Ivermectina inhibe la replicación de SARS-CoV-2 in vitro

La ivermectina es un inhibidor del virus causante COVID-19 (SARS-CoV-2) in vitro.

Fuente: Antiviral Research https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787 The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro

Puntos destacados

La ivermectina es un inhibidor del virus causante COVID-19 (SARS-CoV-2) in vitro.
Un tratamiento único capaz de efectuar una reducción de ∼5000 veces en el virus a las 48 h en cultivo celular.
La ivermectina está aprobada por la FDA para infecciones parasitarias y, por lo tanto, tiene un potencial de reutilización.
La ivermectina está ampliamente disponible, debido a su inclusión en la lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS.

Resumen

Aunque ahora se están realizando varios ensayos clínicos para evaluar posibles terapias, la respuesta mundial al brote de COVID-19 se ha limitado en gran medida al monitoreo / contención. Aquí informamos que Ivermectina, un antiparasitario aprobado por la FDA que previamente mostró tener una actividad antiviral de amplio espectro in vitro, es un inhibidor del virus causante (SARS-CoV-2), con una sola adición a Vero-hSLAM células 2 horas después de la infección con SARS-CoV-2 capaces de efectuar una reducción de ∼5000 veces en el ARN viral a las 48 h.

La ivermectina, por lo tanto, justifica una mayor investigación para posibles beneficios en humanos.

Ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA que en los últimos años, junto con otros grupos, hemos demostrado tener actividad antiviral contra una amplia gama de virus in vitro.

Originalmente identificado como un inhibidor de la interacción entre la proteína integrasa (IN) del virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el heterodímero α / β1 importina (IMP) responsable de la importación nuclear IN6, desde entonces se ha confirmado que Ivermectina inhibe la importación nuclear IN y replicación de VIH.

Se han informado otras acciones de la ivermectina, pero se ha demostrado que la ivermectina inhibe la importación nuclear del huésped y proteínas virales, incluido el antígeno tumoral grande SV40 del virus de simio (T-ag) y el virus del dengue (DENV) no proteína estructural.

Es importante destacar que se ha demostrado que limita la infección por virus de ARN como el DENV, el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) y la gripe, y se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPα / β1 durante la infección.

Se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus de la seudorrabia del virus del ADN (PRV) tanto in vitro como in vivo, y el tratamiento con ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV13. No se observó eficacia para la ivermectina contra el virus del Zika (ZIKV) en ratones, pero los autores reconocieron que las limitaciones del estudio justificaron la reevaluación de la actividad anti-ZIKV de la ivermectina.

Finalmente, la ivermectina fue el foco de un ensayo clínico de fase III en Tailandia en 2014-2017, contra la infección por DENV, en el que se observó que una sola dosis oral diaria era segura y resultó en una reducción significativa en los niveles séricos de proteína NS1 viral, pero no se observaron cambios en la viremia o el beneficio clínico (ver más abajo).

La ivermectina es un potente inhibidor del aislado clínico de SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020.

El agente causante de la pandemia actual de COVID-19, el SARS-CoV-2, es un virus de ARN de sentido positivo monocatenario que está estrechamente relacionado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Los estudios sobre las proteínas SARS-CoV han revelado un papel potencial para IMPα / β1 durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína nucleocápside SARS-CoV que puede afectar la división de la célula huésped.

Además, se ha demostrado que la proteína accesoria del SARS-CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 al secuestrar IMPα / β1 en la membrana rugosa ER / Golgi21. Tomados en conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibitoria del transporte nuclear de ivermectina puede ser efectiva contra el SARS-CoV-2.

Para probar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, infectamos las células Vero / hSLAM con el aislado SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020 a un MOI de 0.1 durante 2 h, seguido de la adición de 5 μM de ivermectina. El sobrenadante y los sedimentos celulares se cosecharon en los días 0-3 y se analizaron por RT-PCR para la replicación del ARN del SARS-CoV-2.

A las 24 h, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO. Del mismo modo, se observó una reducción del 99,8% en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina.

A las 48 h, este efecto aumentó a una reducción de ∼5000 veces del ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de esencialmente todo el material viral en 48 hs.

De acuerdo con esta idea, no se observó ninguna reducción adicional en el ARN viral a las 72 h. Como hemos observado anteriormente, no se observó toxicidad de ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados, ni en los pocillos de muestra ni en muestras de fármaco analizadas en paralelo.

Ivermectina tiene un perfil de seguridad establecido para uso humano, y está aprobado por la FDA para una serie de infecciones parasitarias. Es importante destacar que las revisiones recientes y el metanálisis indican que la dosis alta de ivermectina tiene una seguridad comparable a la del tratamiento estándar de dosis baja, aunque no hay evidencia suficiente para sacar conclusiones sobre el perfil de seguridad en el embarazo.

El próximo paso crítico en una evaluación adicional para un posible beneficio en pacientes con COVID-19 será examinar un régimen de dosificación de adición múltiple que imite el uso actual aprobado de ivermectina en humanos.

Como se señaló, la ivermectina fue el foco de un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con dengue en Tailandia, en el que se encontró que una sola dosis diaria era segura pero no producía ningún beneficio clínico.

Sin embargo, los investigadores señalaron que podría desarrollarse un régimen de dosificación mejorado, basado en datos farmacocinéticos. Aunque DENV es claramente muy diferente al SARS-CoV-2, este diseño de prueba debería informar el trabajo futuro en el futuro.

En conjunto, el informe actual, combinado con un perfil de seguridad conocido, demuestra que la ivermectina es digna de mayor consideración como un posible antiviral SARS-CoV-2.