Aparece inmediatamente después de la lesión | 18 DIC 18
Vía de señalización nerviosa que impulsa el dolor sostenido
El estudio puede informar nuevas formas de evaluar la eficacia de las terapias para el dolor
Autor: Tianwen Huang, Shing-Hong Lin, Nathalie M. Malewicz, Yan Zhang Fuente: Nature: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0793-8 Identifying the pathways required for coping behaviours associated with sustained pain
Un niño pequeño pone su mano sobre una estufa caliente y la retira rápidamente. Lamentablemente, es demasiado tarde, el dedo del niño ha sufrido una quemadura menor. Para calmar el dolor pone el dedo quemado en su boca.
Retirar la mano para evitar lesiones y aliviar el dolor de esa lesión son dos respuestas evolutivas distintas, pero sus orígenes moleculares y vías de señalización han eludido a los científicos hasta el momento.
Ahora, una investigación dirigida por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, publicada en Nature, identifica la vía de señalización nerviosa detrás del dolor profundo y sostenido que aparece inmediatamente después de la lesión. Los hallazgos también arrojan luz sobre las diferentes vías que conducen la abstinencia reflexiva para evitar lesiones y las posteriores respuestas para sobrellevar el dolor.
Las observaciones clínicas de pacientes con daño neurológico junto con investigaciones anteriores han delineado las distintas regiones cerebrales que diferencian entre la abstinencia reflexiva de un pinchazo en la piel, por ejemplo, y el dolor duradero que surge de la lesión tisular causada por el pinchazo.
Como resultado, dijeron, algunos compuestos farmacológicos que podrían haber tenido éxito en aliviar el dolor sostenido, la sensación duradera de dolor que sigue inmediatamente a la lesión, podrían haber sido descartados como ineficaces porque se evaluaron en relación con el resultado incorrecto.
"La actual crisis de opioides ha creado una necesidad aguda y apremiante de desarrollar nuevos tratamientos para el dolor, y nuestros hallazgos sugieren que un enfoque más personalizado para evaluar la respuesta al dolor sería centrarse en la respuesta al dolor sostenida en lugar del retiro protector reflexivo", dijo el autor principal del estudio. Qiufu Ma, profesor de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard e investigador en el Instituto del Cáncer Dana-Farber.
El trabajo anterior de Ma y sus colegas, así como otros, apuntaron a la existencia de dos conjuntos de neuronas periféricas: las células nerviosas ubicadas fuera del cerebro y la médula espinal. Un conjunto de células nerviosas periféricas envía y recibe señales exclusivamente hacia y desde las capas superficiales de la piel.
Como primera línea de defensa contra amenazas externas, estas células nerviosas periféricas están orientadas a prevenir lesiones al desencadenar la abstinencia reflexiva: piense en sacar su mano después de recibir un pinchazo o evita la punta caliente de una llama.
Sin embargo, la existencia de estas neuronas no podría explicar completamente cómo la señal de dolor viaja a través del cuerpo y hacia el cerebro. Entonces, Ma y sus colegas propusieron la existencia de otro jugador crítico en este relevo.
El equipo se centró en un conjunto de neuronas llamadas Tac1 que emanaban del llamado cuerno dorsal, un grupo de nervios ubicados en el extremo inferior de la médula espinal que transmiten señales entre el cerebro y el resto del cuerpo. La función precisa de Tac1 seguía siendo poco conocida, por lo que Ma y sus colegas querían saber si estas neuronas estaban involucradas en la sensación de dolor sostenido y cómo.
En una serie de experimentos, el equipo evaluó la respuesta al dolor en dos grupos de ratones: uno con neuronas Tac1 intactas y otro con neuronas Tac1 químicamente desactivadas.
Los ratones con neuronas Tac1 inactivadas tenían reflejos de abstinencia normales cuando se exponían a un estímulo doloroso. No mostraron diferencias notables en su retirada del pinchazo o la exposición al calor y al frío.
Sin embargo, cuando los investigadores inyectaron a los animales aceite de mostaza que provocaba quemaduras, no se involucraron en la típica retirada de lam pata que los animales realizan inmediatamente después de la lesión. Por el contrario, los ratones con neuronas Tac1 intactas se involucraron en lamer las patas vigorosas y prolongadas para aliviar el dolor.
De manera similar, los ratones con neuronas Tac1 con discapacidad no mostraron respuestas para sobrellevar el dolor cuando se les pellizcaron las patas traseras, algo que induce dolor sostenido en los humanos.
Estos animales no se involucraron en lamerse la pata como resultado del pinchazo. Esa pérdida de sensibilidad a un tipo específico de dolor imita la pérdida de sensación observada en personas con accidentes cerebrovasculares o tumores en un área particular del centro de procesamiento de dolor del cerebro, el tálamo, que los hace incapaces de sentir un dolor duradero.
Estas observaciones confirman que las neuronas Tac1 son críticas para los comportamientos de afrontamiento del dolor que se derivan de una irritación o lesión sostenida, pero que no desempeñan ningún papel en las reacciones reflexivas-defensivas ante amenazas externas (agudas).
A continuación, los investigadores querían saber si las neuronas de Tac1 compartían una conexión común con otra clase de neuronas, llamada Trpv1, presente en todo el cuerpo y ya se sabe que provoca la sensación de dolor duradero inducido por una lesión.
Los ratones que tenían las neuronas Trpv1 funcionales Tac1 pero no funcionales respondían débilmente al dolor inducido por el pellizco, mostrando un mínimo lamido de la pata. El hallazgo sugiere que las neuronas Trvp1 que detectan el dolor se conectan a las neuronas Tac1 en el asta dorsal de la médula espinal para transmitir sus señales.
"Creemos que las neuronas Tac1 actúan como una estación de relevo que envía señales de dolor desde el tejido, a través de las fibras nerviosas Trpv1 hasta el cerebro", dijo Ma.
En conjunto, los resultados del estudio afirman la presencia de dos líneas de defensa en respuesta a una lesión, cada una controlada por vías de señalización nerviosa separadas.
El reflejo de retirada rápida es la primera línea de defensa de la naturaleza, un intento de escape diseñado para evitar lesiones. Por el contrario, la respuesta secundaria para sobrellevar el dolor ayuda a reducir el sufrimiento y evita un daño tisular generalizado como resultado de la lesión.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 DE018025 y R01 NS086372), una beca Wellcome Trust (200183 / Z / 15 / Z), y una Beca de Investigación (326726541) de la Fundación de Investigación Alemana.
Retirar la mano para evitar lesiones y aliviar el dolor de esa lesión son dos respuestas evolutivas distintas, pero sus orígenes moleculares y vías de señalización han eludido a los científicos hasta el momento.
Ahora, una investigación dirigida por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, publicada en Nature, identifica la vía de señalización nerviosa detrás del dolor profundo y sostenido que aparece inmediatamente después de la lesión. Los hallazgos también arrojan luz sobre las diferentes vías que conducen la abstinencia reflexiva para evitar lesiones y las posteriores respuestas para sobrellevar el dolor.
Las observaciones clínicas de pacientes con daño neurológico junto con investigaciones anteriores han delineado las distintas regiones cerebrales que diferencian entre la abstinencia reflexiva de un pinchazo en la piel, por ejemplo, y el dolor duradero que surge de la lesión tisular causada por el pinchazo.
El nuevo estudio, sin embargo, es el primero en identificar cómo surgen estas respuestas fuera del cerebro.Los hallazgos, basados en experimentos en ratones, cuestionan la validez de los enfoques experimentales actuales para evaluar la eficacia de los compuestos candidatos para aliviar el dolor. Según los investigadores, la mayoría de los métodos actuales se basan en medir la respuesta reflexiva inicial que sirve para evitar la lesión tisular, en lugar de medir el dolor duradero que surge del daño tisular real.
Como resultado, dijeron, algunos compuestos farmacológicos que podrían haber tenido éxito en aliviar el dolor sostenido, la sensación duradera de dolor que sigue inmediatamente a la lesión, podrían haber sido descartados como ineficaces porque se evaluaron en relación con el resultado incorrecto.
"La actual crisis de opioides ha creado una necesidad aguda y apremiante de desarrollar nuevos tratamientos para el dolor, y nuestros hallazgos sugieren que un enfoque más personalizado para evaluar la respuesta al dolor sería centrarse en la respuesta al dolor sostenida en lugar del retiro protector reflexivo", dijo el autor principal del estudio. Qiufu Ma, profesor de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard e investigador en el Instituto del Cáncer Dana-Farber.
"Todos estos años, los investigadores pueden haber estado midiendo la respuesta equivocada", agregó Ma."De hecho, nuestros resultados podrían explicar, al menos en parte, la mala traducción de los tratamientos candidatos de los estudios preclínicos a terapias eficaces para el dolor". "La actual crisis de opioides ha creado una necesidad aguda y apremiante de desarrollar nuevos tratamientos para el dolor ..."
El trabajo anterior de Ma y sus colegas, así como otros, apuntaron a la existencia de dos conjuntos de neuronas periféricas: las células nerviosas ubicadas fuera del cerebro y la médula espinal. Un conjunto de células nerviosas periféricas envía y recibe señales exclusivamente hacia y desde las capas superficiales de la piel.
Como primera línea de defensa contra amenazas externas, estas células nerviosas periféricas están orientadas a prevenir lesiones al desencadenar la abstinencia reflexiva: piense en sacar su mano después de recibir un pinchazo o evita la punta caliente de una llama.
| Otro conjunto de neuronas se dispersa por todo el cuerpo y se piensa que impulsa el dolor duradero que se produce después de la lesión inicial e induce conductas para sobrellevar el dolor, como presionar un dedo golpeado o lamer un corte en la piel para aliviar el área dañada. |
El equipo se centró en un conjunto de neuronas llamadas Tac1 que emanaban del llamado cuerno dorsal, un grupo de nervios ubicados en el extremo inferior de la médula espinal que transmiten señales entre el cerebro y el resto del cuerpo. La función precisa de Tac1 seguía siendo poco conocida, por lo que Ma y sus colegas querían saber si estas neuronas estaban involucradas en la sensación de dolor sostenido y cómo.
En una serie de experimentos, el equipo evaluó la respuesta al dolor en dos grupos de ratones: uno con neuronas Tac1 intactas y otro con neuronas Tac1 químicamente desactivadas.
Los ratones con neuronas Tac1 inactivadas tenían reflejos de abstinencia normales cuando se exponían a un estímulo doloroso. No mostraron diferencias notables en su retirada del pinchazo o la exposición al calor y al frío.
Sin embargo, cuando los investigadores inyectaron a los animales aceite de mostaza que provocaba quemaduras, no se involucraron en la típica retirada de lam pata que los animales realizan inmediatamente después de la lesión. Por el contrario, los ratones con neuronas Tac1 intactas se involucraron en lamer las patas vigorosas y prolongadas para aliviar el dolor.
De manera similar, los ratones con neuronas Tac1 con discapacidad no mostraron respuestas para sobrellevar el dolor cuando se les pellizcaron las patas traseras, algo que induce dolor sostenido en los humanos.
Estos animales no se involucraron en lamerse la pata como resultado del pinchazo. Esa pérdida de sensibilidad a un tipo específico de dolor imita la pérdida de sensación observada en personas con accidentes cerebrovasculares o tumores en un área particular del centro de procesamiento de dolor del cerebro, el tálamo, que los hace incapaces de sentir un dolor duradero.
Estas observaciones confirman que las neuronas Tac1 son críticas para los comportamientos de afrontamiento del dolor que se derivan de una irritación o lesión sostenida, pero que no desempeñan ningún papel en las reacciones reflexivas-defensivas ante amenazas externas (agudas).
Los ratones que tenían las neuronas Trpv1 funcionales Tac1 pero no funcionales respondían débilmente al dolor inducido por el pellizco, mostrando un mínimo lamido de la pata. El hallazgo sugiere que las neuronas Trvp1 que detectan el dolor se conectan a las neuronas Tac1 en el asta dorsal de la médula espinal para transmitir sus señales.
"Creemos que las neuronas Tac1 actúan como una estación de relevo que envía señales de dolor desde el tejido, a través de las fibras nerviosas Trpv1 hasta el cerebro", dijo Ma.
En conjunto, los resultados del estudio afirman la presencia de dos líneas de defensa en respuesta a una lesión, cada una controlada por vías de señalización nerviosa separadas.
El reflejo de retirada rápida es la primera línea de defensa de la naturaleza, un intento de escape diseñado para evitar lesiones. Por el contrario, la respuesta secundaria para sobrellevar el dolor ayuda a reducir el sufrimiento y evita un daño tisular generalizado como resultado de la lesión.
"Creemos que es un mecanismo evolutivo conservado en múltiples especies para maximizar la supervivencia", dijo Ma.Los investigadores adicionales incluyeron a Tianwen Huang, Shing-Hong Lin, Yan Zhang y Ying Zhang del Instituto de Cáncer Dana-Farber; Nathalie M. Malewicz y Robert H. LaMotte de la Universidad de Yale; y Martyn Goulding del Instituto Salk para Estudios Biológicos.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01 DE018025 y R01 NS086372), una beca Wellcome Trust (200183 / Z / 15 / Z), y una Beca de Investigación (326726541) de la Fundación de Investigación Alemana.
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