OPIOIDES
Hacia un opioide que 'sepa' escoger las vías de señalización
La modulación de las vías de señalización, tras los receptores opioides, plantea una nueva forma de diseñar fármacos analgésicos
Sonia Moreno | MADRID soniamb@diariomedico.com | 19/09/2016 00:00
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Desde que la morfina se derivó del opio en el siglo XIX, los científicos no han dejado de buscar un analgésico de potencia similar pero que no conlleve dependencia física ni depresión de la función respiratoria. Estos son los efectos indeseados que suelen acudir a la cabeza al hablar de los opioides, aunque, en realidad, con un buen manejo médico o en el entorno hospitalario, no tienen por qué suponer un problema para el paciente. En cambio, los fármacos opioides tienen asociados otros efectos secundarios más difíciles de esquivar: estreñimiento, sensación de obnubilación y náuseas constituyen limitaciones bien conocidas por el clínico, que alejan al opioide de ser un fármaco ideal.
La identificación de los receptores opioides -mu, delta y kappa- en la década de 1990 permitió el desarrollo de nuevos fármacos, pero sin que ninguno alcanzara las cotas de los opioides clásicos. Más recientemente, los investigadores han descubierto que detrás de un mismo receptor se abren diferentes vías de señalización que cada fármaco modula de manera diferente. Así, el receptor mu, hacia el que se dirigen diferentes opioides, se abre a la vía de señalización de la proteína G inhibitoria y a la de la beta arrestina; los estudios en ratón knockoutrevelaron que la beta arrestina estaba implicada en la aparición de los efectos indeseados.
Sobre la base de estos hallazgos, el premio Nobel de Química Brian Kobilka, profesor en la Universidad de Stanford (California), ha dirigido el diseño de una nueva molécula que aúna la potencia analgésica opioide y la ausencia de riesgo de adicción y de depresión respiratoria. Al menos es lo que ha demostrado en modelo murino.
La denominada PZM21 se vincula al receptor mu para activar la vía de señalización de la proteína G inhibidora, de donde se obtiene el efecto analgésico, y en cambio esquiva la vía de la beta arrestina. Esa capacidad para actuar sobre una ruta obviando la otra abre una línea de investigación prometedora, destaca Juan Antonio Micó, catedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cádiz. El también presidente de la Sociedad Española del Dolor destaca además de este trabajo, publicado en Nature, la potencial utilidad del sistema computacional empleado; con él se cribaron tres millones de moléculas hasta dar con las 23 candidatas de donde finalmente se extrajo a PZM21.
Mientras se espera que esta molécula avance hacia la clínica, otras tentativas para perfeccionar a los fármacos opioides ya están inmersas en ensayos. Rafael Maldonado, catedrático de Farmacología de la Universidad Pompeu Fabra, en Barcelona, destaca, por citar algunos, a los agonistas selectivos del receptor delta. "El principal problema de estas moléculas es que también disminuyen el umbral convulsivo. De solventarse ese efecto, tendríamos un interesante analgésico", comenta.
En artrosis
En el caso del receptor kappa, los principales efectos secundarios son la disforia, justo lo opuesto a lo generado por la morfina, y un aumento de la diuresis. El grupo de Maldonado precisamente investiga en este tipo de moléculas. Recientemente, estos científicos han publicado un estudio en Neuropharmacology donde muestran por primera vez en un modelo experimental que al activar el receptor kappa se podría obtener una mejora en la sintomatología dolorosa de la artrosis.
En el caso del receptor kappa, los principales efectos secundarios son la disforia, justo lo opuesto a lo generado por la morfina, y un aumento de la diuresis. El grupo de Maldonado precisamente investiga en este tipo de moléculas. Recientemente, estos científicos han publicado un estudio en Neuropharmacology donde muestran por primera vez en un modelo experimental que al activar el receptor kappa se podría obtener una mejora en la sintomatología dolorosa de la artrosis.
También en ensayo se encuentran los inhibidores del catabolismo de las encefalinas. "Si inhibimos la degradación de los péptidos opioides endógenos, conseguiremos aumentar el tono opioide allí donde hace falta, y no en la totalidad del cerebro. De esta forma también se pueden minimizar los efectos secundarios", matiza Maldonado. Asimismo, se estudia, con buenas expectativas, la asociación del agonista de mu con un antagonista de nociceptina.
Esta y mucha otra actividad investigadora va en pos de nuevos analgésicos que den respuesta a los grandes huérfanos en el tratamiento del dolor: por un lado, el neuropático, que como recuerda Micó aún se trata con antidepresivos y anticonvulsivantes.
De hecho, una de las líneas de investigación del equipo de Micó indaga en la noradrenalina: "Intentamos modular el sistema noradrenérgico, que está implicado en el dolor neuropático, y buscamos emular la acción de los antidepresivos, con una molécula que consiga la analgesia sin tener necesariamente la indiciación antidepresiva".
El dolor crónico intermedio, aquel que se sitúa entre el leve y el más intenso, apunta Maldonado, también estaría falto de su analgésico ideal.
El estudio del dolor se cita este mes en Japón
En el próximo congreso de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, en Japón, se mostrarán datos clínicos sobre una molécula que actúa en los receptores sigma, que sin ser opioides, parecen útiles en dolor neuropático.
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