible trasplante de pulmón.
Conclusión
Aunque en algunos pacientes la sarcoidosis pulmonar puede ser una enfermedad granulomatosa crónica que evoluciona a la fibrosis, la mayoría de los casos tiene un pronóstico favorable, incluyendo la resolución espontánea. Es de gran importancia que las características clínicas y radiológicas sean consistentes con el diagnóstico de sarcoidosis, una vez excluidos los diagnósticos alternativos.
Para los pacientes con enfermedad pulmonar sintomática es importante establecer la progresión funcional y radiográfica de la enfermedad junto con las metas terapéuticas, con el fin de asegurar que los beneficios terapéuticos potenciales superan el riesgo de efectos adversos. Como corolario, los autores recomiendan una estrecha vigilancia para evitar la insuficiencia o el exceso de tratamiento.
Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica que en sobre todo a las personas de 20 a 60 años. La incidencia es de alrededor de 10/100.000 en una población predominantemente blanca, pero es hasta 3 a 4 veces mayor en los afroamericanos. A menudo, al principio, la sarcoidosis es detectada por los médicos de atención primaria, al evaluar a los pacientes con síntomas inespecíficos como tos o disnea, y no es raro que también sea un hallazgo accidental durante una evaluación de rutina. Debido a que se desconoce la causa y no hay una prueba estándar para el diagnóstico, la sarcoidosis sigue siendo un diagnóstico de exclusión.
Puede imitar a muchas enfermedades y, por lo tanto, es incluida en el diagnóstico diferencial de muchos procesos pulmonares y sistémicos. Se requiere un razonamiento clínico capacitado para asegurarse de que el diagnóstico se hace en forma rentable y oportuna.
Aún se desconoce la etiología de la sarcoidosis, a pesar de décadas de esfuerzos, incluyendo particularmente la realización del proyecto ACCES (A Case-Control Etiologic Sarcoidosis Study), un estudio de casos y controles de más de 700 casos comparables y controles equivalentes. Este estudio investigó los factores ocupacionales y ambientales como así las asociaciones infecciosas y genéticas, pero no arribó a una identificación aceptable de la causa. A pesar de la ausencia de una causa definitiva se sostiene que la patogénesis de la sarcoidosis implica la exposición a uno o varios agentes ambientales o no ambientales en un individuo genéticamente susceptible.
Esta combinación desencadena la activación de los componentes del sistema inmunitario y la formación de granulomas no necrotizantes que son las lesiones características de la sarcoidosis. Dependiendo de alteraciones genéticas desconocidas o de defectos del sistema inmunológico, la reacción granulomatosa o bien se resuelve o persiste como inflamación crónica llevando finalmente a la fibrosis. Las diferentes combinaciones de exposiciones y defectos del huésped determinan la existencia de los múltiples fenotipos observados en la sarcoidosis.
Esta revisión resume los descubrimientos recientes respecto de la patogénesis de la sarcoidosis y de la mayoría de las presentaciones clínicas comunes, el diagnóstico y las indicaciones terapéuticas para la sarcoidosis pulmonar. Los autores destacan la importancia de diferenciar la sarcoidosis pulmonar de sus imitadores comunes, en particular cuando falla el tratamiento.
Con frecuencia, la sarcoidosis se encuentra incidentalmente en una radiografía de tórax, la cual puede revelar linfoadenopatías intratorácicas y/o infiltrados pulmonares
Patogénesis
La patogénesis de la sarcoidosis sigue siendo un enigma a pesar de que los primeros casos documentados fueron descritos hacia el fin del siglo XIX por Hutchinson y Boeck. Uno de los mayores esfuerzos para identificar a un agente causal común fue el proyecto ACCES, y aunque no pudo identificar con claridad ninguna exposición, este estudio ha sido clave en el reconocimiento de determinadas ocupaciones (cría de aves, fabricación de automóviles, enseñanza escolar, uso de desmotadora de algodón y exposición laboral a las radiaciones, polvo, jardinería y material de construcción) y ciertas exposiciones (insecticidas, moho y hongos, aire acondicionado central y aves) que se asocian con mayor frecuencia con la enfermedad.
Curiosamente, dicen los autores, cuando se buscaron agentes infecciosos, las tasas de hemocultivos positivos y pruebas serológicas de los pacientes fueron similares a las de los controles. No obstante, dada la semejanza patológica de la sarcoidosis con las infecciones granulomatosas, algunos antígenos ambientales más investigados fueron los agentes infecciosos. Como desencadenantes de la reacción granulomatosa inicial se han propuesto los antígenos micobacterianos típicos y atípicos, Propionibacterium, virus y diversos hongos. Algunos de estos antígenos microbianos, también conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos, son desencadenantes posibles de la respuesta inmunitaria innata, dando lugar a la formación de granulomas en los huéspedes susceptibles.
Por lo tanto, la ausencia de más cultivos positivos en los pacientes, comparados con los controles, no excluye por completo como desencadenantes a potenciales organismos infecciosos o antígenos asociados, ya que podría ser la exposición y no necesariamente la infección la que provoque la reacción sarcoidótica en el paciente predispuesto. Del mismo modo, otros patrones moleculares asociados a los patógenos, derivados de toxinas y compuestos químicos, así como los patrones moleculares asociados a al daño, como las proteínas del shock térmico de los seres humanos, también podrían desencadenar la formación de granulomas en el huésped susceptible.
Chen et al. también propusieron que el reactante de fase aguda, la sustancia amiloide A en el suero, provocado por la infección micobacteriana puede formar agregados insolubles con algunos de los antígenos de las micobacterias, pudiendo entonces activar la respuesta inmunitaria a través de los receptores tipo Toll que contribuyen a formar los granulomas.
Una vez que la respuesta inmunitaria innata ha sido activada, las células presentadoras de antígeno procesan el antígeno y presentan el péptido a las moléculas HLA de clase II, que así pueden ser reconocidas por los receptores específicos de las células T. Se sabe que ciertos alelos HLA tienen relación con la gravedad de la enfermedad.
Por ejemplo, dentro de los 2 años, los pacientes con HLA-DRB1*03 tienen tasas de resolución de la enfermedad más elevadas que aquellos sin HLA-DRB1*03, mientras que los pacientes con HLA-DRB1*14 y HLA-DRB1*15 tienden a tener una evolución más crónica. Algunos antígenos de leucocitos humanos también pueden predecir el patrón de la enfermedad, como surge de la asociación de HLA-DRB1*0401 con el compromiso ocular o de HLA-DPB1*0101 con el metabolismo anormal del calcio.
Por otra parte, los pacientes con sarcoidosis que tienen HLADRB1*0301 y HLA-DRB3*0101 experimentan una acumulación de células T que expresan un clon del receptor específico de las células T (AV2S3+), lo que sugiere una expansión clonal de las células T CD4+ ante un antígeno particular. Aunque estos antígenos aún se desconocen, recientemente se ha sugerido que en los pacientes con sarcoidosis, los péptidos derivados de la vimentina son presentados por HLA-DRB1*03 a las células T que expresan receptores Va2.3/Vb22.
Considerando que el papel exacto de los derivados de los péptidos de la vimentina necesita investigación adicional, es posible que en algunos pacientes puedan actuar como autoantígenos potenciales, desencadenantes de la formación de granulomas. El HLA también es importante en otras enfermedades granulomatosas como la beriliosis, y los individuos con HLA-DP2 tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. En estos pacientes, el berilio se asocia con el autopéptido del complejo mayor de histocompatibilidad uniéndose internamente dentro de la ranura de unión de los péptidos de DP2. El berilio, en presencia de cationes de sodio, provoca cambios estructurales y biofísicos en el autopéptido del complejo mayor de histocompatibilidad creando un "antígeno nuevo "que ahora es reconocido por las células T específicas.
Los autores expresan que este nuevo y fascinante mecanismo de reacción granulomatosa puede aplicarse también a otros antígenos aún desconocidos. Además de la susceptibilidad a la sarcoidosis basada en los alelos de HLA, estudios recientes de asociación del genoma completo han identificado genes no relacionados con el HLA (BTNL2, ANXA11, RAB23 y Notch4) que también se asocian con la predisposición a la sarcoidosis. Por lo tanto, es plausible que la sarcoidosis se exprese en sus múltiples formas dependiendo del tipo de disparador(s) y de la(s) alteraciones inmunológicas. A medida que se comprendan más estas cuestiones se podrá diferenciar la enfermedad en diferentes subtipos inmunológicos sobre la base de los mecanismos subyacentes y tal vez ofrecer tratamientos más específicos e individualizados en lugar de un tratamiento basado en los fenotipos clínicos.
Presentación clínica
Una forma clásica de presentación es el síndrome de Lofgren, caracterizado por la presencia de eritema nodoso, poliartralgias y adenopatías hiliares bilateralesCon frecuencia, la sarcoidosis se encuentra incidentalmente en una radiografía de tórax (RxT), la cual puede revelar linfoadenopatías intratorácicas y/o infiltrados pulmonares (Figura, A).
| Hallazgos en la RxT y la tomografía computaarizada de alta resolución (TCAR) de tórax, característicos de la sarcoidosis. A. RxT: adenopatía hiliar bilateral. B. TCAR: nódulos en ambos pulmonares distribuidos a lo largo de las fisuras y líneas broncovasculares. Algunos nódulos forman lesiones tumorales (estrella amarilla). Se observan ganglios linfáticos calcificadas mediastínicos (flecha negra). C. TCAR: cambios fibróticos crónicos con predominio en el lóbulo superior. Bronquiectasias de tracción (estrella amarilla) y panal de abeja (flecha negra). D. micetoma en el lóbulo inferior Izquierdo. Se aprecia una bola fúngica en el interior de una lesión cavitaria (flecha negra). |
Una forma clásica de presentación es el síndrome de Lofgren, caracterizado por la presencia de eritema nodoso, poliartralgias y adenopatías hiliares bilaterales. Por lo general tiene un buen pronóstico con resolución completa dentro de los 2 años de la presentación. En alrededor del 30% al 50% de los casos pueden haber manifestaciones extrapulmonares.
La afectación cutánea es la más frecuentemente hallada (15%-25%), seguida del compromiso gastrointestinal (11%-18%), ocular (12%), renal (1%-5%), neurológico (5%), caardíaco (2%) y musculoesquelético (1%). Por lo tanto, a todos los pacientes se les debe hacer una evaluación para detectar la afectación extrapulmonar.
La sarcoidosis cardíaca es una causa grave de morbilidad debido a arritmias graves y miocardiopatías progresivas. El síncope de origen desconocido, el presíncope o las palpitaciones deben despertar la sospecha de compromiso cardiaco y obliga a más evaluaciones diagnósticas.
La neurosarcoidosis puede ser igualmente compleja y se presenta con convulsiones o eventos similares a la apoplejía o, con manifestaciones neuropsiquiátricas.
Debido a que la sarcoidosis es la gran imitadora y no hay una prueba estándar específica para su diagnóstico, se necesita una historia clínica detallada, no solo para investigar el compromiso extrapulmonar sino también para descartar diagnósticos alternativos como las infecciones por micobacterias (y hongos), los trastornos linfoproliferativos o, las condiciones más raras como el síndrome de inmunodeficiencia variable, que puede ir acompañado de una enfermedad pulmonar símil sarcoidosis ("enfermedad pulmonar Intersticial granulomatosa linfocítica”). También es importante determinar las exposiciones ocupacionales, especialmente la exposición prolongada al berilio, porque la beriliosis puede ser indistinguible de la sarcoidosis.
En el examen físico es necesario hacer la búsqueda sistemática del compromiso gangionar, cutáneo y articular. La semiología pulmonar suele subestimar la participación parenquimatosa porque la mayoría de los pacientes presenta pocos signos físicos, a veces incluso en presencia de la afectación extensa del parénquima. En general, no se auscultan crepitantes inspiratorios a menos que se haya producido una fibrosis avanzada. De vez en cuando pueden auscultarse sibilancias o frotes. La presencia de dedos en palillo de tambor es rara y sugiere un diagnóstico alternativo.
Evaluación diagnóstica
La medición del nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) sigue siendo muy utilizado pero un valor normal no excluye el diagnósticoLa evaluación inicial de los pacientes con sospecha de sarcoidosis debe incluir el hemograma y la determinación de creatinina, calcio, enzimas hepáticas, niveles de fosfatasa alcalina y análisis de orina. Dependiendo de los antecedentes del paciente, su ubicación geográfica, historia y viajes realizados, pueden estar indicadas las pruebas para tuberculosis o la serología para hongos.
Otras pruebas, como la electroforesis de las proteínas séricas, los marcadores inflamatorios (por ej., proteína C reactiva, velocidad de eritrosedimentación) y la medición de la deshidrogenasa láctica, la vitamina D y los niveles de inmunoglobulinas deben ser adaptados a la historia del paciente y la presentación clínica; los autores opinan que no deben ser solicitados en forma rutinaria.
La medición del nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) sigue siendo muy utilizado pero un valor normal no excluye el diagnóstico de sarcoidosis debido a su baja sensibilidad e insuficiente especificidad. Su utilidad está más comprometida por el hecho de que los niveles séricos de la ECA varían dependiendo de los diferentes genotipos de ECA (DD, DI, II) y por el uso de inhibidores de la ECA. Por lo tanto, los autores no recomiendan su uso rutinario.
Algunas de las anormalidades bioquímicas más frecuentes en los pacientes con sarcoidosis son la leucopenia con linfopenia, la hipercalcemia y la anormalidad de las enzimas o de las pruebas de la función hepática. Con excepción de la hipercalcemia, que puede causar insuficiencia renal, en general, esas condiciones tienden a resolverse al mejorar la sarcoidosis y solo en raras ocasiones representan complicaciones mayores.
En los pacientes con síntomas respiratorios o anomalías del parénquima pulmonar en las imágenes deben hacerse pruebas de función pulmonar (PFP) completas, incluyendo la capacidad de difusión. Las PFP pueden mostrar anomalías restrictivas, en particular en la etapa fibrótica, así como diversos grados de obstrucción del flujo aéreo, lo que a menudo indica la participación de las vías respiratorias que de otra manera podría ser soslayada. A veces, PFP pueden dar resultados normales.
Una reducción desproporcionada de la capacidad de difusión del monóxido de carbono podría señalar la presencia de hipertensión pulmonar, una complicación rara pero frecuentemente olvidada.
La radiografía de tórax está indicada, sobre todo si existe cualquier síntoma respiratorio o anormalidad en las PFP. La estadificación clásica de las anormalidades observadas en la RxT propuesta por Scadding, que distinguió 4 etapas de la enfermedad que implican las consecuencias pronósticas, son: etapa 0, normal; etapa I, linfoadenopatía hiliar; etapa II, linfoadenopatía hiliar y afectación del parénquima; etapa III, enfermedad parenquimatosa pulmonar y, etapa IV, fibrosis. Los pacientes con enfermedad en estadio I tienen un pronóstico excelente con resolución espontánea, lo que puede ocurrir en el 60% al 90% de los casos dentro de los 5 años, comparado con el 10% al 20% de los pacientes en la etapa III.
Si la RxTx revela anormalidades y el paciente tiene síntomas respiratorios o PFP anormales, en general está indicada la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR). Aunque la TCAR puede no ser necesaria en los pacientes asintomáticos con hallazgos clásicos en la RxT, puede ser muy útil para determinar el patrón y la gravedad de la afectación del parénquima, particularmente en presencia de hallazgos radiológicos atípicos.
Por otra parte, la TCAR ayuda a identificar las adenopatías supraclaviculares, hiliares y mediastínicas que podrían ser el sitio apto para tomar muestras de tejido. El hallazgo parenquimatoso más común es la presencia de nódulos linfáticos de distribución peribroncovascular, generalmente bilateral y con una distribución en la zona media y superior del pulmón.
Los nódulos pueden coalescer y formar masas de consolidación focales con predominio en la zona media. A menudo, también hay linfoadenopatías hiliares bilaterales y mediastínicas que con el tiempo pueden calcificarse (Figura B). Algunos pacientes pueden tener comprometidas las vías respiratorias junto con estenosis bronquial, atelectasia y atenuación en mosaico (debido al atrapamiento aéreo). En las etapas fibróticas, los hallazgos clásicos de la TCAR son las opacidades reticulares, la pérdida de volumen, las bronquiectasias de tracción, las masas fibróticas e incluso imágenes en panal de abeja (Figura C).
También pueden verse micetomas, y aunque el riesgo de hemorragia es raro deben ser monitoreados muy de cerca (Figura D). En la TCAR también pueden identificarse granulomas esplénicos y hepáticos. En los sujetos con sarcoidosis pulmonar la TCAR no es necesaria para las evaluaciones de seguimiento estándar, las que por lo general se pueden realizar clínicamente y el uso de la RXT y las pruebas de la función pulmonar. La repetición de la TCAR se reserva para indicaciones específicas, como los hallazgos nuevos en la RxT que no pueden ser explicados, ya que así se reduce al mínimo la exposición acumulativa de rayos, y los costos.
En los pacientes con diagnóstico reciente de sarcoidosis está indicada la electrocardiografíabásica. Si los hallazgos son anormales o si hay cualquier síntoma cardíaco se deberán hacer más exámenes con ecocardiografía, Holter, tomografía cardíaca por emisión de positrones o resonancia magnética (RM). En tales casos, se recomienda derivar al paciente a un especialista en sarcoidosis cardíaca.
No se recomienda la ecocardiografía de rutina como prueba de cribado, aunque este tema sigue generando controversias. Si se sospecha hipertensión pulmonar se deberá considerar la ecocardiografía o el cateterismo cardíaco derecho. Para identificar la participación extratorácica e identificar los sitios para la biopsia se han utilizado otros estudios por imágenes, como la tomografía por emisión de positrones con 18-fludesoxiglucosa, especialmente en los casos en los que la evaluación convencional no ha dado como resultado un diagnóstico claro. Por otra parte, todos los pacientes con diagnóstico confirmado de sarcoidosis deben someterse a una evaluación oftalmológica para detectar el compromiso ocular.
Después de la evaluación inicial, la mayoría de los casos requiere confirmar la presencia tisular de granulomas no necrotizantes, en especial después de haber completado el tratamiento de la sarcoidosis. Hay excepciones como el síndrome de Lofgren, patrones de imágenes torácicas típicos, riesgo elevado de complicaciones de la biopsia o, rechazo del paciente a hacerse la biopsia para la confirmación tisular. Para obtener tejido, el sitio preferencial para la biopsia es el que se considere más seguro y accesible.
Si no se opta por la biopsia cutánea, se puede recurrir a la biopsia transbronquial por aspiración con aguja guiada por ecografía endobronquial (BTAEE), un método mínimamente invasivo para obtener muestras del tejido de las adenopatías intratorácicas. El rendimiento diagnóstico de la BTAEE para los pacientes con sospecha de sarcoidosis y adenopatías mediastínicas es del 80% al 90%. También se puede hacer la biopsia transbronquial del parénquima pulmonar, con un rendimiento diagnóstico del 50% al 75%, pero se asocia con un riesgo más elevado de neumotórax y sangrado en comparación con la EBTAEE.
La evaluación rápida in situ de muestras citológicas (denominada ROSE, del inglés) puede aumentar el rendimiento de la BTAEE ayudando al broncoscopista a determinar la adecuación diagnóstica de las muestras obtenidas y disminuyendo la realización de biopsias redundantes.
La broncoscopia puede proporcionar información adicional durante la inspección de las vías respiratorias, como la presencia de de mucosa en empedrado (a menudo observada en la sarcoidosis), distorsión de las vías respiratorias y otros hallazgos que pueden sugerir un diagnóstico alternativo. El lavado broncoalveolar (LB) permite evaluar la presencia de infecciones y células malignas.
El recuento total y diferencial de las células del LB puede brindar más datos para apoyar el diagnóstico de sarcoidosis, particularmente en los casos difíciles. Un cociente de linfocitos CD4+/CD8+ >3,5 tiene una especificidad del 94% y una sensibilidad del 53% para el diagnóstico de sarcoidosis; y un recuento diferencial de linfocitos >15% tiene una sensibilidad que alcanza el 90%. Ante la sospecha de linfoma, también se puede hacer la citometría de flujo del LB. Aunque la broncoscopia puede ser muy útil, no debe ser utilizada como un procedimiento diagnóstico de rutina sino que su indicación debe estar en función de la presentación clínica.
Otras pruebas de diagnóstico dependen de la presentación clínica, los datos de laboratorio y los resultados de las mencionadas pruebas. Si los síntomas clínicos y las imágenes son compatibles está indicada la biopsia de los granulomas no necrotizantes, y el diagnóstico de sarcoidosis puede establecerse una vez que se han excluido razonablemente otras causas posibles.
Aunque la presencia de granulomas no necrotizantes es un sello de la sarcoidosis, no son patognomónicos, ya que también pueden ocurrir en otras enfermedades como las neoplasias malignas ("reacción símil sarcoidosis").En la mayoría de los casos, los pacientes con sarcoidosis son hallados por los médicos de atención primaria, quienes son los primeros en hacer las evaluaciones diagnósticas. Hay casos en los que se debe considerar la derivación del paciente al neumonólogo, como cuando se necesita la biopsia para confirmar el diagnóstico, cuando los pacientes son sintomáticos y pueden necesitar tratamiento, existen características multiorgánicas complejas, la enfermedad progresa o, existen otras situaciones en las que el diagnóstico sigue siendo incierto o el médico cree que la evaluación y el manejo así lo requieren.
| Manifestaciones extrapulmonares más comunes de la sarcoidosis | |
| Sitio | Manifestación |
| Piel | Lupus pernio Nódulos o placas subcutáneos Eritema nudoso Pápulas inflamatorias dentro de una cicatriz o tatuaje |
| Hígado | Hepatomegalia Nódulos hepáticos |
| Ojos | Uveítis Neuritis óptica Precipitados endoteliales queráticos en grasa de cordero Nódulos en el iris "gotas de cera de vela" Retinitis Escleritis |
| Riñón | Hipercalcemia Hipercalciuria Nefrolitiasi |
| Sistema nervioso | Mononeuropatía craneana Disfunción neuroendocrina Convulsiones, encefalopatía o vasculopatía Mielopatía o radiculopatía Meningitis Neuropatía periférica Neuropatía de fibras pequeñas |
| Corazón | Bloqueo de de tercer grado o Mobitz tipo II Arritmias ventriculares Miocardiopatía Muerte cardíaca súbita |
| Sistema musculoesquelético | Poliartritis Miositis granulomatosa difusa Lesiones óseas |
| General | Fatiga |
Diagnóstico diferencial
Aunque la presencia de granulomas no necrotizantes es un sello de la sarcoidosis, no son patognomónicos, ya que también pueden ocurrir en otras enfermedades como las neoplasias malignas ("reacción símil sarcoidosis"), las infecciones (hongos, tuberculosis y micobacterias atípicas), el síndrome de inmunodeficiencia variable común, las enfermedades por exposición a agentes inhalados (por ej., beriliosis, neumonitis por hipersensibilidad), las enfermedades pulmonares inducidas por fármacos y la vasculitis. Por lo tanto es importante excluir estas causas de inflamación granulomatosa identificables. Aunque los granulomas necrotizantes han sido descritos en la sarcoidosis, son poco comunes en esta enfermedad y debería sospecharse un diagnóstico alternativo.
Los autores comprobaron que las causas más comunes de granulomas necrotizantes en los pacientes atendidos en su institución fueron la histoplasmosis, las infecciones micobacterianas no tuberculosas, los nódulos reumatoideos y la granulomatosis de Wegener. En particular, la histoplasmosis puede presentarse con adenopatías bilaterales e infiltrados pulmonares además de granulomas necrotizantes y no necrotizantes. También se debe considerar la tuberculosis en los pacientes que viven en regiones endémicas o han viajado a ellas. Los trastornos linfoproliferativos pueden ser diagnosticados como sarcoidosis.
Es muy probable que ciertas situaciones clínicas sean catalogadas como sarcoidosis, como sucede en los pacientes con adenopatías hiliares bilaterales, asintomáticos y con semiología normal. Sin embargo, si la sospecha de linfoma es elevada, la biopsia de los ganglios linfáticos debe hacerse por escisión y no por aspiración, ya que es más apta para asegurar un diagnóstico correcto. La presencia de síntomas constitucionales destacados debe plantear la sospecha de otros diagnósticos alternativos, especialmente los trastornos linfoproliferativos o las infecciones.
Tratamiento
El fármaco de elección recomendado es un corticosteroide oral, a menos que haya contraindicacionesLa decisión de tratar debe basarse en la presencia de síntomas y la progresión de las enfermedades específicas, evidenciada por el empeoramiento funcional y las anormalidades en las imágenes.
Los pacientes con síntomas graves o daño de órganos blanco con afectación del corazón, los ojos o el sistema nervioso central necesitarán tratamiento. Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad pulmonar se pueden controlar durante un tiempo, porque existe la posibilidad de que sin tratamiento ocurra la resolución espontánea o la estabilización de la enfermedad. Se ha comprobado que hasta la mitad de los pacientes con sarcoidosis pulmonar mejora espontáneamente en los primeros 6 meses.
Una vez que se decide iniciar el tratamiento, el fármaco de elección recomendado es un corticosteroide oral, a menos que haya contraindicaciones específicas. Para los pacientes principalmente con enfermedad pulmonar, los estudios han revelado que entre el 50% y el 90% tienen una respuesta favorable a los corticosteroides, aunque en aproximadamente el 20% al 74% de la los casos, la sarcoidosis tiende a recaer después de haber interrumpido el tratamiento. Para los pacientes con lesión severa de los órganos diana se puede administrar simultáneamente un agente ahorrador de corticosteroides, debido a la probabilidad de que el tratamiento sea de larga duración.
No existe un protocolo estándar para la dosis o la duración del tratamiento con corticosteroides. Sin embargo, para iniciar el tratamiento, algunos expertos han propuesto un régimen terapéutico de fase 6─dosis inicial; disminución escalonada hasta la dosis de mantenimiento; posterior disminución escalonada de los corticosteroides; sin tratamiento y, tratamiento de la recaída. La dosis inicial del corticosteroide recomendada varía entre 20 y 40 mg/día de prednisona o equivalente, durante 2 a 6 semanas. Este tratamiento inicial también puede hacerse en días alternos. En los pacientes cuya enfermedad responde a la dosis inicial, la dosis se irá disminuyendo hasta llegar a la dosis de mantenimiento, entre 6 semanas y 6 meses después de iniciado el tratamiento.
La dosis de mantenimiento recomendada está generalmente entre los 5 y los 15 mg/día, pero debe adaptarse a la respuesta de cada paciente al tratamiento y al objetivo terapéutico. Lo ideal es llegar a una dosis ≤10 mg/día. Esta conducta terapéutica permite minimizar los efectos adversos de los corticosteroides, aunque esta meta no siempre es posible. En general, los pacientes requieren tratamiento durante unos 5-9 meses antes de comenzar a disminuir los corticosteroides, lo que puede tomar entre 1 y 6 meses adicionales. Si se llega a la forma cónica, es necesario un seguimiento para identificar las recaídas lo antes posible.
Cuando los corticosteroides no pueden ser reducidos a ≤10 mg/día se puede usar un agente ahorrador de corticosteroides. Como primera opción, la mayoría de los expertos recomienda el metotrexato, 1 vez/semana, a no ser que haya contraindicaciones. Otros agentes de segunda línea, poco apoyados por los datos obtenidos, son la azatioprina y la leflunomida. Si estos agentes no obtienen respuesta, entonces se puede recurrir a otros fármacos como el infliximab, el micofenolato, el rituximab, la ciclofosfamida o la corticotrofina. Los agentes antipalúdicos como la cloroquina y la hidroxicloroquina también han sido utilizados, en particular para los pacientes con enfermedad cutánea e hipercalcemia.
Para los pacientes bajo tratamiento prolongado con corticosteroides (>20 mg/día de prednisona o equivalente durante más de 4 semanas o, terapia inmunosupresora adicional), los autores recomiendan la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii, aunque aun no hay consenso al respecto. Se debe considerar la presencia de osteoporosis pero a veces la hipercalcemia puede ser un obstáculo para tomar las medidas preventivas convencionales.
La falta de respuesta al tratamiento debería alertar acerca de la posibilidad de la falta de adherencia al tratamiento, la presencia de comorbilidades, complicaciones superpuestas (por ej., infección, hipertensión pulmonar) o, un diagnóstico incorrecto. Algunos pacientes que sufren sarcoidosis complicada con fibrosis avanzada tampoco pueden responder a un tratamiento inmunosupresor agresivo. La presencia de fibrosis por sí sola, sin evidencia de progresión, no debe ser una indicación para el tratamiento. En los casos avanzados es conveniente hacer la evaluación para un posible trasplante de pulmón.
Conclusión
Aunque en algunos pacientes la sarcoidosis pulmonar puede ser una enfermedad granulomatosa crónica que evoluciona a la fibrosis, la mayoría de los casos tiene un pronóstico favorable, incluyendo la resolución espontánea. Es de gran importancia que las características clínicas y radiológicas sean consistentes con el diagnóstico de sarcoidosis, una vez excluidos los diagnósticos alternativos.
Para los pacientes con enfermedad pulmonar sintomática es importante establecer la progresión funcional y radiográfica de la enfermedad junto con las metas terapéuticas, con el fin de asegurar que los beneficios terapéuticos potenciales superan el riesgo de efectos adversos. Como corolario, los autores recomiendan una estrecha vigilancia para evitar la insuficiencia o el exceso de tratamiento.
Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti.
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