lunes, 26 de septiembre de 2016

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud





SECCIONES





Información general sobre el retinoblastoma

Por fortuna, el cáncer en niños y adolescentes es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario es de particular importancia para el manejo del retinoblastoma; este incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Oftalmólogo experto en el tratamiento de niños con retinoblastoma.
  • Médico de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radiooncólogos.
  • Oncólogos/hematólogos especializados en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de estudios o ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos a la mayoría de los pacientes y sus familias. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer, por lo general, se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se han logrado mediante ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[1,3,4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
El retinoblastoma es un cáncer infantil poco frecuente que exige una cuidadosa integración de la atención multidisciplinaria. El tratamiento del retinoblastoma tiene como objetivo salvar la vida del paciente y preservar la visión útil, y, por lo tanto, debe ser personalizado. El tratamiento del retinoblastoma intraocular ha evolucionado hacia un enfoque más adaptado al riesgo, que tiene como objetivo reducir al mínimo la exposición sistémica a los fármacos, la optimización de la administración de fármacos oculares y la preservación de la visión útil. Para los pacientes que presentan retinoblastoma extraocular, es necesario un tratamiento con quimioterapia intensiva, incluyendo la consolidación con quimioterapia de dosis alta y rescate de células madre hematopoyéticas. Aunque la mayoría de los pacientes con enfermedad orbitaria y una gran proporción de pacientes con metástasis sistémicas fuera del sistema nervioso central se pueden curar, el pronóstico para los pacientes con enfermedad intracraneal es desalentador.

Incidencia

El retinoblastoma es un tumor relativamente poco frecuente en la niñez; se origina en la retina y representa alrededor de 3% de los cánceres en los niños menores de 15 años.
El retinoblastoma es un cáncer que afecta a niños muy pequeños; dos tercios de todos los casos de retinoblastoma se diagnostican antes de los 2 años y 95% de los casos se diagnostican antes de los 5 años.[5] En consecuencia, si bien el cálculo de la incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente 4 casos por millón de niños menores de 15 años, la incidencia anual ajustada por edad en niños de 0 a 4 años es de 10 a 14 casos por millón (alrededor de 1 en 14.000–18.000 nacidos vivos).

Características anatómicas

El retinoblastoma surge de la retina y suele crecer debajo de esta y hacia el cuerpo vítreo. El compromiso de las membranas oculares y el nervio óptico se produce en la medida en que el tumor avanza durante una sucesión de situaciones. La invasión de la coroides es frecuente, aunque la aparición de invasión masiva habitualmente se limita a la enfermedad avanzada. Después de la invasión de la coroides, el tumor gana acceso a la circulación sistémica y crea la posibilidad de metástasis. El avance progresivo a través de las membranas oculares conduce a la invasión de la esclerótica y la órbita. En la porción delantera, el tumor que invade la cámara anterior puede acceder a la circulación sistémica a través del canal de Schlemm. El avance a través del nervio óptico y más allá de la lámina cribosa aumenta el riesgo de diseminación sistémica y al sistema nervioso central (SNC).
AMPLIARAnatomía del ojo; en la ilustración de dos paneles, se muestra el exterior y el interior del ojo. En el panel superior, se muestra el exterior del ojo, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica y el iris. En el panel inferior, se muestra el interior del ojo, incluso el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el lente, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa.
Figura 1. Anatomía del ojo en la que se observa la parte exterior e interior, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica, el iris, el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el lente, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa. El humor vítreo es un gel que llena el centro del ojo.

Presentación clínica

La edad en el momento de la presentación se correlaciona con la lateralidad; los pacientes presentan enfermedad bilateral a una edad más joven, por lo general en los primeros 12 meses de vida. La mayoría de los casos se presenta con leucocoria, que se observa ocasionalmente por primera vez después de que se toma una fotografía con flash. El estrabismo es el segundo signo de presentación más frecuente y, por lo habitual, se correlaciona con compromiso macular. Los tumores intraoculares muy avanzados se presentan con dolor, glaucoma o buftalmia. A medida que el tumor avanza, los pacientes pueden presentar enfermedad orbitaria o metastásica. Las metástasis se presentan en el SNC o en forma sistémica (con frecuencia, en los huesos, la médula ósea y el hígado).

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de retinoblastoma intraocular habitualmente se realiza sin confirmación patológica. Para examinar toda la retina, es necesario un examen con anestesia con una pupila dilatada al máximo e indentación escleral. Se debe obtener una documentación muy detallada sobre el número, la ubicación y el tamaño de los tumores, la presencia de desprendimiento de retina y de líquido subretiniano, y de semillas subretinianas y vítreas. Otros estudios con imágenes son la ecografía ocular bidimensional y la imaginología por resonancia magnética (IRM) (que se prefiere a la tomografía computarizada [TC] para evitar la exposición a la radiación). Estos estudios con imágenes son importantes para evaluar la extensión extraocular y diferenciar un retinoblastoma de otras causas de leucocoria.
También es necesario evaluar la presencia de la enfermedad metastásica para ser considerado en el subgrupo de pacientes con sospecha de extensión extraocular mediante imágenes o características patológicas de riesgo alto en el ojo enucleado (es decir, invasión masiva de la coroides o compromiso de la esclerótica o el nervio óptico más allá de la lámina cribrosa). Los pacientes que presentan estas características patológicas en el ojo enucleado tienen un riesgo alto de metástasis. En estos casos, se puede realizar una centellografía ósea, aspirados de la médula ósea y biopsias, así como una punción lumbar.
Se recomienda la orientación genética para todos los pacientes de retinoblastoma.

Formas heredables y no heredables de retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas heredables (25–30%) y no heredables (70–75%). La enfermedad heredable se define por la presencia de una mutación de línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se puede haber heredado de un progenitor afectado (25% de los casos) o puede haber sucedido en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75% de los casos). La presencia de antecedentes familiares positivos, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad heredable.
El retinoblastoma hereditario se puede manifestar como enfermedad unilateral o bilateral. La penetrancia de la mutación del RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) probablemente depende de modificadores genéticos simultáneos, como MDM2 y MDM4.[6,7] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y aproximadamente 15% de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma heredable, a pesar de que solo 25% tienen un padre afectado.
En el caso del retinoblastoma heredable, los tumores tienden a diagnosticarse a una edad más temprana que en la forma no heredable de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año plantea la sospecha de una enfermedad heredable, mientras que los niños mayores con un tumor unilateral es más probable que presenten la forma no heredable de la enfermedad.[8]
El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta por las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[9,10] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que puede ser difícil de detectar con métodos convencionales.[11] Otros cambios genómicos repetidos que se presentan en una pequeña minoría de los pacientes son la mutación o deleción en BCOR, la amplificación deMYCN y la amplificación de OTX2.[9-11] En un estudio de 1.068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que un porcentaje pequeño de casos (aproximadamente 3%) carecían de pruebas de pérdida de RB1. Aproximadamente la mitad de estos casos que no presentaban pérdida de RB1 (casi 1,5% de todos los casos de retinoblastoma no familiar de tipo unilateral) exhibió amplificación de MCYN.[10] En un segundo informe se confirmó un caso de retinoblastoma con RB1 natural y expresión de la proteína RB1 que exhibió amplificación de MYCN.[11]

Vigilancia posterior al diagnóstico

Los niños con una mutación en la línea germinal de RB1 pueden continuar presentando tumores nuevos durante unos pocos años después del diagnóstico; por esta razón, es necesario examinarlos con frecuencia. Con frecuencia, los exámenes se realizan cada 2 a 4 meses durante por lo menos 28 meses.[12] El intervalo entre exámenes se basa en la estabilidad de la enfermedad y la edad del niño (es decir, visitas menos frecuentes a medida que el niño crece).
Una proporción de los niños que presentan retinoblastoma unilateral, con el tiempo, presentarán la enfermedad en el ojo opuesto. Se realizan exámenes periódicos del ojo no afectado hasta que se determine el estado de la línea germinal del gen RB1.

Pruebas y orientación genética

Para determinar si un paciente de retinoblastoma tiene una mutación en el gen RB1, se pueden examinar muestras de sangre o del tumor. Una vez que se identifique la mutación genética del paciente, se pueden examinar otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación. El gen RB1 se ubica dentro de la banda q14 del cromosoma 13. La secuenciación de exón por exón del gen RB1 demuestra una mutación en la línea germinal en 90% de los pacientes de retinoblastoma hereditario.[13]
Aunque un hallazgo positivo con la tecnología actual confirma la predisposición, un resultado negativo no puede descartarla totalmente.[14] Para llevar a cabo una evaluación genética completa del gen RB1, puede ser necesario un ensayo de pasos múltiples que incluya lo siguiente:[14]
  • Secuenciación del ADN para identificar mutaciones dentro de los exones codificadores y las regiones intrónicas de flanqueo inmediatas.
  • Análisis con la técnica de Southern para describir reordenamientos genómicos.
  • Análisis de trascripción para describir posibles empalmes de mutaciones enterradas dentro de los intrones.
En casos de mosaicismo somático o anomalías citogenéticas, es posible que las mutaciones no se detecten con facilidad y pueden ser necesarias técnicas más exhaustivas, como la cariotipificación, la amplificación múltiple dependiente de la ligasa con sonda, hibridación fluorescente in situ y un análisis de metilación del activador de RB1.
La ausencia de mutaciones detectables en RB1 en algunos pacientes indica que puede haber mecanismos subyacentes alternos en la formación de un retinoblastoma.[15] Aproximadamente 3% de los casos de retinoblastoma unilateral no hereditario no tienen alteraciones somáticas en RB1. En la mitad de estos casos, se notificaron grados altos de amplificación de MYCN; estos pacientes tenían características histológicas distintivas y dinámicas, y una mediana de edad de 4 meses en el momento del diagnóstico.[10] En otro pequeño subconjunto de tumores sin mutaciones somáticas que se pueden detectar enRB1, la cromotripsis inactiva el gen RB1.[11]
La orientación genética es una parte integral del tratamiento de pacientes de retinoblastoma y sus familias, independientemente de la presentación clínica; la orientación ayuda a los padres a entender las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y a calcular el riesgo de la enfermedad en los miembros de la familia.[13] Sin embargo, la orientación genética no siempre es sencilla. Aproximadamente 10% de los niños con retinoblastoma presentan mosaicismo genético somático, que contribuye a la dificultad de la orientación genética.[16] (Para mayor información en inglés, consultar los sumarios del PDQ sobre Evaluación y orientación genética del riesgo de cáncer y Aspectos generales de las características genéticas del cáncer).
Debido al pronóstico adverso del retinoblastoma trilateral, los exámenes de detección con neuroimágenes hasta 5 años edad es una práctica común en el seguimiento de los niños con la forma hereditaria de la enfermedad. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Retinoblastoma trilateral).

Mortalidad relacionada con el retinoblastoma

Si bien el retinoblastoma es una enfermedad muy curable, el reto para aquellos que tratan el retinoblastoma es preservar la vida y prevenir la pérdida de un ojo, la ceguera y otros efectos graves del tratamiento que reducen la longevidad o la calidad de vida del paciente. Con las mejoras en el diagnóstico y el manejo del retinoblastoma en las últimas décadas, el retinoblastoma metastásico se observa con menor frecuencia en los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas. Como resultado, otras causas de mortalidad relacionada con el retinoblastoma en la primera década de la vida y las siguientes, como el retinoblastoma trilateral y las neoplasias subsiguientes (NS), se han convertido en contribuyentes importantes de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma. La defunción por una NS es la causa de muerte más común y contribuye en más de 50% a las muertes de pacientes de enfermedad bilateral.[17] En los Estados Unidos, antes del advenimiento de la quimiorreducción como medio para tratar la enfermedad hereditaria o bilateral, el retinoblastoma trilateral contribuyó en más de 50% a la mortalidad relacionada con el retinoblastoma en la primera década después del diagnóstico.[18]

Retinoblastoma trilateral

El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que se presenta en 5 a 15% de los pacientes con la forma hereditaria del retinoblastoma; se define mediante la formación de un tumor neuroblástico en la línea media intracraneal y, por lo general, se presenta entre los 20 y 36 meses de vida.[19]
Dado el pronóstico adverso del retinoblastoma trilateral y el intervalo corto entre el diagnóstico de retinoblastoma y la aparición de la enfermedad trilateral, el uso rutinario de exámenes de neuroimaginología podría detectar la mayoría de los casos en los dos primeros años del diagnóstico inicial. Aunque no es claro si el diagnóstico temprano puede afectar la supervivencia, se ha recomendado realizar exámenes de detección con IRM cada 6 meses durante 5 años para quienes se presume que tienen enfermedad hereditaria o aquellos con enfermedad unilateral y antecedentes familiares positivos.[19] En general, se evitan las exploraciones por TC como métodos de detección de rutina en estos niños debido al riesgo percibido de la exposición a la radiación ionizante. En el momento del diagnóstico, los pacientes sin síntomas de un tumor intracraneal tienen un mejor desenlace que los pacientes con síntomas.[19]
Aproximadamente 5 a 10% de los niños con retinoblastoma hereditario presenta quistes en la glándula pineal detectados por IRM; estas anomalías císticas se deben distinguir del pineoblastoma que normalmente define un retinoblastoma trilateral.[20,21]

Neoplasias subsiguientes

Los sobrevivientes de retinoblastoma tienen un riesgo alto de presentar una NS. Los factores que influyen en este riesgo son los siguientes:
  • Retinoblastoma hereditario. Los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento marcado de la incidencia de NS, que es independiente del tratamiento con radioterapia.[17,22,23] Puede haber una posible relación entre el tipo de mutación enRB1 y la incidencia de NS; la pérdida completa de actividad en RB1 se relaciona con una incidencia más alta de NS.[24] Con el aumento de la supervivencia de los pacientes de retinoblastoma hereditario, se ha hecho evidente que ellos también están en riesgo de cánceres epiteliales tarde en la edad adulta. Se ha descrito un marcado aumento de mortalidad por cáncer de pulmón, vejiga y otros cánceres epiteliales.[25,26] Entre los sobrevivientes de retinoblastoma con la forma hereditaria, aquellos con una mutación heredada de la línea germinal tienen un riesgo levemente más alto de NS que aquellos con una mutación de novo; este aumento parece ser más importante para el melanoma.[27]
  • Tratamiento previo del retinoblastoma con radioterapia. Se notificó que la incidencia acumulada de NS es de 26% (± 10%) en pacientes no irradiados y de 58% (± 10%) en pacientes irradiados 50 años después del diagnóstico de retinoblastoma —una tasa anual de alrededor de 1%—.[28] Sin embargo, en estudios más recientes, en los que se analizaron cohortes de pacientes tratados con planificación y técnicas de administración más avanzadas de radiación, se notificaron tasas de alrededor de 9,4% en pacientes no irradiados y de 30,4% en pacientes irradiados.[29] En un estudio sin aleatorización en el que se compararon dos cohortes contemporáneas de pacientes de retinoblastoma hereditario tratados con terapia con fotones (n = 31) o terapia con protones (n = 55), la incidencia acumulada a 10 años de NS fue significativamente diferente en los dos grupos (0% para la radiación con protones vs. 14% para la radiación con fotones, P = 0,015).[30] Se necesitará un seguimiento más largo para definir mejor el riesgo de NS relacionadas con la radiación con protones.
    La NS más común es el sarcoma; en particular, el osteosarcoma, seguido de sarcoma de tejido blando y melanoma; si bien estas neoplasias malignas se pueden presentar en el interior o al exterior del campo de radiación, la mayoría son inducidas por la radiación. El efecto cancerígeno de la radioterapia se relaciona con la dosis administrada, en particular, para sarcomas subsiguientes; se observa un aumento por etapas en todas las categorías de dosis. En pacientes irradiados, dos tercios de las NS se presentan dentro del tejido irradiado y un tercio, fuera del campo de radiación.[23,28,29,31]
  • Edad en el momento de la radioterapia. El riesgo de NS parece depender de la edad del paciente en el momento en que se administra la radioterapia de haz externo; en particular, en niños menores de 12 meses; además los tipos histopatológicos de NS pueden estar afectados por la edad.[29,32,33] Estos datos respaldan la presencia de una predisposición genética a los sarcomas de tejido blando, además del riesgo de osteosarcoma.[31]
  • Neoplasias subsiguientes previas. Quienes sobreviven a una NS tienen un riesgo siete veces mayor de presentar otra NS.[34] El riesgo aumenta tres veces más para los pacientes tratados con radioterapia.[35]
Se indicó un aumento de la incidencia de leucemia mieloide aguda en niños con retinoblastoma hereditario; sin embargo, no se dispone de pruebas que respalden tal afirmación.[36]; [37][Grado de comprobación: 3iiiA] De 245 que recibieron etopósido, solo uno presentó leucemia promielocítica aguda después de 79 meses.[36]
No hay un aumento claro de NS en pacientes de retinoblastoma sin una mutación en la línea germinal más allá del aumento relacionado con el tratamiento.[28,38]
La supervivencia a partir de NS es definitivamente subóptima y varía ampliamente entre los estudios.[22,25,38-41] Sin embargo, con los avances en el tratamiento, es fundamental que todas las NS se traten con intención de curar.[42]

Efectos tardíos del tratamiento del retinoblastoma

Como se indicara más arriba, los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento de la incidencia de NS. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasias subsiguientes). Otros efectos tardíos que se pueden presentar después del tratamiento del retinoblastoma son los siguientes:
  • Disminución del crecimiento orbitario. El crecimiento orbitario disminuye, en cierta medida, después de la enucleación; sin embargo, el efecto de la enucleación en el volumen orbitario puede ser menor después de la colocación de un implante orbitario.[43]
  • Deficiencia del campo visual. Los pacientes de retinoblastoma presentan una variedad de efectos tardíos visuales a largo plazo después del tratamiento de su enfermedad intraocular. Estos defectos se relacionan con el tamaño del tumor, su ubicación y el método de tratamiento.[44]
    Se realizó un estudio sobre la agudeza visual después del tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica local en 54 ojos de un total de 40 niños. Después de una media de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50%) tuvieron una agudeza visual final de 20/40 o mejor, y 36 ojos (67%) una agudeza visual final de 20/200 o mejor. Los factores clínicos que pronosticaron una agudeza visual de 20/40 o mejor fueron un margen tumoral de por lo menos 3 mm desde la fovéola y el disco óptico, y la ausencia de líquido subretiniano.[45]
  • Pérdida de audición. Debido a que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre Opciones de tratamiento del retinoblastoma unilateral y bilateral, yOpciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular), surgió una preocupación sobre la pérdida de audición relacionada con el tratamiento. Pese a que un análisis de 164 niños sometidos a seis ciclos de terapia con carboplatino (18,6 mg/kg por ciclo) no mostró una pérdida de la audición en los niños que presentaron un audiograma inicial normal,[46] en otra serie se documentó pérdida de audición en 17% de los pacientes.[47] La edad menor de 6 meses en el momento del tratamiento y las exposiciones a dosis más altas de carboplatino sistémico parecen correlacionarse con un riesgo mayor de efectos tóxicos otológicos.[47,48]
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Características patológicas tumorales del retinoblastoma
  • Actualización: 24 de junio de 2016








Retinoblastoma Treatment (PDQ®)—Health Professional Version - National Cancer Institute



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Retinoblastoma Treatment (PDQ®)–Health Professional Version



SECTIONS





General Information About Retinoblastoma

Retinoblastoma is a pediatric cancer that requires a careful integration of multidisciplinary care. Treatment of retinoblastoma aims to save the patient's life and preserve useful vision and, therefore, needs to be individualized. The management of intraocular retinoblastoma has evolved to a more risk-adapted approach that aims to minimize systemic exposure to drugs, optimize ocular drug delivery, and preserve useful vision. For patients presenting with extraocular retinoblastoma, treatment with intensive chemotherapy is required, including consolidation with high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell rescue. While most patients with orbital disease and a large proportion of patients with systemic extra–central nervous system (CNS) metastases can be cured, the prognosis for patients with intracranial disease is dismal.

Incidence

Retinoblastoma is a relatively uncommon tumor of childhood that arises in the retina and accounts for about 3% of the cancers occurring in children younger than 15 years.
Retinoblastoma is a cancer of the very young child; two-thirds of all cases of retinoblastoma are diagnosed before age 2 years.[1] Thus, while the estimated annual incidence in the United States is approximately 4 cases per 1 million children younger than 15 years, the age-adjusted annual incidence in children aged 0 to 4 years is 10 to 14 cases per 1 million (approximately 1 in 14,000–18,000 live births).

Anatomy

Retinoblastoma arises from the retina, and its growth is usually under the retina and toward the vitreous. Involvement of the ocular coats and optic nerve occurs as a sequence of events as the tumor progresses. Invasion of the choroid is common, although occurrence of massive invasion is usually limited to advanced disease. After invading the choroid, the tumor gains access to systemic circulation and creates the potential for metastases. Further progression through the ocular coats leads to invasion of the sclera and the orbit. Anteriorly, tumor invading the anterior chamber may gain access to systemic circulation through the canal of Schlemm. Progression through the optic nerve and past the lamina cribrosa increases the risk of systemic and CNS dissemination.
ENLARGEAnatomy of the eye; two-panel drawing showing the outside and inside of the eye. The top panel shows the outside of the eye, including the eyelid, pupil, sclera, and iris. The bottom panel shows the inside of the eye, including the ciliary body, canal of Schlemm, cornea, lens, vitreous humor, retina, choroid, optic nerve, and lamina cribrosa.
Figure 1. Anatomy of the eye showing the outside and inside of the eye, including the eyelid, pupil, sclera, iris, ciliary body, canal of Schlemm, cornea, lens, vitreous humor, retina, choroid, optic nerve, and lamina cribrosa. The vitreous humor is a gel that fills the center of the eye.

Screening

The following screening and monitoring strategies reflect common practices in the management of retinoblastoma.
In children with a positive family history of retinoblastoma, early-in-life screening by fundus exam is performed under general anesthesia at regular intervals according to a schedule based on the absolute estimated risk, as determined by the identification of theRB1 mutation in the family and the presence of the RB1 mutation in the child. Infants born to affected parents have a dilated eye examination under anesthesia as soon as possible in the first month of life, and a genetic evaluation is performed. Infants with a positive genetic test are examined under anesthesia on a monthly basis. In infants who do not develop disease, monthly exams continue throughout the first year; the frequency of those studies may be decreased progressively during the second and subsequent years. Screening exams can improve prognosis in terms of globe sparing and use of less intensive, ocular-salvage treatments in children with a positive family history of retinoblastoma.[2]
Common practice for the parents and siblings of patients with retinoblastoma is to have screening ophthalmic examinations to exclude an unknown familial disease. Siblings continue to be screened until age 3 to 5 years or until it is confirmed that they do not have an RB1 gene mutation.

Clinical Presentation

Age at presentation correlates with laterality; patients with bilateral disease present at a younger age, usually in the first 12 months of life.
Most cases present with leukocoria, which is occasionally first noticed after a flash photograph is taken. Strabismus is the second most common presenting sign and usually correlates with macular involvement. Very advanced intraocular tumors present with pain, orbital cellulitis, glaucoma, or buphthalmos. As the tumor progresses, patients may present with orbital or metastatic disease. Metastases occur in the preauricular and laterocervical lymph nodes, in the CNS, or systemically (commonly in the bones, bone marrow, and liver).
In the United States, children of Hispanic origin and children living in lower socioeconomic conditions have been noted to present with more advanced disease.[3]

Diagnostic Evaluation

The diagnosis of intraocular retinoblastoma is usually made without pathologic confirmation. An examination under anesthesia with a maximally dilated pupil and scleral indentation is required to examine the entire retina. A very detailed documentation of the number, location, and size of tumors; the presence of retinal detachment and subretinal fluid; and the presence of subretinal and vitreous seeds must be performed.
Bidimensional ocular ultrasound and magnetic resonance imaging (MRI) can be useful to differentiate retinoblastoma from other causes of leukocoria and in the evaluation of extrascleral and extraocular extension in children with advanced intraocular retinoblastoma. Optic nerve enhancement by MRI does not necessarily indicate involvement; cautious interpretation of those findings is needed.[4] The detection of the synthetase of ganglioside GD2 mRNA by reverse transcriptase–polymerase chain reaction in the cerebrospinal fluid at the time of diagnosis may be a marker for CNS disease.[5]
Evaluation for the presence of metastatic disease also needs to be considered in the subgroup of patients with suspected extraocular extension by imaging or high-risk pathology in the enucleated eye (i.e., massive choroidal invasion or involvement of the sclera or the optic nerve beyond the lamina cribrosa). Patients presenting with these pathological features in the enucleated eye are at high risk of developing metastases. In these cases, bone scintigraphy, bone marrow aspirates and biopsies, and lumbar puncture may be performed.[6]
Genetic counseling is recommended for all patients with retinoblastoma. (Refer to theGenetic Counseling section of this summary for more information.)

Heritable and Nonheritable Forms of Retinoblastoma

Retinoblastoma is a tumor that occurs in heritable (25%–30%) and nonheritable (70%–75%) forms. Heritable disease is defined by the presence of a germline mutation of the RB1gene. This germline mutation may have been inherited from an affected progenitor (25% of cases) or may have occurred in a germ cell before conception or in utero during early embryogenesis in patients with sporadic disease (75% of cases). The presence of positive family history or bilateral or multifocal disease is suggestive of heritable disease.
Heritable retinoblastoma may manifest as unilateral or bilateral disease. The penetrance of the RB1 mutation (laterality, age at diagnosis, and number of tumors) is probably dependent on concurrent genetic modifiers such as MDM2 and MDM4 polymorphisms.[7,8] All children with bilateral disease and approximately 15% of patients with unilateral disease are presumed to have the heritable form, even though only 25% have an affected parent.
In heritable retinoblastoma, tumors tend to be diagnosed at a younger age than in the nonheritable form of the disease. Unilateral retinoblastoma in children younger than 1 year raises concern for heritable disease, whereas older children with a unilateral tumor are more likely to have the nonheritable form of the disease.[9]
The genomic landscape of retinoblastoma is driven by alterations in RB1 that lead to biallelic inactivation.[10,11] A rare cause of RB1 inactivation is chromothripsis, which may be difficult to detect by conventional methods.[12] Other recurring genomic changes that occur in a small minority of tumors include BCOR mutation/deletion, MYCN amplification, and OTX2 amplification.[10-12] A study of 1,068 unilateral nonfamilial retinoblastoma tumors reported that a small percentage of cases (approximately 3%) lacked evidence ofRB1 loss. Approximately one-half of these cases with no evidence of RB1 loss (representing approximately 1.5% of all unilateral nonfamilial retinoblastoma) showed MYCNamplification.[11]

Postdiagnosis Surveillance

Children with a germline RB1 mutation may continue to develop new tumors for a few years after diagnosis and treatment; for this reason, they need to be examined frequently. It is common practice for examinations to occur every 2 to 4 months for at least 28 months.[13] The interval between exams is based on the stability of the disease and age of the child (i.e., less frequent visits as the child ages).
A proportion of children who present with unilateral retinoblastoma will eventually develop disease in the opposite eye. Periodic examinations of the unaffected eye are performed until the germline status of the RB1 gene is determined.
Because of the poor prognosis for patients with trilateral retinoblastoma, screening with neuroimaging until age 5 years is a common practice in the monitoring of children with the heritable form of the disease. (Refer to the Trilateral retinoblastoma section in the Causes of Retinoblastoma-Related Mortality section of this summary for more information.)

Genetic Testing

Blood and tumor samples can be tested to determine whether a patient with retinoblastoma has a mutation in the RB1 gene. Once the patient's genetic mutation has been identified, other family members can be screened directly for the mutation with targeted sequencing.
A multistep assay that includes the following may be performed for a complete genetic evaluation of the RB1 gene:[14]
  • DNA sequencing to identify mutations within coding exons and immediate flanking intronic regions.
  • Southern blot analysis to characterize genomic rearrangements.
  • Transcript analysis to characterize potential splicing mutations buried within introns.
In cases of somatic mosaicism or cytogenetic abnormalities, the mutations may not be easily detected; more exhaustive techniques such as karyotyping, multiplex ligation-dependent probe amplification, fluorescence in situ hybridization, and methylation analysis of the RB1 promoter may be needed. Allele-specific deep (2500x) sequencing of an RB1genomic amplicon from lymphocyte DNA can reveal low-level mosaicism.[15] Because mosaicism is caused by a postzygotic mutation, such a finding obviates the need for serial examination of siblings under anesthesia. Some RB1 mutations thought to be heterozygous with Sanger sequencing were also found to be mosaic. Deep sequencing will not discover some mosaic mutations with very low levels of amplification, mutations outside of the RB1 amplicon, mutations not found in lymphocytes but in other tissues, or mosaic large rearrangements of RB1.[15] Combining the above techniques, a germline mutation may be detected in more than 90% of patients with heritable retinoblastoma.[16]
The absence of detectable somatic RB1 mutations in approximately 3% of unilateral, nonheritable retinoblastoma cases suggests that alternative genetic mechanisms may underlie the development of retinoblastoma.[17] In one-half of these cases, high levels ofMYCN amplification have been reported; these patients had distinct, aggressive histologic features and a median age at diagnosis of 4 months.[11] In another small subset of tumors without detectable somatic RB1 mutations, chromothripsis is responsible for inactivating the RB1 gene.[12]

Genetic Counseling

Genetic counseling is an integral part of the management of patients with retinoblastoma and their families, regardless of clinical presentation; counseling assists parents in understanding the genetic consequences of each form of retinoblastoma and in estimating the risk of disease in family members.[16] Genetic counseling, however, is not always straightforward. Approximately 10% of children with retinoblastoma have somatic genetic mosaicism, which contributes to the difficulty of genetic counseling.[18] In addition, for one specific mutation, the risk of retinoblastoma in a sibling may depend, in part, on whether the mutation is inherited from the mother or father.[19] (Refer to the PDQ summary on Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling for more information.)

Causes of Retinoblastoma-Related Mortality

While retinoblastoma is a highly curable disease, the challenge for those who treat retinoblastoma is to preserve life and to prevent the loss of an eye, blindness, and other serious effects of treatment that reduce the patient's life span or quality of life. With improvements in the diagnosis and management of retinoblastoma over the past several decades, metastatic retinoblastoma is observed less frequently in the United States and other developed nations. As a result, other causes, such as trilateral retinoblastoma and subsequent neoplasms (SNs), have become significant contributors to retinoblastoma-related mortality in the first and subsequent decades of life.
Death from a second neoplasm is the most common cause of death and contributes to more than 50% of deaths in patients with bilateral disease.[20] In the United States, before the advent of chemoreduction as a means of treating heritable or bilateral disease and the implementation of neuroimaging screening, trilateral retinoblastoma contributed to more than 50% of retinoblastoma-related mortality in the first decade after diagnosis.[21]

Trilateral retinoblastoma

Trilateral retinoblastoma is a well-recognized syndrome that occurs in 5% to 15% of patients with heritable retinoblastoma. It is defined by the development of an intracranial midline neuroblastic tumor, which typically develops between the ages of 20 and 36 months.[22]
Trilateral retinoblastoma has been the principal cause of death from retinoblastoma in the United States during the first decade of life.[23] Because of the poor prognosis for patients with trilateral retinoblastoma and the apparent improved survival with early detection and aggressive treatment, screening with routine neuroimaging could potentially detect most cases within 2 years of first diagnosis.[22] Routine baseline brain MRI is recommended at diagnosis because it may detect trilateral retinoblastoma at a subclinical stage. In a small series of patients, the 5-year overall survival rate was 67% for those detected at baseline, compared with 11% for the group with a delayed diagnosis.[24] Although it is not clear whether early diagnosis can impact survival, screening with MRI has been recommended as often as every 6 months for 5 years for patients suspected of having heritable disease or those with unilateral disease and a positive family history.[25] Computed tomography scans are generally avoided for routine screening in these children because of the risk related to ionizing radiation exposure.
A cystic pineal gland, which is commonly detected by surveillance MRI, needs to be distinguished from a cystic variant of pineoblastoma. In children without retinoblastoma, the incidence of pineal cysts has been reported to be 55.8%.[26] In a case-control study that included 77 children with retinoblastoma and 77 controls, the incidence of pineal cysts was similar (61% and 69%, respectively), and the size and volume of the pineal gland was not significantly different between the groups.[27] However, a cystic component has been described in up to 57% of patients with histologically confirmed trilateral retinoblastoma.[24] An excessive increase in the size of the pineal gland seems to be the strongest parameter indicating a malignant process.[27]

Subsequent neoplasms (SNs)

Survivors of retinoblastoma have a high risk of developing SNs. Factors that influence this risk include the following:
  • Heritable retinoblastoma. Patients with heritable retinoblastoma have a markedly increased incidence of SNs, independent of treatment with radiation therapy.[20,28,29] A possible association between the type of RB1 mutation and incidence of SNs may exist, with complete loss of RB1 activity associated with a higher incidence of SNs.[30] With the increase in survival of patients with heritable retinoblastoma, it has become apparent that they are also at risk of developing epithelial cancers late in adulthood. A marked increase in mortality from lung, bladder, and other epithelial cancers has been described.[31,32]
    Among retinoblastoma survivors with heritable retinoblastoma, those with an inherited germline mutation are at a slightly higher risk of developing an SN than are those with a de novo mutation; this increase appears to be most significant for melanoma.[33]
  • Past treatment for retinoblastoma with radiation therapy. The cumulative incidence of SNs was reported to be 26% (± 10%) in nonirradiated patients and 58% (± 10%) in irradiated patients by 50 years after diagnosis of retinoblastoma—a rate of about 1% per year.[34] However, more recent studies analyzing cohorts of patients treated with more advanced radiation planning and delivery technology have reported the rates to be about 9.4% in nonirradiated patients and about 30.4% in irradiated patients.[35] In a nonrandomized study that compared two contemporary cohorts of patients with hereditary retinoblastoma who were treated with either photon (n = 31) or proton (n = 55) therapy, the 10-year cumulative incidence of radiation-induced SNs was significantly different between the two groups (0% for proton radiation vs. 14% for photon radiation, P = .015).[36] A longer follow-up will be required to further define the risk of SNs associated with proton radiation.
    The most common SN is sarcoma, specifically osteosarcoma, followed by soft tissue sarcoma and melanoma; these malignancies may occur inside or outside of the radiation field, although most are radiation induced. The carcinogenic effect of radiation therapy is associated with the dose delivered, particularly for subsequent sarcomas; a step-wise increase is apparent at all dose categories. In irradiated patients, two-thirds of SNs occur within irradiated tissue, and one-third of SNs occur outside the radiation field.[29,34,35,37]
  • Age at time of radiation therapy. The risk of SNs also appears to depend on the patient's age at the time that external-beam radiation therapy (EBRT) is administered, especially in children younger than 12 months, and the histopathologic types of SNs may be influenced by age.[35,38,39]
  • Previous SN. Those who survive SNs are at a sevenfold increased risk for developing another SN.[40] The risk increases an additional threefold for patients treated with radiation therapy.[41]
The issue of balancing long-term tumor control with the consequences of chemotherapy is unresolved. Most patients who receive chemotherapy are exposed to etoposide, which has been associated with secondary leukemia in patients without a predisposition to cancer, but at modest rates when compared with the risks associated with EBRT in heritable retinoblastoma. Despite the known increased risk of acute myeloid leukemia (AML) associated with the use of etoposide, patients with heritable retinoblastoma are not at an increased risk of developing this SN.[42-44] An initial report conducted by informal survey methods described 15 patients who developed AML after chemotherapy. One-half of the patients also received radiation therapy.[43] This finding has not been substantiated by formal studies. In a single-institution study of 245 patients who received etoposide, only 1 patient had acute promyelocytic leukemia after 79 months.[42] Additionally, the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program calculated standardized incidence rates for secondary hematopoietic malignancies in 34,867 survivors of childhood cancer. The observed-to-expected ratio of secondary AML in patients treated for retinoblastoma was zero.[45]
Survival from SNs is certainly suboptimal and varies widely across studies.[28,31,46-49] However, with advances in therapy, it is essential that all SNs in survivors of retinoblastoma be treated with curative intent.[50]

Late Effects from Retinoblastoma Therapy

In a report from the Retinoblastoma Survivor Study (N = 470), 87% of survivors of retinoblastoma (mean age, 43 years; median follow-up, 42 years) had at least one medical condition and 71% had a severe or life-threatening condition. The adjusted relative risk of a chronic condition in survivors, compared with nonretinoblastoma controls, was 1.4 (P < .01); the relative risk of a grade 3 or 4 condition was 7.6 (P < .01). After excluding ocular conditions and SNs, this excess risk was found to persist only for those with bilateral disease.[51]
As previously discussed, patients with heritable retinoblastoma have an increased incidence of SNs. (Refer to the Subsequent neoplasms (SNs) section in the Causes of Retinoblastoma-Related Mortality section of this summary for more information.) Other late effects that may occur after treatment for retinoblastoma include the following:
  • Diminished orbital growth. Orbital growth is somewhat diminished after enucleation; however, the impact of enucleation on orbital volume may be less after placement of an orbital implant.[52]
  • Visual-field deficits. Patients with retinoblastoma demonstrate a variety of long-term visual-field defects after treatment for their intraocular disease. These defects are related to tumor size, location, and treatment method.[53]
    One study of visual acuity after treatment with systemic chemotherapy and local ophthalmic therapy was conducted in 54 eyes in 40 children. After a mean follow-up of 68 months, 27 eyes (50%) had a final visual acuity of 20/40 or better, and 36 eyes (67%) had final visual acuity of 20/200 or better. The clinical factors that predicted visual acuity of 20/40 or better were a tumor margin of at least 3 mm from the foveola and optic disc and an absence of subretinal fluid.[54]
  • Hearing loss. Because systemic carboplatin is now commonly used in the treatment of retinoblastoma (refer to the Treatment of Intraocular Retinoblastoma and Treatment of Extraocular Retinoblastoma sections of this summary for more information), concern has been raised about hearing loss related to therapy. While two large studies that included children treated with six cycles of carboplatin-containing therapy (18.6 mg/kg per cycle) showed an incidence of treatment-related hearing loss of lower than 1%,[55,56] a separate series documented some degree of hearing loss in 17% of patients.[57] In the latter study, age younger than 6 months at the time of treatment and higher carboplatin systemic exposures correlated with an increased risk of ototoxicity.[57,58]
Refer to the PDQ summary on Late Effects of Treatment for Childhood Cancer for specific information about the incidence, type, and monitoring of late effects in childhood and adolescent cancer survivors.
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  • Updated: September 19, 2016
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