Bases fisiopatológicas y consecuencias de la fiebre

Orígenes y manejo de la fiebre en pacientes críticos internados

Autor: Edward James Walter, Sameer Hanna-Jumma, Mike Carraretto and Lui Forni Fuente: Critical Care (2016) 20:200 Page 8. The pathophysiological basis and consequences of fever

INDICE: 1. Página 1 | 2. Referencias

Página 1

Antecedentes

Se considera que la temperatura humana normal es 37°C pero puede tener hasta 1°C de variación en individuos sanos. La temperatura central elevada es un hallazgo frecuente en cuidados intensivos que afecta hasta al 70% de los pacientes. A pesar del uso generalizado de los términos 'pirexia, 'fiebre e "hipertermia" aún no están universalmente definidos.

El American College of Critical Care of Medicine, la International Statistical Classification of Diseases y la Infectious Diseases Society of America definen como fiebre a la temperatura central≥38,3°C, es decir, justo por encima del límite superior de la temperatura humana normal, independientemente de la causa.

El término fiebre tiene su fundamento etimológico en el latín, significa simplemente "calor", y pirexia proviene del griego 'pir', que significa fuego o fiebre. Algunas fuentes utilizan los términos en forma indistinta mientras que otros reservan "fiebre" para referirse a una temperatura elevada causada por la acción de pirógenos termorreguladores sobre el hipotálamo; por ejemplo, en la sepsis y enfermedades inflamatorias.

La hipertermia tampoco tiene una definición acordada; Ha sido definida como una temperatura central >38,2°C, sin tener en cuenta la causa. Otros utilizan el término para clasificar las condiciones que aumentan la temperatura corporal por encima de lo fijado por el hipotálamo, y por lo tanto excluye específicamente las fiebres causadas por pirógenos, y son las que se producen por exposición al calor o por la producción de calor no regulada con el exceso de pérdida de calor.

Las causas comunes incluyen el golpe de calor clásico y por esfuerzo y las enfermedades relacionadas con fármacos (por ej., hipertermia maligna y síndrome neuroléptico). Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que muchas condiciones consideradas no pirógenas pueden estimular una respuesta inflamatoria, y por lo tanto, la división en pirogénico y no pirógeno puede ser menos clara que lo que antes se consideraba.

Generación de la fiebre

La sepsis es responsable de hasta el 74% de la fiebre en los pacientes hospitalizados mientras que del resto dan cuenta la malignidad, la isquemia tisular y las reacciones a los medicamentos, que representan la mayor parte. La fiebre neurogénica y la fiebre asociada a la patología endocrina son más raras.

Figura 1

Mecanismos propuestos para la generación de fiebre en la sepsis. La estimulación por pirógenos exógenos de las células centinela produce pirógenos endógenos que estimulan la producción de fiebre en el área preóptica (POA) del hipotálamo por los segundos mensajeros prostaglandina E2 (PGE2), y ceramida. La PGE2 también se produce a partir de las células hepáticas de Kupffer en respuesta a la estimulación de lipopolisacáridos (LPS), que, además, estimulan el POA a través del nervio vago.
OVLT: órgano vascular de la lámina terminalis

Septicemia

La respuesta febril está bien conservada en todo el reino animal, con alguna evidencia experimental que sugiere que puede ser una respuesta beneficiosa a la infección

La fiebre pirógena es una respuesta común a la sepsis en los enfermos en estado crítico; la generación de fiebre se produce a través de varios mecanismos. La interacción de los pirógenosexógenos (por ej., microorganismos) o endógenos (por ej., interleucina (IL) -1; IL-6; factor de necrosis tumoral [TNF-α]) con el organum vasculosum de la lámina terminal (OVLT), conduce a la producción de fiebre. Los pirógenos exógenos pueden estimular la producción de citocinas, o pueden actuar directamente en el OVLT. El OVLT es una de las 7 estructuras predominantemente celulares del hipotálamo anterior dentro de la lámina terminalis, situado en el receso óptico, en el extremo anteroventral del tercer ventrículo.

Al ser un órgano circunventricular es muy vascularizado y carece de barrera hematoencefálica, lo que permite que las sustancias pirógenas lo estimulen en forma directa. Su estimulación provoca un aumento de la síntesis de prostanoides incluyendo la prostaglandina PGE2, que actúa en el núcleo preóptico del hipotálamo disminuyendo la velocidad del disparo de las neuronas sensibles al calor, resultando en un aumento de la temperatura corporal. El lípido bioactivo derivado, la ceramida, que interviene como proapoptótico y en la señalización celular, puede actuar como un segundo mensajero independiente de la PGE2, y puede ser de particular importancia en las primeras etapas de la generación de fiebre.

Los lipopolisacáridos (LPS) provenientes de las bacterias gram negativas pueden estimular la producción del péptido PGE2 de las células hepáticas de Kupffer. La fiebre estimulada por los LPS también puede ser mediada por el sistema nervioso a través de las vías neuronales y conducir a la rápida aparición de fiebre, con la producción de citocinas responsables del mantenimiento de la fiebre y no de su iniciación. También se cree que la generación de fiebre ocurre mediante la señalización a través de la cascada del receptor símil Toll, que puede ser independiente de la cascada de las citocinas.

La respuesta febril está bien conservada en todo el reino animal, con alguna evidencia experimental que sugiere que puede ser una respuesta beneficiosa a la infección. El análisis retrospectivo de datos muestra que una temperatura elevada en las primeras 24 horas de internación en una unidad de cuidados intensivos (UCI) de pacientes con infección se asocia con mejores resultados en comparación con la normotermia o la hipertermia >40°C, y que una temperatura entre 37,5°C y 39,4°C tiende a un mejor resultado, en comparación con la normotermia.

En los pacientes de edad avanzada con neumonía adquirida en la comunidad, la tasa de mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes sin fiebre (29%) que en los pacientes que desarrollaron una respuesta febril (4%). También se ha hallado que en la UCI, una temperatura >38,2°C tiene un papel protector contra las infecciones fúngicas invasivas.

La temperatura elevada puede ser protectora por varios mecanismos.

Primero, los patógenos infecciosos humanos suelen mostrar una replicación óptima a temperaturas <37°C; por lo tanto, una temperatura del huésped elevada inhibe su reproducción.
Segundo, el aumento de la temperatura in vitro de 35°C a 41,5°C aumenta la actividad antimicrobiana de muchas clases de antibióticos.
Tercero, un aumento de la temperatura también puede asociarse a un aumento de la inmunidad innata relacionada con la destrucción microbiana.

Se hace notar que con temperaturas >40°C, el aumento de la mortalidad es mayor, lo que sugiere que en esta etapa de la sepsis aguda los efectos deletéreos de la hipertermia en el órgano y la función celular superan cualquier beneficio obtenido a partir de la hiperpirexia.

Estos beneficios potenciales de la fiebre en la sepsis pueden no ser bien reconocidos. En una encuesta realizada en varias UCI del Reino Unido, sobre el monitoreo de la fiebre en la sepsis, el 76% de los médicos respondió que estaría preocupado por una temperatura de 38-39°C, y el 66% respondió que en ese punto iniciaría la refrigeración activa.

En contraste con la fiebre en respuesta a sepsis, la fiebre no pirógena no tiene finalmente ningún beneficio. Una temperatura ≥37,5°C en cualquier momento durante una internación en UCI tiende a dar peores resultados, sobre todo con temperaturas >38,5°C.

Fiebre asociada a la inflamación

En los pacientes en estado crítico se suele observar inflamación, la cual ayuda a reparar los daños traumáticos o infecciosos. Las 4 características cardinales, dolor, calor, enrojecimiento e hinchazón fueron descritas originalmente por Celso hace unos 2.000 años y, más o menos al mismo tiempo Hipócrates señaló que la fiebre trae beneficios. En todo el reino animal, la fiebre es un componente ubicuo de la inflamación y mejora la respuesta del huésped.

Un gran número de mediadores inflamatorios, tanto los derivados de las células como del plasma, son pirógenos y es probable que la fiebre asociada a la inflamación esté mediada de una manera similar a la descrita antes para la sepsis. La inflamación crónica es perjudicial; el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS, del inglés), recientemente descrito, restaura la homeostasis y es probable que la magnitud y los momentos relativos de las respuestas inflamatorias y antiinflamatorias sean importantes para determinar los resultados en el huésped.

Se dice que en los dos tercios de los pacientes con tumores malignos la fiebre está dada por la sepsis existente. El tumor es la causa directa de la fiebre en menos de 10% de los episodios febriles; la posible patogénesis es la necrosis tumoral y la producción de citocinas pirógénicas; sin embargo, se considera que la autoinmunidad regulada es un producto natural de la reacción fisiológica, pero, la autoinmunidad patológica se produce debido a los títulos más elevados de anticuerpos antígeno específicos, con frecuencia de la isoforma IgG, y a una reducción de la autotolerancia. Hay 5 procesos patogénicos asociados al desarrollo de la enfermedad autoinmune, habiéndose descrito más de 80 enfermedades. Se considera que en la mayoría de los casos la fiebre está mediada por citocinas.

Las condiciones autoinflamatorias difieren de las enfermedades autoinmunes. En las primeras, el sistema inmune innato provoca la inflamación directamente sin una respuesta significativa de las células T, mientras que en las enfermedades autoinmunes el sistema inmune innato activa el sistema inmune adaptativo, que en sí mismo es responsable del proceso inflamatorio. El primero también es conocido como síndrome de fiebre recurrente, destacando la naturaleza febril intermitente de estas condiciones. Los ejemplos incluyen la fiebre mediterránea familiar y algunas artropatías, como la enfermedad de Still. La mayoría de las afecciones autoinflammatorias son genéticas, y un gran número está relacionado con anomalías en el manejo de las citocinas proinflamatorias, por ej., la IL-1, el interferón (IFN) de señalización o, la activación del NF-kB constitutivo, ofreciendo objetivos terapéuticos.

Fiebre inducida por fármacos

Los fármacos pueden causar fiebre por varios mecanismos fisiopatológicos, como la interferencia con los mecanismos fisiológicos de la pérdida de calor en la periferia, la interferencia con el centro de regulación de la temperatura, el daño directo de los tejidos, la estimulación de una respuesta inmune o las propiedades pirogénicas. Se considera que un mecanismo común en muchos de estos fármacos es la estimulación de la termogénesis sin escalofríos (TSE), principalmente en la grasa parda y el tejido musculoesquelético.

En condiciones normales, para el metabolismo celular la fosforilación oxidativa celular permite la síntesis de ATP a partir del ADP. La TSE desacopla el movimiento protónico de esta vía permitiendo que la energía se disipe en forma de calor, bajo el control de las proteínas desacoplantes, lo que en última instancia está influenciado por las hormonas tiroideas y las catecolaminas. Se cree que la fiebre está provocada por un número de agentes, incluyendo los simpaticomiméticos o aquellos que actúan a través de la vía de la serotonina, modificando la vía de la TSE a nivel central, periférico o celular.

Causas de hipertermia inducida por fármacos
Clase	Ejemplos de causas
Agentes antimicrobianos	Antibióticos β-lactámicos (piperacilina, cefotaxima) sulfonamidas
Hipertermia maligna	Suxametonio, agentes anestésicos volát8iles
Síndrome neuroléptico maligno	Antagonistas de la dopamina (clorpromacina, haloperidol) Agentes atípicos (antagonistas de la serotonina y la dopamina) (olanzapina, risperidona, paliperidona, aripiprazol, quetiapina)
Síndrome serotonínico	Antidepresivos (inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, serotonina inhibidores de la recaptación, de serotonina y noradrenalina inhibidores de la recaptación, bupropion) Opioides (tramadol, petidina, fentanilo, pentazocina, buprenorfina oxicodona, hidrocodona) Estimulantes del sistema nervioso central (anfetaminas, sibutramina, metilfenidato, metanfetamina, cocaína) Psicodélicos (5-metoxi-diisopropyltryptamine, lisérgida) Hierbas (hierba de San Juan, rue sirio, Panax ginseng, nuez moscada, la yohimbina) Otros (triptófano, L-dopa, valproato, buspirona, litio, linezolid, clorfeniramina, risperidona, olanzapina, antieméticos (ondansetrón, granisetrón, metoclopramida), ritonavir, sumatriptán
Síndrome por infusión de propofol	Propofol
Agentes anticolinérgicos	Anticolinérgicos (atropina, glicopirrolato), Antihistamínicos (clorfeniramina), Antipsicóticos (olanzapina, quetiapina), Antiespasmódicos (oxibutinina), Antidepresivos cíclicos (amitriptilina, doxepina) Midriáticos (tropicamida)
Agentes simpaticomiméticos	Fármacos prescritos (por e j.,. broncodilatores) Fármacos no prescritos (por ej., remedios para el resfrío con epinefrina) Drogas ilegales “de la calle” (por ej., cocaina, amfetamina, metamfetamina (‘éxtasis), mefedrona) Suplementos dietarios (por ej., alcaloides de la efedra)
Compuestos de piperazina	Antieméticos Antihelmínticos Drogas legales “de club” (Legal X’, ‘Legal E’, ‘Frenzy’)
Catinonas sintéticas	Drogas de la calle (mefedrona, 'miau-miau') Ibupropión (antidepresivo y agente tabalquismo)

Fiebre después de la lesión cerebral

La fiebre es común después de un daño cerebral agudo, un trauma o un evento vascular y se asocia de forma independiente con peores resultados. El mecanismo de la generación de fiebre es probablemente multifactorial. En una serie, el 41% de los pacientes que murió después de una lesión cerebral traumática mostró lesiones hipotalámicas, indicando en algunos casos la existencia de una desregulación térmica. Las alteraciones del metabolismo celular, un cambio al metabolismo anaeróbico y las lesiones por reperfusión isquémica se asocian a con la termogénesis.

La producción cerebral de un gran número de citocinas inflamatorias y pirogénicas se incrementa en forma aguda. En particular la IL-6 se asocia con la producción de fiebre después de un derrame cerebral, con peor resultado. Después de una hemorragia cerebral, tanto la presencia de sangre como de sus productos de degradación se asocia a la producción de calor. Trabajos recientes sugieren un papel protector del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mitocondrial posterior al trauma neurológico, bajo la regulación de las proteínas de desacoplamiento.

La lesión cerebral después de un paro cardiaco es bien reconocida, pero la patología es compleja y probablemente involucra a muchos mecanismos, entre ellos la muerte celular, la excitotoxicidad, los cambios en la señalización celular, la reperfusión isquémica y las alteraciones del metabolismo celular. Esto es muy similar a lo descrito después de la lesión cerebral por otras causas y, por lo tanto, es probable que los mecanismos de la termogénesis sean similares. El beneficio final de la pirexia en la lesión cerebral es incierto.

Fiebre endocrina

Las hormonas tiroideas son esenciales para la regulación del metabolismo energético. El hipertiroidismo se asocia a la hipertermia; los pacientes con tormenta tiroidea tienen un promedio de temperatura corporal de 38,0°C; se han informado temperaturas >41°C. El mecanismo de la termogénesis no está claro; el concepto clásico es que el metabolismo de los tejidos periféricos aumenta a través de vías mediadas periféricamente.

Un trabajo reciente sugiere que las hormonas tiroideas también pueden actuar centralmente en el punto fijo hipotalámico e impulsar la activación de la proteína 1 desacoplante que actúa sobre el tejido graso pardo, pudiendo ser responsable de la termogénesis. La relación inversa también está presente: los niveles séricos de T3, incluso en los individuos sin enfermedad tiroidea, disminuyen con el aumento de la temperatura corporal y, por encima de los 40°C sus niveles serían consistentes con un hipotiroidismo grave. Los niveles de T4 y de hormona estimulante del tiroides (TSH) no se han modificado con los cambios de la temperatura corporal.

La insuficiencia suprarrenal rara vez se asocia con fiebre y la hipertermia puede estar relacionada con la patología subyacente; la autoinmunidad es responsable de la mayoría de las insuficiencias primarias. El resto está provocado por un proceso maligno o infeccioso; todos los pacientes de la descripción original tenían tuberculosis suprarrenal.

Se ha reportado fiebre en el 28% de los pacientes hospitalizados con feocromocitoma; un tumor grande, la presencia de necrosis y la mayor excreción de metabolitos aumentan la probabilidad de pirexia.

Mecanismos de los daños causados por la fiebre

Hay una serie de mecanismos fisiopatológicos de los efectos deletéreos de la fiebre que se clasifican como sigue:

_ Daño celular directo

_ Efectos locales, por ej., la estimulación de las citocinas y de la respuesta inflamatoria

_ Efectos sistémicos, por ej., translocación bacteriana intestinal

Daño celular

La hipertermia es directamente citotóxica y afecta la estabilidad de la membrana y la función de las proteínas de transporte transmembrana. En consecuencia, el transporte iónico interrumpido conduce a un aumento intracelular de sodio y calcio con menor concentración de potasio intracelular. La síntesis de proteínas del ADN se ve interrumpida en varias etapas de la vía mientras que la síntesis de proteínas del ARN puede recuperarse rápidamente después del cese de la hipertermia; la síntesis de ADN permanece interrumpida durante más tiempo.

La matriz nuclear muestra daños a temperaturas más bajas que otras partes de la célula, con cambios endotérmicos significativos observados a temperaturas de 40°C. En los seres humanos con temperaturas de alrededor de los 41°C se produce la muerte celular directa, y la tasa de muerte celular aumenta notablemente aún con leves incrementos adicionales de la temperatura.

La energía térmica necesaria para la muerte celular es similar a la requerida para desnaturalizar a las proteínas, lo que sugiere que la muerte celular se puede producir por hipertermia, principalmente mediante su efecto sobre la estructura proteica, aunque la muerte celular se produce sobre todo a través de la necrosis o la apoptosis, dependiendo de la línea celular y la temperatura. Las células en mitosis son más termosensibles que las células en otras fases de la replicación. Dado que la disfunción de órganos se produce a temperaturas inferiores a las requeridas para la muerte celular in vitro, los grados más leves de hipertermia también tienden a afectar la estructura y la función celular, con un grado de reversibilidad.

Efectos locales

Efecto de las citocinas y de la respuesta inflamatoria

El papel de las citocinas en el estrés por calor no es claro, ya que la respuesta al estrés térmico es inconsistente. En el golpe de calor, los niveles de un número de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias son elevados en el momento de la hipertermia. También pueden aumentar los reactantes de fase aguda. De éstos, algunos (por ej, INF γ IL-1β) se elevan en una proporción de pacientes mientras que la IL-6 puede estar elevada en todos los pacientes.

Por otra parte, existe una cierta correlación con el resultado; el aumento de la IL-6 y la duración del aumento de la expresión están relacionados con la mortalidad, independientemente de la temperatura máxima central existente. Los ratones pretratados con IL-6 antes de ser expuestos al calor tardan más en llegar a los 42,4°C, mostrando menor daño orgánico y un aumento más atenuado de otras citocinas.

El antagonismo de la IL-1 también mejora la supervivencia. El perfil de citocinas de las dos formas de golpe de calor, el clásico y por esfuerzo, es similar y refleja al producido por el ejercicio. El perfil también muestra similitudes con la endotoxemia, considerada de importancia en la expresión y abolición de las citocinas de la endotoxemia, reduciendo significativamente la producción de citocinas.

El desarrollo de otros estados de hipertermia también puede estar asociado con mediadores inflamatorios.

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) puede ser al menos parcialmente estimulado por una respuesta de fase aguda; se ha informado el aumento de los mediadores de la respuesta de fase aguda, con un pico a las 72 horas. A la inversa, los niveles de agentes antiinflamatorios como el hierro sérico y la albúmina inicialmente declinan luego de retornar a la normalidad, coincidiendo con la mejoría clínica. Se ha propuesto que la respuesta de fase aguda puede ser desencadenada por el estrés térmico por sí mismo, o por la degradación muscular o, por la interacción entre un virus y un fármaco o, el sistema inmunológico. También se ha comprobado que los niveles de IL-6 y TNF también aumentan significativamente en el SNM, al igual que la IL-6 en la hipertermia maligna.

Protección por las proteínas del shock térmico

Las proteínas del shock térmico (PST) son una familia derivada de las proteínas celulares que ofrece protección contra una serie de insultos, incluyendo el calor. Se expresan en respuesta al insulto y su efecto puede depender de su ubicación. Las PST intracelulares localizadas tienen un papel protector, incluyendo la corrección de las proteínas mal plegadas, la prevención de la agregación proteica, el transporte de proteínas y el apoyo del procesamiento y presentación de antígenos, así como la limitación de la apoptosis. Por el contrario, las PST unidas a la membrana o las extracelulares pueden ser inmunoestimulantes, y parecen inducir la liberación de citocinas o proporcionar sitios de reconocimiento para las células asesinas naturales. Las PST también pueden tener acciones proapoptóticos y antiapoptóticas

Cambios vasculares

Los estudios en animales muestran que los cambios en la vasculatura ocurren rápidamente después de la aparición de la hipertermia y, mientras algunos órganos son más tolerantes al estrés por calor que otros, la mayoría muestra cambios similares consistentes en dilatación capilar, estasis vascular y extravasación intersticial, observados después de 30 min a 40,5°C.

Efectos sistémicos

Translocación gastrointestinal de bacterias y endotoxinas

La hipertermia no pirógena aumenta la translocación bacteriana intestinal; el tracto gastrointestinal (GI) y la barrera hematoencefálica parecen ser más permeables a las toxinas que durante la normotermia. La translocación bacteriana y de endotoxinas también está implicada en el desarrollo de la disfunción multiorgánica durante la hipertermia no pirógeno. Por ejemplo, la administración de antibióticos a perros con golpe de calor parece mejorar su supervivencia, lo que sugiere que la bacteriemia puede tener un papel incluso en condiciones no pirogénicas.

En un estudio similar en monos, la elevación de la temperatura central de 37,5°C a 39,5°C y después hasta 44,5°C, aumenta la concentración de LPS plasmáticos. En los animales pretratados con kanamicina oral, de muy poca absorción, que fueron llevados a una temperatura de 44,5°C no se produjo ningún aumento de los LPS plasmáticos y se mejoró la estabilidad hemodinámica, lo que indica que su presencia en el plasma proviene del tracto GI.

Estudios epidemiológicos después de un golpe de calor clásico han demostrado que más del 50% de los pacientes con infecciones bacterianas concomitantes muestra signos de golpe de calor. Por otra parte, la procalcitonina, que tiene sensibilidad y especificidad elevadas para detectar la bacteriemia, se elevó en el 58% de los pacientes con golpe de calor clásico, asociado con mortalidad. Sin embargo, la evidencia microbiológica y clínica de la infección no fue significativamente mayor en este grupo, y por lo tanto no está claro si esto representa una bacteriemia no diagnosticada o una procalcitonina elevada en ausencia de infección.

Genética

Las diferencias genotípicas y fenotípicas pueden ser las responsables de las diferencias en el grado de tolerancia a la exposición al calor de un individuo en particular. Las personas que demuestran intolerancia al calor pueden tener niveles más bajos de PST y, además, su vasculatura puede ser menos reactiva al estrés térmico. En ciertas condiciones se observan diferencias genotípicas bien descritas. La hipertermia maligna afecta a 1 de cada 5.000 pacientes, y es más común en los hombres y los jóvenes, aunque puede afectar a personas de todas las edades, incluidos los recién nacidos. También se ha observado en otras especies, como perros, gatos, caballos y cerdos.

La mutación en el receptor de rianodina (RR) es responsable de hasta el 70% de los casos; recientemente se han identificado más anomalías genéticas. El RR del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético forma canales de calcio que son los principales mediadores de la liberación de calcio inducida por calcio en las células animales. En la hipertermia maligna, las funciones del RR son anormales, de tal manera que el calcio es liberado en mayor cantidad que la normal y el calor es generado durante el procesamiento de este exceso de calcio. El primer sobreviviente documentado de hipertermia maligna fue en Australia en 1961; un joven que requirió cirugía por una fractura de tibia. Diez de los miembros de su familia habían desarrollado previamente hipertermia sin control y muerto durante la anestesia general con éter.

El golpe de calor por esfuerzo se observa cada vez más en los atletas de resistencia. Este cuadro tiene similitudes clínicas y bioquímicas con la hipertermia maligna, y hay informes de casos de pacientes con ambas condiciones. Mientras que algunos pacientes con golpe de calor por esfuerzo presentan mutaciones en el gen del receptor RR1, probablemente hay diferencia con la genética de la hipertermia maligna, aunque algunas autoridades aconsejan que en los pacientes con golpe de calor deben hacerse estudios para detectar esa hipertermia, ya que pueden estar propensos a su desarrollo.

Recientemente se ha despertado cierto interés en otra proteína sarcoplásmica similar del músculo esquelético, la calsecuestrina, (CASQ1), la cual parece modular la función del RR1. La extracción de la CASQ1 en ratones aumenta el riesgo de episodios de hipertermia símil maligna cuando se exponen al calor y al halotano, sustentando la posibilidad de la existencia de una base genética del golpe de calor por esfuerzo, similar a la hipertermia maligna.

Otros estados de hipertermia también pueden tener una base genética. En los casos del SNM se han estudiado las mutaciones genéticas o los polimorfismos en los receptores D2 de la dopamina y de la serotonina, y el citocromo P450 2D6. Tales casos pueden darse en familias, lo que sugiere un mecanismo genético para la predisposición al síndrome.

En un estudio de pacientes con SNM que habían desarrollado el SNM, la frecuencia del alelo A1del receptor DA2 fue significativamente mayor en los pacientes que desarrollaron el síndrome (56,8%) que en el grupo control de pacientes con esquizofrenia sin esas características genéticas (35,1%). La proporción de pacientes que era portador del A1 fue significativamente mayor en los pacientes con SNM comparados con los que no (93,3% vs. 57,2%). Sin embargo, la relación entre el SNM y las mutaciones de los receptores de la serotonina no ha sido establecida. Los primeros trabajos en pacientes genéticamente deficientes de la enzima citocromo P450 2D6 indican que pueden ser más susceptibles a los efectos de los fármacos que contienen serotonina.

El golpe de calor por esfuerzo es más común en los hombres que en las mujeres pero todavía no se ha esclarecido si se debe al efecto protector de los estrógenos, la reducida masa muscular de las mujeres en comparación a la de los hombres o, a las diferencias genéticas.

Consecuencias perjudiciales de la pirexia

La mayoría de los pacientes se recupera completamente después de un período de hipertermia, pero los pacientes expuestos a temperaturas más elevadas y por lapsos más largos están en mayor riesgo de complicaciones, lo que puede conducir a un fallo multiorgánico y, en casos extremos, a la muerte. Las similitudes entre las diferentes etiologías de la hipertermia sugieren que las características patológicas son, al menos en parte, el resultado de la hipertermia, independientemente de la causa.

El riesgo de la hipertermia puede ser significativo; el golpe de calor es la forma más grave de la enfermedad por calor, con una tasa de mortalidad de hasta el 58% a 64%. El golpe de calor clásico, a menudo observado en las olas de calor meteorológicas, es responsable de miles de muertes adicionales cada año. La mayoría de los sobrevivientes parece recuperarse por completo, pero cada vez hay mayor preocupación por la disfunción orgánica a largo plazo, la susceptibilidad a una lesión mayor y la mortalidad tardía.

La base del tratamiento sigue siendo el enfriamiento inmediato, Un retraso en la reducción de la temperatura se asocia a mayor mortalidad. En el golpe de calor clásico, la refrigeración por debajo de 38,9°C dentro de los 60 min se asocia con una tendencia a la mejoría de la tasa de supervivencia. La hipertermia se asocia a la cascada inflamatoria; el golpe de calor en particular, se considerar una condición proinflamatoria y procoagulante. Sobre esta base, puede estar indicada la prescripción de esteroides, manitol y proteína C activada recombinante, cuyo beneficio ha sido demostrado en trabajos de investigación pero ninguno ha sido incorporado a la práctica clínica.

Supuestamente, los fármacos antipiréticos no tendrían un efecto significativo en la hipertermia apirógena y, aunque los antiinflamatorios no esteroides (AINE) no han sido ampliamente estudiados, se considera que la aspirina puede tener efectos beneficiosos sobre la supervivencia en los estudios en animales. No se ha demostrado que la aspirina o el paracetamol beneficien a los seres humanos y por lo tanto no se recomiendan para el control de la temperatura del golpe de calor.

Disfunción de órganos específicos

La hipertermia tiene muchos efectos sistémicos, lo que puede dar lugar a la disfunción de órganos específicos.

Tracto gastrointestinal

La hipertermia sistémica aumenta la permeabilidad del tracto GI y aumenta la tasa de translocación bacteriana intestinal. A temperaturas >40°C y en la hipertermia el flujo de sangre en el tracto GI se reduce, las membranas celulares se dañan, las proteínas se desnaturalizan y se produce un aumento del estrés oxidativo. Esto conduce a la pérdida de la integridad de la barrera gastrointestinal y aumenta el potencial de endotoxemia, la cual inicia la liberación de citocinas proinflamatorias que conducen a una cascada inflamatoria sistémica. También han sido descritos el edema gastrointestinal y la hemorragia petequial.

Un mecanismo teórico que sigue a la hipertermia del tracto GI parece ser el aumento de la producción de radicales libres en las vísceras esplácnicas, lo que a menudo puede estimular el estrés oxidativo y contribuir a la disfunción celular. La producción de radicales libres puede aumentar en presencia de metales pesados, lo que puede exacerbar la citotoxicidad. Por sí mismos, los metales pesados también pueden favorecer la translocación a través de una disfuncional de la barrera hematoencefálica, y están implicados en el desarrollo de la disfunción neurocognitiva inducida por la hipertermia.

Renal

La tasa de filtrado glomerular se reduce después de un aumento de 2°C y empeora aún más al aumentar la temperatura. En consecuencia, se produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de creatinina y urea.

Los estudios morfológicos muestran dilatación capilar glomerular, hemorragia intersticial y estasis micro y macrovascular. La estimulación del sistema renina-angiotensina durante la hipertermia reduce el flujo sanguíneo renal. La lesión térmica directa, la hipoperfusión renal y la rabdomiólisis probablemente contribuyen a la lesión renal aguda.

El desarrollo del golpe de calor por esfuerzo (>40°C) en atletas de resistencia aumenta significativamente el riesgo de lesión renal aguda comparado con los que no sufren el golpe de calor por esfuerzo. Los datos militares indican que 1 de cada 6 víctimas del golpe de calor por esfuerzo hospitalizadas desarrollará una lesión renal aguda en comparación con los maratonistas en general. Los datos de la maratón Comrades muestran un promedio de hospitalización por insuficiencia renal de un solo maratonista por año.

El golpe de calor clásico también se asocia al desarrollo de insuficiencia renal aguda; por ejemplo, de 22 pacientes internados en UCI después de un golpe de calor durante una ola de calor, los niveles de creatinina sérica fueron significativamente más elevados a las 24 horas del ingreso, y el 18% requirió terapia de reemplazo renal. El grado de insuficiencia renal fue peor en los no sobrevivientes que en los que sobrevivieron.

De 58 pacientes hospitalizados por un golpe de calor clásico durante la ola de calor de Chicago de 1995, el 53% tenía al menos insuficiencia renal moderada. Una serie de pacientes con SNM ha mostrado que la lesión renal aguda se produjo en 7 de 24 pacientes (30%), de los cuales 2 (8%) requirieron terapia de reemplazo renal. La insuficiencia renal que requiere terapia de reemplazo renal también ha sido descrita después de la hipertermia por el SNM, la hipertermia maligna y el uso de fármacos.

Sistema cardiovascular

En la fase aguda, los pacientes tienden a estar hipotensos, con una circulación hiperdinámica y un gasto cardíaco elevado. Probablemente, la hipotensión es una combinación de la redistribución de la sangre y la vasodilatación inducida por el óxido nítrico. En el golpe de calor y la hipertermia maligna el electrocardiograma puede mostrar diversas anormalidades, como defectos de conducción, cambios en el QT y el ST, alteraciones de la onda T y arritmias malignas. Por otra parte, también se ha descrito la disfunción cardíaca que puede ir asociada con edema pulmonar.

Igual que en otros órganos, los vasos del miocardio se dilatan, y se produce la extravasación en la estructura de la miofibrilla. Asimismo ocurre la fragmentación de las fibras miocárdicas. Los niveles de troponina I en el suero se elevan de manera significativa, curiosamente más que en los no sobrevivientes. Si esto representa citotoxicidad o disfunción del miocardio u otro problema no está del todo claro.

Cerebro

La disfunción neurológica y cognitiva puede aparecer en forma aguda después de un episodio de hipertermia y conducir a daños crónicos, reportado en el 50% de los supervivientes que estuvieron internados en UCI después de un golpe de calor. Se supone que los mecanismos fisiopatológicos son similares a los descritos antes, pero, además, se interrumpe la integridad de la barrera hematoencefálica, lo que permite la translocación de las toxinas sistémicas que entran en la circulación cerebral. Si los síntomas neurológicos no logran mejorar después del episodio agudo, predomina la disfunción cerebral. Se cree que esto es el resultado de la sensibilidad de las células de Purkinje al daño térmico.

Insuficiencia hepática

La disfunción hepática es común. A temperaturas >40°C se observan elevaciones de la aspartato aminotransferasa y de la alanina aminotransferasa plasmáticas, y en algunos casos, el daño hepatocelular ha sido suficiente como para requerir el trasplante. Sin embargo, los resultados del trasplante son decepcionantes ya que solo una minoría sobrevive a largo plazo. Por lo tanto, en los pacientes que de otro modo cumplen con los criterios para el trasplante se sigue defendiendo el tratamiento conservador.

Al igual que en los cambios histológicos de otros órganos, se observa la dilatación de los pequeños y grandes vasos, con estasis y hemorragia. También está implicada la reducción del flujo sanguíneo hepático. La disfunción hepática puede seguir deteriorándose incluso después del cese de la hipertermia.

Sistema hemostático

La coagulopatía es común, con una incidencia del 45% en el golpe de calor clásico; y es probable que la hipertermia contribuya a la disfunción multiorgánica.

A menudo se observa trombocitopenia, aumento de los productos de degradación de la fibrina plasmática, prolongación de los tiempos de coagulación y, hemorragias espontáneas. Probablemente esto refleja la disfunción hepática, ya que la existencia de coagulopatía es rara en ausencia de la alteración hepática y está temporalmente relacionada con las alteraciones de la función del hígado. La hipertermia inhibe la agregación plaquetaria, la cual, a mayores temperaturas, se torna cada vez más marcada pudiendo comenzar a ocurrir a los 38°C.

También puede haber coagulación intravascular diseminada, impulsada por la liberación de los componentes celulares procoagulantes del músculo dañado.

Seguimiento a largo plazo

Aun en los supervivientes del episodio agudo, la hipertermia reduce la expectativa de vida y empeora el resultado funcional. En un estudio epidemiológico de pacientes con golpe de calor clásico, la mortalidad a los 28 días fue del 58%, aumentando al 71% a los 2 años. Un episodio de golpe de calor por esfuerzo se asocia con un riesgo de mortalidad más elevado (40%) después de la recuperación del episodio inicial.

Al año de producido, el golpe de calor es reportado como causante del deterioro funcional moderado a grave en el 33% de los supervivientes; asimismo, el 41% de los sobrevivientes requirió atención institucional. Después del alta hospitalaria puede haber poca o ninguna mejoría.

Conclusiones

En la sepsis, un aumento leve de la temperatura central es beneficioso. La hipertermia no pirógena se asocia a efectos negativos sobre diversos órganos, a corto, mediano y largo plazo.

El daño se produce a través de mecanismos locales y sistémicos. Por otra parte, no parece haber evidencia de una superposición de los mecanismos de generación del calor en diferentes condiciones. La prueba es que en la sepsis, los efectos beneficiosos de la pirexia pueden balancear los factores deletéreos. Sin embargo, en cuadros no sépticos, la acumulación de las consecuencias perjudiciales de la hipertermia se produce tempranamente, incluso con grados leves de fiebre. La hipertermia >40°C parece conducir a una mortalidad global elevada. El reconocimiento temprano, la refrigeración inmediata y el soporte orgánico son la base del tratamiento.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Siguiente página »

Contenidos relacionados

Los editores le recomiendan continuar con las siguientes lecturas:

Fiebre reumática aguda