Organización temporal de las funciones biológicas y la conducta | 09 SEP 18
Las alteraciones del ritmo circadiano y los trastornos psiquiátricos
Relación de los mecanismos moleculares de los ritmos circadianos con el trastorno bipolar, la ansiedad, la depresión, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, la esquizofrenia y los trastornos del espectro autista
Autor: Charrier A, Olliac B, Roubertoux P, Tordjman S International Journal of Molecular Sciences 18(5):1-22, Abr 2017
Introducción
La funciones biológicas y de conducta están reguladas por el ritmo circadiano, su desregulación produce trastornos del sueño y alteraciones fisiológicas importantes. En psiquiatría son frecuentes los problemas del sueño, y es el insomnio el más frecuente de estos. La prevalencia del insomnio en el autismo es de 50% a 80% según estudios, pero además los trastornos del sueño también están asociados al autismo y la discapacidad intelectual.
El objetivo de este estudio fue despejar las dudas acerca de la relación entre los trastornos psiquiátricos, la expresión alterada de los genes reloj y las alteraciones del ritmo circadiano endógeno. Se estudia la relación de los mecanismos moleculares de los ritmos circadianos con el trastorno bipolar, la ansiedad, la depresión, el trastorno por déficit de atención, la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista.
Los sincronizadores son factores exógenos que modulan los ritmos y los factores endógenos respaldan al reloj biológico interno que coordina la sincronización del tiempo interno con las variaciones circadianas.
Los ritmos biológicos más conocidos a nivel molecular son los ritmos circadianos, generados por un reloj central maestro localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) que regula todas las funciones biológicas. Además, cada órgano tiene un reloj periférico que permite optimizar su funcionamiento y adaptar al organismo a los cambios ambientales. El reloj maestro del cerebro es el conductor real, y también controla la síntesis y la liberación de melatonina que interviene en la sincronización de los osciladores periféricos.
Las investigaciones previas identificaron al gen period (Per) y al gen timeless (Tim), ambos responsables del ritmo circadiano. Asimismo, en estudios sobre ratas se identificaron los primeros genes reloj como el gen Clock, el gen brain and muscle ARNT-like protein 1 (Bmal1), los genes Per1 y Per2 y los genes cryptochrome-1 (Cry1) y Cry2, que regulan el ritmo circadiano.
Según investigaciones, la melatonina regula la expresión circadiana de los genes Per1, Per2, Bmal1, reverse erythroblastosis virus (REV-ERBα), Clock y Cry1 a través de sus receptores (MT1), lo que permite la sincronización de los osciladores centrales y periféricos. Los homólogos de los genes Clock, Bmal1, Per y Cry han sido identificados en humanos, pero existen otros genes más que regulan el ritmo circadiano; según ciertos estudios, las mayoría de estos genes se ven afectados en casos de privación del sueño. Además, los genes reloj contribuyen a la homeostasis de la regulación del sueño.
El modelo del reloj molecular es un circuito de retroalimentación que funciona las 24 horas, formado por elementos potenciadores, represores y controlado por reacciones metabólicas. Este sistema molecular circadiano, presente en el reloj central y en los periféricos, se basa en mecanismos transcripcionales y postranscripcionales.
Los primeros son circuitos de retroalimentación autorregulados, comienza con uno de retroalimentación negativa que consiste en 2 elementos positivos, las proteínas CLOCK y BMAL1, y 2 elementos negativos, las proteínas PER y CRY, que duran 24 horas.
Además, los heterodímeros CLOCK y BMAL1 activan la transcripción diaria de varios genes controlados por el reloj (GCR) en los tejidos periféricos. Un segundo “circuito estabilizador” se inicia, activando la transcripción de BMAL1 con el retinoic acid receptor-related orphan receptor α (RORα) y suprimiéndola con REV-ERBα, logrando así la expresión cíclica del BMAL1.
Los mecanismos postranscripcionales utilizan la fosforilación y desfosforilación de las proteínas reloj PER y CRY una vez cumplido su propósito para permitir el inicio de un nuevo ciclo, estas regulaciones permiten el tráfico intracelular, la funcionalidad y la degradación de las proteínas reloj crucial para el funcionamiento del circuito molecular.
Modelo del oscilador autónomo de células de mamíferos (basado en Lowrey y Takahashi, 2011) [69]. Los activadores transcripcionales ciclos de salida locomotor circadiana kaput (CLOCK) y la proteína 1 similar a ARNT de cerebro y músculo (BMAL1) estimulan la expresión de los genes criptocromo-1 (Cry) y de período (Per). Los productos proteicos de estos genes se asocian en el citoplasma para formar dímeros que van al núcleo. Allí cumplen dos funciones: primero, la represión de su propia transcripción, mediante la inhibición de CLOCK-BMAL1; y segundo, la activación del gen Bmal1, por un mecanismo que aún no se ha descubierto. Estas proteínas son, por lo tanto, dos circuitos reguladores, uno negativo y el otro positivo. CLOCK y BMAL1 activan también los llamados genes controlados por reloj (CCG), cuyos productos transmiten la información del ritmo al resto del cuerpo a través de los canales de salida del reloj. Algunas proteínas modulan la progresión de los bucles de control. Por lo tanto, la caseína quinasa I "(CKI") puede fosforilar las proteínas PER, lo que las desestabiliza y evita su translocación al núcleo.
Los trastornos psiquiátricos reflejan la perdida de sincronización entre los ritmos externos y los internos, que agravan los problemas de adaptación del paciente y permiten la aparición de trastornos psiquiátricos. Los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) de los genes reloj se asocian a varios trastornos mentales, si bien su relación causal es incierta, su efecto podría deberse al control del ritmo circadiano o a la regulación de los efectores.
Según ciertos estudios, el trastorno del sueño es el pródromo más frecuente de manía y uno de los pródromos más frecuentes de depresión en el trastorno bipolar. Cuando estos pacientes sufren los episodios, el ciclo de sueño-vigilia se altera, se acuestan más tarde y tienen dificultades para levantarse temprano. Varios estudios asociaron variaciones en el gen Clock y el trastorno bipolar.
Según investigaciones sobre ratas, la modificación de genes reloj se asoció con comportamiento maníaco, hiperactividad, dormir menos y mayor actividad cerebral en respuesta a ciertos estímulos, síntomas que desaparecían con el tratamiento con litio. Las sales de litio inhiben la expresión de un gen del reloj biológico del cerebro. El PSN en los genes Clock, Bmal1 y Tim se asoció al trastorno bipolar.
Otras investigaciones vinculan las alteraciones de ciertos genes reloj con la edad de inicio del trastorno bipolar. Estas investigaciones genéticas sugieren que los polimorfismos de los genes reloj podrían ser factores genéticos de vulnerabilidad al trastorno bipolar.
> Trastornos asociados a depresión y de ansiedad
Un estudio destacó una relación causal entre la alteración de los genes que codifican las proteínas Cry1 y Cry2 y la ansiedad; estas proteínas actúan directamente en el control de los estados emocionales.
Los problemas del sueño forman parte de los criterios de depresión y se cree que se rigen bajo control genético. Un estudio demostró la disfuncionalidad de los genes reloj en cerebros de personas depresivas, además los polimorfismos de estos genes se asocian a depresión mayor y alteraciones del sueño.
Otro estudio sugiere que la desregulación de la expresión de Cry2 se asocia a vulnerabilidad a la depresión, destacando el papel del gen Cry2 en los trastornos del estado de ánimo. También varios autores presumen que los polimorfismos de ciertos genes reloj impactarían en las vías de transcripción de salida que están mediadas por el sistema circadiano.
Cuando el reloj circadiano no se puede ajustar apropiadamente a los cambios estacionales, aparecen episodios depresivos. El trastorno afectivo estacional (TAE) es un trastorno depresivo recurrente que aparece en el otoño o el invierno y desaparece espontáneamente en la primavera o el verano, aun sin tratamiento.
Según un autor, el TAE podría ser un equivalente del síndrome de fase de sueño retrasado (SFSR); además en los pacientes con TAE se encontraron alteraciones en varios genes reloj. También en el SFSR se demostraron alteraciones en el gen Clock.
> Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
El TDAH está asociado a trastornos del sueño y de manera particular estos trastornos se observan en la etapa de transición del sueño. A su vez, los diferentes subtipos del TDAH muestran distintos problemas del sueño. Si bien varios estudios hallaron alteraciones en el gen Clock asociadas con el TDAH, otros estudios no encontraron esta relación. Estas investigaciones sugieren que la alteración del gen Clock podría ser un factor de riesgo del TDAH.
> Esquizofrenia
Los pacientes con esquizofrenia a menudo presentan alteraciones del sueño, con desincronización entre los ritmos de sueño-vigilia y los perfiles de melatonina, los ritmos de la temperatura del cuerpo y los niveles de triptófano y prolactina, lo que sugiere una fuerte alteración de los ritmos circadianos.
Si bien los estudios sobre las alteraciones de los genes reloj y la esquizofrenia son escasos, varias investigaciones encontraron alteraciones en la expresión de Per1 y Per2 asociadas a la esquizofrenia. El polimorfismo del gen Clock podría estar relacionado con alteraciones en la transmisión de dopamina, que estaría involucrada en la fisiopatología de la esquizofrenia. Las asociaciones entre los genes Clock y la esquizofrenia no están claramente definidas.
> Trastorno del espectro autista (TEA)
La prevalencia de los problemas de sueño en los niños con TEA es alta. Estudios recientes demostraron que estos pacientes presentan niveles anormales de melatonina, por lo que parecen ser claves en esta enfermedad las regulaciones circadianas.
Estos estudios indicaron que el nivel bajo de melatonina es un característica frecuente en el TEA, además en ensayos se corroboraron los beneficios terapéuticos de la melatonina en esta enfermedad. Sin embargo, la causa de esta anomalía y la relación con el TEA se desconoce.
Numerosas investigaciones indican que la causa del autismo podría ser genética. Estos pacientes presentan alteraciones en un complejo proteico esencial para el mantenimiento funcional de las sinapsis, y una posible relación entre este hecho y los genes reloj aumentaría el riesgo de TEA. Los resultados de las investigaciones sugieren que las anormalidades del ritmo circadiano observadas en el TEA podrían estar asociadas a anormalidades de los genes del reloj circadiano.
Los relojes circadianos permiten a los organismos anticipar la organización temporal de las funciones biológicas en relación con los cambios ambientales y adaptar su conducta.
Los principales genes reloj identificados en los humanos involucrados en los ritmos biológicos a nivel molecular son los genes Clock, Per, Cry y Bmal1. Sus alteraciones cambian el ritmo de 24 horas mediante una mala sincronización entre los ritmos circadianos endógenos y el ciclo de sueño-vigilia, participando en los trastornos del sueño.
Estos son síntomas prematuros de la alteración de los ritmos del sueño-vigilia al inicio de los trastornos psiquiátricos. Las alteraciones en los 4 principales genes reloj (Clock, Per, Cry y Bmal1) se encontraron en el trastorno bipolar, los trastornos asociados a depresión y el TEA; además, alteraciones en algunos de estos principales genes reloj se informaron en la esquizofrenia, el trastorno de ansiedad y el TDAH. Estas asociaciones sugieren que podrían compartir vías y mecanismos etiopatogénicos similares.
Los autores destacan el interés y la necesidad de estudiar estos trastornos mentales mediante un enfoque transnográfico y multidimensional prestando atención a las respuestas al estrés, la ansiedad y la depresión. Los efectos de los genes reloj alterados podrían participar en los problemas del sueño y en la aparición de síntomas presentes en ciertos trastornos psiquiátricos alterando la regulación de los ritmos circadianos y los estados emocionales con efectos sobre el neurodesarrollo.
De forma inversa, los problemas del sueño pueden alterar la expresión de los genes reloj y contribuir a la aparición de trastornos psiquiátricos debido a los efectos cognitivos producidos por la privación del sueño y la fatiga. Las investigaciones futuras podrían permitir la detección y el tratamiento temprano de los trastornos psiquiátricos.
*Sociedad Iberamericana de Información Científica
La funciones biológicas y de conducta están reguladas por el ritmo circadiano, su desregulación produce trastornos del sueño y alteraciones fisiológicas importantes. En psiquiatría son frecuentes los problemas del sueño, y es el insomnio el más frecuente de estos. La prevalencia del insomnio en el autismo es de 50% a 80% según estudios, pero además los trastornos del sueño también están asociados al autismo y la discapacidad intelectual.
Los relojes circadianos permiten a los organismos anticipar la organización temporal de las funciones biológicas en relación con los cambios ambientales y adaptar su conductaCiertos estudios informan una correlación genética entre los trastornos del sueño y la esquizofrenia, y entre la alteración de los patrones genéticos y el trastorno bipolar y la depresión. Además, en los trabajadores por turnos se observan índices altos de problemas del sueño, trastornos mentales y patrones genéticos alterados.
El objetivo de este estudio fue despejar las dudas acerca de la relación entre los trastornos psiquiátricos, la expresión alterada de los genes reloj y las alteraciones del ritmo circadiano endógeno. Se estudia la relación de los mecanismos moleculares de los ritmos circadianos con el trastorno bipolar, la ansiedad, la depresión, el trastorno por déficit de atención, la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista.
| Ritmos circadianos y sus mecanismos moleculares |
El reloj maestro del cerebro es el conductor real, y también controla la síntesis y la liberación de melatonina que interviene en la sincronización de los osciladores periféricosEl ritmo biológico está conformado por un componente exógeno, modulado por factores ambientales, y un componente endógeno, asociado a factores genéticos. El polimorfismo del gen circadian locomotor output cycles kaput (Clock) se asocia con la tendencia a levantarse o acostarse más o menos temprano.
Los sincronizadores son factores exógenos que modulan los ritmos y los factores endógenos respaldan al reloj biológico interno que coordina la sincronización del tiempo interno con las variaciones circadianas.
Los ritmos biológicos más conocidos a nivel molecular son los ritmos circadianos, generados por un reloj central maestro localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) que regula todas las funciones biológicas. Además, cada órgano tiene un reloj periférico que permite optimizar su funcionamiento y adaptar al organismo a los cambios ambientales. El reloj maestro del cerebro es el conductor real, y también controla la síntesis y la liberación de melatonina que interviene en la sincronización de los osciladores periféricos.
Las investigaciones previas identificaron al gen period (Per) y al gen timeless (Tim), ambos responsables del ritmo circadiano. Asimismo, en estudios sobre ratas se identificaron los primeros genes reloj como el gen Clock, el gen brain and muscle ARNT-like protein 1 (Bmal1), los genes Per1 y Per2 y los genes cryptochrome-1 (Cry1) y Cry2, que regulan el ritmo circadiano.
Según investigaciones, la melatonina regula la expresión circadiana de los genes Per1, Per2, Bmal1, reverse erythroblastosis virus (REV-ERBα), Clock y Cry1 a través de sus receptores (MT1), lo que permite la sincronización de los osciladores centrales y periféricos. Los homólogos de los genes Clock, Bmal1, Per y Cry han sido identificados en humanos, pero existen otros genes más que regulan el ritmo circadiano; según ciertos estudios, las mayoría de estos genes se ven afectados en casos de privación del sueño. Además, los genes reloj contribuyen a la homeostasis de la regulación del sueño.
El modelo del reloj molecular es un circuito de retroalimentación que funciona las 24 horas, formado por elementos potenciadores, represores y controlado por reacciones metabólicas. Este sistema molecular circadiano, presente en el reloj central y en los periféricos, se basa en mecanismos transcripcionales y postranscripcionales.
Los primeros son circuitos de retroalimentación autorregulados, comienza con uno de retroalimentación negativa que consiste en 2 elementos positivos, las proteínas CLOCK y BMAL1, y 2 elementos negativos, las proteínas PER y CRY, que duran 24 horas.
Además, los heterodímeros CLOCK y BMAL1 activan la transcripción diaria de varios genes controlados por el reloj (GCR) en los tejidos periféricos. Un segundo “circuito estabilizador” se inicia, activando la transcripción de BMAL1 con el retinoic acid receptor-related orphan receptor α (RORα) y suprimiéndola con REV-ERBα, logrando así la expresión cíclica del BMAL1.
Los mecanismos postranscripcionales utilizan la fosforilación y desfosforilación de las proteínas reloj PER y CRY una vez cumplido su propósito para permitir el inicio de un nuevo ciclo, estas regulaciones permiten el tráfico intracelular, la funcionalidad y la degradación de las proteínas reloj crucial para el funcionamiento del circuito molecular.
Modelo del oscilador autónomo de células de mamíferos (basado en Lowrey y Takahashi, 2011) [69]. Los activadores transcripcionales ciclos de salida locomotor circadiana kaput (CLOCK) y la proteína 1 similar a ARNT de cerebro y músculo (BMAL1) estimulan la expresión de los genes criptocromo-1 (Cry) y de período (Per). Los productos proteicos de estos genes se asocian en el citoplasma para formar dímeros que van al núcleo. Allí cumplen dos funciones: primero, la represión de su propia transcripción, mediante la inhibición de CLOCK-BMAL1; y segundo, la activación del gen Bmal1, por un mecanismo que aún no se ha descubierto. Estas proteínas son, por lo tanto, dos circuitos reguladores, uno negativo y el otro positivo. CLOCK y BMAL1 activan también los llamados genes controlados por reloj (CCG), cuyos productos transmiten la información del ritmo al resto del cuerpo a través de los canales de salida del reloj. Algunas proteínas modulan la progresión de los bucles de control. Por lo tanto, la caseína quinasa I "(CKI") puede fosforilar las proteínas PER, lo que las desestabiliza y evita su translocación al núcleo.
| Relaciones entre los ritmos circadianos y los trastornos psiquiátricos |
El NSQ coordina los ritmos de otras regiones cerebrales y de órganos periféricos, además de regular funciones inmunológicas, endocrinas y metabólicas.> Trastorno del espectro bipolar
Según ciertos estudios, el trastorno del sueño es el pródromo más frecuente de manía y uno de los pródromos más frecuentes de depresión en el trastorno bipolar. Cuando estos pacientes sufren los episodios, el ciclo de sueño-vigilia se altera, se acuestan más tarde y tienen dificultades para levantarse temprano. Varios estudios asociaron variaciones en el gen Clock y el trastorno bipolar.
Según investigaciones sobre ratas, la modificación de genes reloj se asoció con comportamiento maníaco, hiperactividad, dormir menos y mayor actividad cerebral en respuesta a ciertos estímulos, síntomas que desaparecían con el tratamiento con litio. Las sales de litio inhiben la expresión de un gen del reloj biológico del cerebro. El PSN en los genes Clock, Bmal1 y Tim se asoció al trastorno bipolar.
Otras investigaciones vinculan las alteraciones de ciertos genes reloj con la edad de inicio del trastorno bipolar. Estas investigaciones genéticas sugieren que los polimorfismos de los genes reloj podrían ser factores genéticos de vulnerabilidad al trastorno bipolar.
> Trastornos asociados a depresión y de ansiedad
Un estudio destacó una relación causal entre la alteración de los genes que codifican las proteínas Cry1 y Cry2 y la ansiedad; estas proteínas actúan directamente en el control de los estados emocionales.
Los problemas del sueño forman parte de los criterios de depresión y se cree que se rigen bajo control genético. Un estudio demostró la disfuncionalidad de los genes reloj en cerebros de personas depresivas, además los polimorfismos de estos genes se asocian a depresión mayor y alteraciones del sueño.
Otro estudio sugiere que la desregulación de la expresión de Cry2 se asocia a vulnerabilidad a la depresión, destacando el papel del gen Cry2 en los trastornos del estado de ánimo. También varios autores presumen que los polimorfismos de ciertos genes reloj impactarían en las vías de transcripción de salida que están mediadas por el sistema circadiano.
Cuando el reloj circadiano no se puede ajustar apropiadamente a los cambios estacionales, aparecen episodios depresivosEl síndrome familiar de fase de sueño adelantado (SFFSA) está asociado a depresión y ansiedad. Estos pacientes tienen adelantamiento de unas horas de sus patrones de sueño y los ritmos de la temperatura y la melatonina, y un período corto. Las investigaciones recientes identificaron la mutación de los genes Per2 y Cry2 en los pacientes con SFFSA.
Cuando el reloj circadiano no se puede ajustar apropiadamente a los cambios estacionales, aparecen episodios depresivos. El trastorno afectivo estacional (TAE) es un trastorno depresivo recurrente que aparece en el otoño o el invierno y desaparece espontáneamente en la primavera o el verano, aun sin tratamiento.
Según un autor, el TAE podría ser un equivalente del síndrome de fase de sueño retrasado (SFSR); además en los pacientes con TAE se encontraron alteraciones en varios genes reloj. También en el SFSR se demostraron alteraciones en el gen Clock.
> Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
El TDAH está asociado a trastornos del sueño y de manera particular estos trastornos se observan en la etapa de transición del sueño. A su vez, los diferentes subtipos del TDAH muestran distintos problemas del sueño. Si bien varios estudios hallaron alteraciones en el gen Clock asociadas con el TDAH, otros estudios no encontraron esta relación. Estas investigaciones sugieren que la alteración del gen Clock podría ser un factor de riesgo del TDAH.
> Esquizofrenia
Los pacientes con esquizofrenia a menudo presentan alteraciones del sueño, con desincronización entre los ritmos de sueño-vigilia y los perfiles de melatonina, los ritmos de la temperatura del cuerpo y los niveles de triptófano y prolactina, lo que sugiere una fuerte alteración de los ritmos circadianos.
Si bien los estudios sobre las alteraciones de los genes reloj y la esquizofrenia son escasos, varias investigaciones encontraron alteraciones en la expresión de Per1 y Per2 asociadas a la esquizofrenia. El polimorfismo del gen Clock podría estar relacionado con alteraciones en la transmisión de dopamina, que estaría involucrada en la fisiopatología de la esquizofrenia. Las asociaciones entre los genes Clock y la esquizofrenia no están claramente definidas.
> Trastorno del espectro autista (TEA)
La prevalencia de los problemas de sueño en los niños con TEA es alta. Estudios recientes demostraron que estos pacientes presentan niveles anormales de melatonina, por lo que parecen ser claves en esta enfermedad las regulaciones circadianas.
Estos estudios indicaron que el nivel bajo de melatonina es un característica frecuente en el TEA, además en ensayos se corroboraron los beneficios terapéuticos de la melatonina en esta enfermedad. Sin embargo, la causa de esta anomalía y la relación con el TEA se desconoce.
Numerosas investigaciones indican que la causa del autismo podría ser genética. Estos pacientes presentan alteraciones en un complejo proteico esencial para el mantenimiento funcional de las sinapsis, y una posible relación entre este hecho y los genes reloj aumentaría el riesgo de TEA. Los resultados de las investigaciones sugieren que las anormalidades del ritmo circadiano observadas en el TEA podrían estar asociadas a anormalidades de los genes del reloj circadiano.
| Conclusiones |
Los principales genes reloj identificados en los humanos involucrados en los ritmos biológicos a nivel molecular son los genes Clock, Per, Cry y Bmal1. Sus alteraciones cambian el ritmo de 24 horas mediante una mala sincronización entre los ritmos circadianos endógenos y el ciclo de sueño-vigilia, participando en los trastornos del sueño.
Estos son síntomas prematuros de la alteración de los ritmos del sueño-vigilia al inicio de los trastornos psiquiátricos. Las alteraciones en los 4 principales genes reloj (Clock, Per, Cry y Bmal1) se encontraron en el trastorno bipolar, los trastornos asociados a depresión y el TEA; además, alteraciones en algunos de estos principales genes reloj se informaron en la esquizofrenia, el trastorno de ansiedad y el TDAH. Estas asociaciones sugieren que podrían compartir vías y mecanismos etiopatogénicos similares.
Los autores destacan el interés y la necesidad de estudiar estos trastornos mentales mediante un enfoque transnográfico y multidimensional prestando atención a las respuestas al estrés, la ansiedad y la depresión. Los efectos de los genes reloj alterados podrían participar en los problemas del sueño y en la aparición de síntomas presentes en ciertos trastornos psiquiátricos alterando la regulación de los ritmos circadianos y los estados emocionales con efectos sobre el neurodesarrollo.
De forma inversa, los problemas del sueño pueden alterar la expresión de los genes reloj y contribuir a la aparición de trastornos psiquiátricos debido a los efectos cognitivos producidos por la privación del sueño y la fatiga. Las investigaciones futuras podrían permitir la detección y el tratamiento temprano de los trastornos psiquiátricos.
*Sociedad Iberamericana de Información Científica
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