¡La resolución y discusión! Caso clínico XXXVIII

Se presenta el caso de un paciente joven con síndrome febril prolongado, pancitopenia y falla renal aguda.

Autor/a: Julieta Palma – Ma. Victoria Sandín – Virginia Cabo - Virginia Rahí – Juan Carlos Pendino – Mariana Lagrutta - Roberto Parodi

INDICE: 1. Resolución del caso | 2. Presentación del caso | 3. Referencias bibliográficas

Resolución del caso

Evolución

Durante la internación evolucionó con registros febriles diarios, astenia, mal estado general y progresión de la falla renal, persistiendo la pancitopenia y alteraciones en el hepatograma.

Hacia el día 2 de internación presentó neutropenia febril, se inició tratamiento antibiótico empírico con vancomicina y piperacilina tazobactam, cambiándose este último por mala evolución a meropenem luego de 48 hs. Además, hacia el día 5, por presentar muguet oral y disfagia se agregó fluconazol.

Se realizó tomografía de tórax, abdomen y pelvis, en la que se observaron múltiples imágenes parcheadas pseudonodulares en vidrio esmerilado a nivel pulmonar asociadas a edemas generalizados, interpretándose dicha intercurrencia como sobrecarga hídrica por lo que se instauró tratamiento diurético. Por presencia de falla renal aguda se realizó sedimento especializado en busca de eritrocitos dismórficos, observándose ausencia de los mismos y presencia de cilindros granulosos. Se interpretó como falla renal secundaria a necrosis tubular aguda en contexto de uso de nefrotóxicos (antibióticos, diuréticos, medios de contraste) y creatina-fosfocinasa (CPK) elevada.

Se solicitó también punción aspiración de médula ósea, en la que se observó en citometría de flujo médula hipoplásica con cambios displásicos, sin poder determinarse si los mismos son primarios o reactivos.

En este contexto de un cuadro de fiebre de origen desconocido, y ante la presencia de esplenomegalia y pancitopenia se comenzó estudio de síndrome hemofagocítico, obteniéndose como positivo hipertrigliceridemia, ferritina elevada, hipofibrinogenemia y ausencia de malignidad, realizándose el diagnóstico del mismo hacia el día 5. Por presentar mal estado general se decidió su pase a Unidad de Cuidados Críticos para realización de pulsos de metilprednisolona.

En el transcurso del día se recibe resultado de laboratorio con presencia de Ac. Anti-DNA positivo 1/640 asociado a hipocomplementemia (C3: 16 y C4: 2), interpretándose el cuadro como lupus eritematoso sistémico complicado con síndrome de activación macrofágica. Hacia el día 9 se obtiene resultado de Ac. Anti ANA 1/5120. Posteriormente se realizó tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida.

Como complicación presentó episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas asociadas a síndrome confusional. En este contexto se solicitó TAC y posteriormente RMI de cráneo donde se evidenciaron signos compatibles con vasculitis en SNC, y se realizó punción lumbar que arrojó resultado normal. Este cuadro se interpretó como secundario a vasculitis en SNC vs. compromiso central del síndrome hemofagocítico. En esta instancia se continuó entonces tratamiento inmunosupresor con nuevo pulso de corticoides y rituximab, e inició inmunoglobulinas y plasmaféresis.

Finalmente, el paciente presentó mejoría clínica y analítica progresivas, y pudo externarse para continuar rehabilitación en centro especializado. Estado neurológico al alta: polineuropatía, comprende órdenes, apraxia del habla, afasia de broca y dificultad en la deglución.

Discusión e interpretación diagnóstica

Nos encontramos frente al caso de un varón de 21 años de edad sin antecedentes de jerarquía, que se internó por cuadro de síndrome febril asociado a pancitopenia, alteraciones en el hepatograma y falla renal aguda.

Durante la internación se interpretó el cuadro como fiebre de origen desconocido y se comenzó estudio de las posibles causas del mismo. Ante la presencia de fiebre asociada a esplenomegalia, pancitopenia, hipertrigliceridemia, ferritina elevada e hipofibrinogenemia, se realizó el diagnóstico de síndrome hemofagocítico, por lo que se inició tratamiento con pulso de metilprednisolona. En este contexto se obtuvo resultado de Ac. anti-ADN positivo 1/640 asociado a hipocomplementemia (C3: 16 y C4: 2) realizándose el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico complicado con síndrome de activación macrofágica. Posteriormente se tuvo también resultado de ANA positivo (1/5120) y se comenzó tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida.

Como objetivos de la discusión me propongo abordar lupus eritematoso sistémico y complicación del mismo como el síndrome de activación macrofágica, así como las características que nos ayudan a arribar a un diagnóstico.

Dentro de las posibles causas de la fiebre de origen desconocido (FOD) clásica nos encontramos con 4 grandes grupos: infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes y misceláneas; existe un quinto grupo en el cual no se identifica la causa. Nuestro paciente por presentar ANA y anti-ADN positivos e hipocomplementemia, se arribó al diagnóstico de FOD de causa autoinmune, secundario a lupus eritematoso sistémico (LES).

Respecto del LES se sabe que es una enfermedad multisistémica crónica autoinmune, que aparece a cualquier edad pero en la mayoría de los pacientes comienza entre los 15 y 55 años, con una incidencia de 1-23/100.000 habitantes/año. Predomina en las mujeres, con una proporción de 9:1 respecto a los hombres. Estos últimos tienen una incidencia de 4 al 22%.

Se caracteriza por presentar polimorfismo clínico, manifestándose con síntomas generales y comprometiendo aparato gastrointestinal, osteo-articular y cutáneo, cardiovascular, respiratorio, sistema nervioso central, renal y líneas hematológicas. Nuestro paciente presentaba múltiples afectaciones: fiebre, fatiga, anorexia, mialgias, adenopatías, esplenomegalia, elevación de transaminasas, miositis, proteinuria, cilindros en el sedimento urinario, elevación de la creatininemia, anemia normocítica normocrómica, leucopenia y trombocitopenia. Cabe destacar que el LES en varones se caracteriza por presentar con mayor frecuencia serositis, severa injuria renal y un peor pronóstico.

Ante la sospecha, el Colegio Americano de Reumatología propone los nuevos criterios de clasificación en el año 2019, debiendo el paciente presentar inicialmente ANA positivos a títulos mayor o igual de 1/80, y posteriormente se aplican criterios clínicos e inmunológicos, debiendo obtener un puntaje de 10 o más para pensar que estamos ante un LES. Nuestro paciente presentó 20 puntos (fiebre, leucopenia, trombocitopenia, proteinuria, hipocomplementemia y Ac. anti-ADN positivo).

Para evaluar el índice de actividad de la enfermedad se utiliza el score de SELENA-SLEDAI con el que se evalúan 24 dominios, cada uno con una puntuación; dando como resultado la evidencia de actividad leve (< o igual a 3 puntos), moderada (entre 4 y 12 puntos) o severa (> de 13 puntos). Nuestro paciente presentó un puntaje de 15 (miositis, proteinuria, hipocomplementemia, anti-ADN+, fiebre, trombopenia y leucopenia), reflejando actividad severa de la enfermedad.

Por otro lado quiero hacer mención al síndrome hemofagocítico (SHF), entidad poco frecuente y subdiagnosticada. Se caracteriza por una activación inmune patológica, con signos y síntomas de inflamación excesiva, resultado de la disfunción de las células natural killer (NK) que lleva a sobreestimulación, proliferación y migración ectópica de células T.

Se asocia a causas primarias y secundarias. Las primarias o hereditarias, se caracterizan por ser de carácter autosómico recesivo; el diagnóstico se realiza en pacientes menores de 1 año en el 90% de los casos, con una incidencia de 1-2 casos/millón de individuos/año, aunque probablemente es una cifra subestimada ya que en muchas ocasiones es un diagnóstico que no se sospecha. Las secundarias se asocian a causas infecciosas, neoplásicas o enfermedad de tejido conectivo.

En el caso en discusión se realizó dicho diagnóstico en contexto de un paciente con LES. En este caso, el SHF se denomina Síndrome de Activación Macrofágica, con una prevalencia de 0,9 al 4,6%. Se caracteriza por su polimorfismo clínico ya que se puede presentar de diversas formas: como fiebre de origen desconocido, falla hepática aguda o sepsis. Se presenta con linfadenopatías, edemas generalizados, hipoproteinemia, presencia de sangrado en diferentes localizaciones, hepatoesplenomegalia, hepatitis, ictericia, síntomas neurológicos (convulsiones, meningismo, parálisis de nervios craneales, ataxia, disminución del estado de conciencia) y en el 50% de los pacientes el líquido cefalorraquídeo es anormal (pleocitosis a predominio de monomorfonucleares e hiperproteinorraquia), por lo que se debe realizar una punción lumbar (PL) de forma rutinaria. Además se manifiesta con alteraciones en la coagulación, presencia de citopenias, elevación de los triglicéridos, ferritina y LDH, disminución del fibrinógeno y VES dentro de parámetros normales. Nuestro paciente presentaba varias de estas manifestaciones clínicas y analíticas.

Existen criterios diagnósticos, debiendo presentarse con 5 o más de los mismos para pensar que nos encontramos ante esta entidad; nuestro paciente presentaba 6 (fiebre, esplenomegalia, citopenias, elevación de los triglicéridos y disminución del fibrinógeno, no evidencia de malignidad, ferritina elevada).

El diagnóstico histopatológico se realiza por evidencia del histiocito con actividad hemofagocítica, siendo suficiente para el diagnóstico la presencia del 2% de las células con actividad, observándose en médula ósea, ganglio, bazo o hígado. Nuestro paciente no presentó la patente clásica de esta entidad en biopsia de médula ósea pero cabe destacar que un estudio negativo no excluye el SHF, siempre que se cumplan los otros criterios clínicos.

Su pronóstico es de alta mortalidad, con una supervivencia aproximada de 2 meses sin tratamiento.

Existen criterios de diagnóstico preliminares para el síndrome de actividad macrofágica como complicación del LES, presentando nuestro paciente 9 de los mismos (fiebre, esplenomegalia, manifestaciones hemorrágicas, citopenias en 2 o más líneas celulares, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la lactato deshidrogenasa, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia e hiperferritininemia), teniendo una sensibilidad 92,1% y una especificidad de 90,9% para el diagnóstico.

Recordar que puede ser la manifestación inicial del LES y debe sospecharse en pacientes con organomegalias, citopenias, trastornos en la coagulación, alteraciones hepáticas y fiebre prolongada que no responde a antibióticos.

El tratamiento es controvertido y se encuentra actualmente en discusión. El pulso de corticoides constituye la primera línea. En caso de que el paciente presente mejoría tras el mismo, se sugiere seguimiento clínico y analítico a la espera de evolución; en caso contrario, existe una segunda línea de tratamiento con ciclosporina o ciclofosfamida. En casos refractarios se puede utilizar rituximab, etóposido, infliximab, alemtuzumab y gammaglobulina, sobre todo en aquellos pacientes que cursen con un proceso infeccioso. Además, vale destacar que lo fundamental en síndrome hemofagocítico secundario es la realización de tratamiento de la enfermedad de base.

Existe un protocolo denominado HLH 94 y 04, pero el mismo generalmente es aplicado y se tiene experiencia en pacientes pediátricos ante síndrome hemofagocítico primario. Consiste en el uso de bloques de dexametasona asociado a ciclosporina, etopósido y metotrexato intratecal si presentase compromiso neurológico.

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