Una década de investigación en la prevención del Alzheimer

El programa de estudios de la Fundación Pasqual Maragall se basa en ‘Alfa', su enorme cohorte de voluntarios sanos de entre 45 y 75 años que son descendientes de afectados.

Antoni Mixoy. Barcelona | 26/01/2018 00:00

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José Luis Molinuevo, director científico del Centro de Investigación Cerebral BarcelonaBeta. (Jaume Cosialls)

Acostumbrado a afrontar retos de gran calado, cuando Pasqual Maragall, ex alcalde de Barcelona y ex presidente de la Generalitat de Cataluña, anunció públicamente en 2007 que padecía la enfermedad de Alzheimer (EA), ya se comprometió a poner en marcha una fundación para luchar contra esta patología. Un año más tarde, nacía la Fundación Pasqual Maragall (FPM), orientada a la detección precoz y la prevención, que hoy es una realidad consolidada. Cuenta con una importante red de mecenas y socios (más de 16.000), un competitivo centro de investigación clínica -el Centro de Investigación Cerebral BarcelonaBeta o BarcelonaBeta Brain Researh Center (BBRC)- participado por la Universidad Pompeu Fabra, y un edificio de más de 4.000 metros cuadrados equipado con una plataforma de neuroimagen de última generación.

Estas instalaciones permiten realizar pruebas clínicas periódicas a los casi 3.000 integrantes del estudio Alfa, una gran cohorte de voluntarios sanos, de entre 45 y 75 años, descendientes de afectados por la patología. De este buque insignia de la investigación se derivan diversos estudios observacionales dirigidos a "entender cómo cambia el cerebro antes de que se desarrolle la enfermedad y cómo se implican, además de las proteínas amiloide beta y tau, otras vías fisiopatológicas", señala José Luis Molinuevo, director científico del BBRC.

Investigación preclínica

La apuesta por la investigación en fases preclínicas del centro se ha demostrado acertada, vistas las limitaciones de la farmacoterapia actual. Para este experto, "hoy existe cierto consenso de que en nuestra vida concurren factores de riesgo que nos predisponen a la EA y factores protectores. Cuando el equilibrio se rompe a favor de los primeros, comienza el proceso de la enfermedad con el depósito de amiloide y las cascadas fisiopatológicas que desembocan en la pérdida neuronal y sináptica".

También es sabido que el acúmulo de amiloide antecede en unos 20 años a la aparición de síntomas, "de ahí la importancia de actuar previamente sobre los factores de riesgo en edades intermedias, entre los 40 y los 50 años, con medidas como el control de la presión arterial o el peso, por ejemplo, que además van a ser beneficiosas a todos los niveles", remarca.

Entender la relación entre factores de riesgo (cardiovasculares, genéticos, edad, nivel de escolarización, dieta), la presencia en el cerebro de ciertos marcadores biológicos y los cambios estructurales que generan en etapas muy tempranas es el objetivo inicial del proyecto más relevante del BBRC, el Alfa+. Participan más de 400 voluntarios de la cohorte madre Alfa a los que se practica un estudio cognitivo, dos RM, una PET de amiloide, una PET de glucosa (FDG), una punción lumbar (para el análisis en LCR de marcadores específicos) y una analítica sanguínea con un estudio de asociación pangenómico (GWAS).

Los inhibidores de la secretasa-beta reducen la producción de proteína, pero falta por demostrar que pueden eliminar el amiloide acumulado

El GWAS "facilita la identificación de todos los polimorfismos y su asociación no sólo con el riesgo de la enfermedad, sino también con distintos rasgos asociados a ella, los endofenotipos", explica este experto.

En el terreno de la intervención terapéutica, existe consenso en que los fármacos que intentaban modificar el curso evolutivo de la EA han fracasado por ser administrados en etapas tardías. "De ahí que centremos nuestro interés en ensayos de prevención en la fase preclínica, en personas cognitivamente sanas pero con los marcadores patológicos ya presentes en el cerebro".

En esta dirección, el BBRC participa en el estudio Generation, impulsado por Novartis, que ensaya la inmunización activa con el antígeno del amiloide beta cad106. La generación de anticuerpos antiamiloide a partir de la inyección de este antígeno será testada en personas mayores de 65 años con genotipos homocigóticos de ApoE4, un marcador genético indicativo de riesgo elevado de desarrollar EA.

Inhibidores de secretasa beta

Otra línea de investigación prometedora es la de los inhibidores de la secretasa-beta (BACE), una enzima clave en el metabolismo del amiloide. El centro participa en dos ensayos internacionales en fase III con dos iBACE que son administrados en fase preclínica. "Por el momento sabemos que logran reducir la producción de la proteína, pero falta por demostrar que eliminen el amiloide acumulado. Si fuera así, y fueran completamente seguros, los iBACE podrían cambiar el paradigma de manejo de la enfermedad". De hecho, en una subpoblación islandesa con una mutación genética que rebaja la actividad de BACE se registra una incidencia de EA significativamente más baja.

Por otro lado, el instituto de investigación de la FPM colidera, conjuntamente con las universidades británicas de Edimburgo y Oxford, el proyecto europeo EPAD, cuyo objetivo es constituir una plataforma para ensayos de fármacos preventivos en fase II a partir de una gran cohorte internacional de voluntarios.

A la espera de resultados de los estudios en marcha, Molinuevo destaca que el futuro de la investigación del BBRC pasa por la explotación de datos del Alfa y el nuevo Programa de Investigación en Memoria, "que abarca todos los procesos cognitivos que influyen en la génesis de la memoria". Unas líneas se dedicarán al análisis de la actividad cerebral durante la misma y otras -"yendo un paso más allá"- al estudio de la percepción fisiológica en la memoria episódica. "Por ejemplo, cómo influye la luz en esta sala en la fijación de nuestro recuerdo de esta conversación". Un enfoque innovador que casa con la trayectoria y el talante del máximo impulsor de la entidad.