Diseño de fármacos y enzimas por computadora

24 diciembre, 2018 7:01 am
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M. en C. Mayra Avelar Frausto

Contacto: mavelarf@gmail.com

Actualmente Mayra Avelar desarrolla su proyecto de doctorado en Ciencias Bioquímicas en el IBt, estudiando las enzimas lacasas, para hacerlas más estables. Su tutora es la Dra. Marcela Ayala Aceves

Además de permitirnos navegar por internet o jugar videojuegos, las computadoras también pueden ayudarnos a entender a las enzimas, que son proteínas capaces de acelerar reacciones químicas. En los últimos años, con el desarrollo de supercomputadoras, la simulación de procesos a nivel atómico y molecular ha sido un tema de interés entre algunos científicos. La base de estas herramientas se encuentra en diversos principios de la química computacional, que no es más que el uso de modelos matemáticos implementados en sistemas computacionales. Por ejemplo, para describir el movimiento de los átomos en una proteína usamos métodos llamados de “Mecánica molecular”, donde la base fundamental es tratar a los átomos como cargas puntuales y a los enlaces como resortes, y de esta forma el movimiento puede ser descrito con las leyes de la mecánica clásica (ley del movimiento de Newton).

Sin embargo, estos métodos no son útiles cuando queremos estudiar una reacción química, ya que los electrones no son tomados en cuenta. Para describir una reacción enzimática es necesario hacer uso de metodologías denominadas de “Mecánica cuántica”, en las que para estudiar el comportamiento de los electrones es necesario resolver la ecuación de Schrödinger que relaciona la energía de un electrón con la probabilidad de encontrarlo en un espacio determinado. Ambas metodologías nos proporcionan información útil sobre algunas propiedades moleculares que no siempre se pueden medir experimentalmente, y también nos dan la oportunidad de explicar resultados obtenidos en el laboratorio.

Una cosa es importante: no podemos hablar de química computacional de una manera aislada, ya que ésta siempre va acompañada de un experimento. Tanto las técnicas computacionales como las experimentales tienen papeles importantes en el estudio de las moléculas y, en realidad, son herramientas complementarias.

En el mundo de la bioquímica, la ciencia que estudia la química de los seres vivos, estas herramientas han sido utilizadas en áreas que van desde el diseño de fármacos hasta el diseño de enzimas con aplicación ambiental, temas que abordaremos a continuación.

Diseño in silico de fármacos

El mecanismo de acción de algunos fármacos se basa en la interacción selectiva de éstos con moléculas llamadas receptores que generalmente están conformados por proteínas. Esta interacción interfiere en la acción del agente infeccioso provocando que ya no pueda seguir causando daño al organismo en el que se encuentra.

En la industria farmacéutica, el diseño in silico de medicamentos es un área de investigación en constante crecimiento desde 1981. Un diseño in silico es el estudio de las interacciones moleculares a través de herramientas computacionales. ¿Por qué este diseño es importante en la generación y optimización de fármacos? La respuesta es muy simple: es más rápido y barato simular un proceso en una computadora al proponer nuevos medicamentos, que sintetizar varios para después probarlos. Es decir, aquí lo principal es encontrar moléculas con las características deseadas de acuerdo con un fin terapéutico y dejar fuera todas aquellas que no cumplen con los propósitos requeridos antes de ser sintetizadas químicamente en un laboratorio. Por ejemplo, investigadores de una industria farmacéutica utilizaron sistemas computacionales para buscar inhibidores de una enzima involucrada en la diabetes (tirosina fosfatasa1B). Lograron encontrar 327 compuestos, de los cuales 127 mostraron el efecto inhibitorio deseado. Por otro lado,

en ese mismo lugar un grupo experimental realizó la misma búsqueda sin utilizar predictores computacionales. De 400,000 compuestos probados, únicamente 81 mostraron el efecto inhibitorio. Lo anterior muestra la relevancia y eficiencia de utilizar este tipo de herramientas.

Diseño de enzimas con aplicación ambiental

El uso de enzimas en el tratamiento de sitios contaminados es una opción prometedora en el campo de la biorremediación, ya que, al tratarse de proteínas (y no de sustancias químicas que pueden tener un efecto adverso en la naturaleza, como ácidos o agentes oxidantes), son compuestos amigables con el medio ambiente. En el Instituto de Biotecnología de la UNAM trabajamos con enzimas capaces de oxidar compuestos contaminantes presentes en el suelo o agua. Sin embargo, al oxidarlos, estas enzimas pueden sufrir cambios a nivel molecular, lo que provoca que no puedan seguir oxidando más moléculas; es decir, se inactivan. En nuestro grupo de investigación nos enfocamos en estudiar estas proteínas con ayuda de herramientas computacionales para poder diseñar enzimas más estables que puedan oxidar de manera más eficiente los contaminantes. En específico, estudiamos las llamadas lacasas de hongos, proteínas con átomos de cobre en su sitio catalítico.

Estas enzimas tienen la capacidad de oxidar contaminantes orgánicos, como los fenoles (provenientes de colorantes, pesticidas o algunos fármacos), a partir de la reducción de oxígeno molecular, y producen únicamente agua como subproducto. Lacasas que tengan una alta actividad y una alta estabilidad operacional en el proceso de biorremediación son deseables y es aquí donde el diseño in silico entra en acción. Las lacasas, al oxidar compuestos orgánicos, producen radicales libres que son altamente reactivos; estos pueden oxidar a la propia enzima, lo que provoca que ésta ya no pueda realizar sus funciones. A partir de cálculos computacionales, basados en predicciones de la localización de los electrones en las proteínas, buscamos aminoácidos (unidades básicas de las proteínas) de la lacasa que pudieran ser más fácilmente oxidados por los radicales producidos.

El objetivo fue localizar aquellos aminoácidos que pudieran alojar un electrón en sus átomos que lo constituyen, ya que éstos se rían más fáciles de oxidar en presencia de un radical libre. El siguiente paso consistió en llevar a cabo los experimentos para corroborar esta predicción. Con ayuda de técnicas de ingeniería genética, los aminoácidos susceptibles de oxidarse fueron reemplazados por otros con menor probabilidad de ser oxidados. Las nuevas enzimas generadas, que presentan mutaciones de aminoácidos con anillos aromáticos (como la fenilalanina, la tirosina o el triptófano, cuyos anillos con dobles enlaces alternados son susceptibles a oxidarse) por otros que no presentan aromaticidad, mostraron ser más estables durante la oxidación de compuestos orgánicos y, por lo tanto, pueden ser usadas de una manera más eficiente en procesos de biorremediación como en la remoción de fenol de efluentes industriales.

Fuente: Revista Biotecnología en Movimiento