El bloqueo de 'checkpoint' desata una nueva toxicidad

Los efectos secundarios inmunes exigen un manejo interdisciplinar; una revisión insta a profundizar en este aspecto de la inmunoterapia.

Sonia Moreno | 16/01/2018 00:00

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Los mecanismos que explican los efectos secundarios de tipo inmune se están investigando. Algunos de los propuestos incluyen el aumento de la actividad linfocitaria frente a antígenos que comparten tumores y tejidos sanos; el incremento de autoanticuerpos prexistentes; una elevación de las citocinas inflamatorias, y un recrudecimiento de la inflamación mediada por complemento debido a la unión directa con el anti-CTLA-4. (NEJM)

A diferencia de otros tratamientos sistémicos como la quimioterapia (QT), la inmunoterapia se dirige no a eliminar directamente a la célula tumoral, sino a estimular el sisteme defensivo del paciente para que cumplan con su cometido de acabar con ella. Este ardiz ha cosechado importantes avances en la supervivencia en enfermos con cáncer, pero también ha desatado unos efectos adversos asociados a la reactivación inmunológica, que pueden afectar a casi cualquier órgano o sistema. Algunos, como los de tipo endocrino, pueden ser irreversibles -se han descrito casos de pacientes que desarrollaron diabetes tipo 1 después del tratamiento-, si bien cuentan con terapia sustitutiva. Sobre la importancia de conocer al detalle estos y otros efectos secundarios inmunes y establecer consensos para optimizar su manejo, se publicó la semana pasada una revisión en The New England Journal of Medicine (NEJM).

"Los efectos secundarios inmunológicos más comunes implican el tracto gastrointestinal, las glándulas endocrinas, la piel y el hígado. Con menos frecuencia, pueden aparecer en el sistema nervioso central, pulmonar, músculo-esquelético, cardíaco y hematológico", escriben los autores de la revisión, Michael Postow, Robert Sidlow y Matthew Hellmann, del Centro del Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York. Todavía no se conocen los mecanismos últimos que explican la aparición de estas toxicidades; en cambio, sí se sabe que el bloqueo de cada punto de control inmune (checkpoint) concreto determina ciertas peculiaridades. Es asumido que los inhibidores de CTLA-4 causan toxicidad más grave que los de PD-1, y estos últimos mayor que la inhibición de su ligando PD-L1. También difieren en el tipo de síntomas: los tratados con anti-CTLA-4 presentan más a menudo colitis e hipofisitis, mientras que la neumonitis y la tiroiditis se ve con mayor frecuencia en quienes reciben anti-PD-1, apuntan en el informe.

Los efectos adversos más graves aparecen en menos del 5 por ciento con la inhibición de PD-1 y en un 10 por ciento con la de CTLA-4

Luis Paz-Ares, jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario 12 de Octubre, de Madrid, aporta el dato de que los efectos adversos graves, aquellos que incluso requieren la interrupción del tratamiento oncológico, se producen en torno al 10 por ciento con los inhibidores de CTLA-4, y en un 5 por ciento con los de PD-1. Con todo, recuerda que la tasa de mortalidad por efectos adversos se sitúa por debajo del 1 por ciento, una cifra menor que la asociada a la quimioterapia considerada globalmente. También indica que hay algoritmos terapéuticos para el manejo de la mayoría de las toxicidades, si bien se debe profundizar en su optimización, en especial, en el caso de las combinaciones de fármacos.

Lo cierto es que los ensayos clínicos que combinan inhibidores de checkpoint entre ellos o con otras moléculas acaban de empezar. "Hay combinaciones en regímenes intensos que tienen una toxicidad relevante; no obstante, estamos estudiando esquemas que puedan tolerarse mejor". Por ejemplo, la administración de dosis normales de anti-PD-1, y la de anti-CTLA-4 en intervalos menos frecuentes y en menos dosis podría ampliar esa tolerancia.

Toxicidad y respuesta

En cuanto a la relación entre la respuesta a los inmunoterápicos y la intensidad de sus efectos adversos inmunes, hay datos contradictorios. Sí se sabe que hay algunas reacciones directamente asociadas a la eficacia antitumoral. El ejemplo paradigmático es el vitíligo, en el melanoma. "Es un fenómeno que conocemos de hace tiempo con otros inmunomoduladores, como la interleucina 2 y el interferón", explica el oncólogo de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) Salvador Martín Algarra. También un cambio en la pigmentación, pero esta vez inesperado, fue el hallado en unos pacientes con cáncer de pulmón que al recibir anti-PD-1 y anti-PD-L1 vieron cómo su pelo canoso recuperaba el color oscuro, según refirieron unos médicos de la Universidad Autónoma de Barcelona en JAMA Dermatology.

Los especialistas coinciden al afirmar que la mayoría de los efectos secundarios inmunes se manejan con buenos resultados, sin que ello interfiera con el tratamiento oncológico; en ocasiones, deben recurrir a terapia inmunosupresora (glucocorticoides) y, en menor medida, emplear moléculas adicionales.

Manejo ‘artesanal'

La inmunosupresión actúa de forma opuesta a la inmunoterapia, pero la experiencia indica que "el uso de dosis ajustadas (altas pero decrecientes) de esteroides no interfiere con la eficacia del tratamiento", aclara Martín Algarra. Esto no deja de ser un "manejo artesanal", que depende de la pericia del oncólogo, y por eso aplaude que revisiones como esta recuerden la necesidad de criterios sólidos que permitan el uso estándar de los fármacos innovadores y, en concreto, con estos, cuya utilidad sitúa más allá de las fronteras de la enfermedad oncológica en un futuro.

Tales criterios se consolidan con la participación de especialistas de diferentes campos, como también se enfatiza en NEJM. Elisa González-Rodríguez, endocrina y residente en el Servicio de Oncología del Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, que está investigando en los efectos secundarios endocrinos asociados a estos fármacos, advierte de que ciertos trastornos endocrinos pueden pasar desapercibidos. De hecho, publicó una carta reciente también en NEJM refiriendo que en un ensayo con inmunoterapia la clasificación de endocrinopatías no parecía correcta. "La interpretación del análisis bioquímico puede ser exigente para el oncólogo, sobre todo con los efectos adversos tiroideos, y favorecer un infradiagnóstico o un sobrediagnóstico", razona González-Rodríguez, que también encabeza una revisión sobre efectos secundarios endocrinos asociados al bloqueo de checkpoint publicado, junto al oncólogo Delvys Rodríguez Abreu, en The Oncologist.

De esos efectos, el más frecuente con los anti-CTLA-4 es la hipofisitis, "cuya clínica incluye cefalea y astenia, algo por otro lado usual en pacientes con cáncer, por lo que puede pasar desapercibido. Es una muestra de la importancia de contar con el apoyo de endocrinos y especialistas de otras áreas, como dermatología, aparato digestivo, neumología o reumatología".

Sobre ello, Paz-Ares trae a colación que en el Programa de Inmunoterapia del hospital están desarrollando una fórmula transversal para la colaboración de diferentes especialistas, lo que, como concluyen los autores de la revisión del NEJM, es necesario para "alcanzar todo el potencial de este tratamiento".

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Liberación de citocinas con las células T CAR

El Hospital Clínico de Barcelona tiene en marcha un ensayo para evaluar la seguridad y eficacia de la terapia con células T CAR, o linfocitos T autólogos modificados para que expresen receptores antigénicos quiméricos (CAR) dirigidos a CD19, en la célula tumoral. Este innovador tratamiento, que bebe de la inmunoterapia, la terapia celular y la génica, se empleará en diez pacientes con linfoma o leucemia linfoblástica aguda sin otra opción terapéutica.

El principal efecto secundario al que se enfrenta el equipo médico es el síndrome de liberación de citocinas, que aparece con diferente gravedad en un 80 por ciento de los tratados. Julio Delgado, médico consultor del Servicio de Hematología, y especialista de este ensayo, aclara que el síndrome es la exacerbación de una reacción inmune normal. "La secreción de citocinas permite que los linfocitos proliferen y mejoren su función; por ejemplo, en una infección por gripe, muchos síntomas se deben a esa liberación de citocinas de los linfocitos en lucha contra el virus". Con la infusión de súper linfocitos, la secreción se intensifica en muy poco tiempo, y puede aparecer fiebre, bajada de tensión arterial, insuficiencia respiratoria e incluso el fallecimiento.

"El síndrome es muy frecuente, pero solo resulta grave en un 20-30 por ciento de todos los enfermos; en la mayoría, no requiere tratamiento específico; si es necesario, administramos un inhibidor de la interleucina 6. La literatura es controvertida en este punto, pero en general se asume que no hay que abortar la proliferación linfocitaria con demasiada precocidad, pues frena la reacción inmune". Por otro lado, si la terapia funciona, otro daño colateral es la aplasia de linfocitos B, que expresan CD19; eso exige tratar con inmunoglobulinas de forma crónica.

Delgado observa que el manejo de los efectos adversos de las T CAR es especial; "requiere una coordinación estrecha con los médicos de cuidado intensivo. Al margen de que es una terapia que debe realizarse en centros con determinada experiencia".