El mapa de la evolución del genoma del cáncer sirve para entender cómo se forman los tumores
, por el Equipo del NCI
No es común que una sola alteración genética sea suficiente para que una célula se vuelva cancerosa. En la mayoría de los casos, el daño progresivo al ADN de una célula y de las células que se originan a partir de este se acumula durante años o décadas hasta que las células consiguen multiplicarse sin control o se diseminan a otras partes del cuerpo, como sucede en los cánceres metastásicos.
Para muy pocos tipos de cáncer, como el cáncer de colon, los científicos trazaron mapas de las alteraciones que se suelen observar al inicio, durante y al final de la formación del cáncer. Pero no queda en claro cuánto tardan en formarse estas alteraciones. Además, para la mayoría de los tipos de cáncer, no había mapas que trazaran la evolución genómica a lo largo del tiempo.
En un nuevo estudio internacional, los investigadores usaron la secuenciación del genoma completo para trazar mapas de las alteraciones que con mayor frecuencia determinan 38 tipos de cáncer. El estudio, que se publicó el 6 de febrero en la revista Nature, logró determinar con exactitud el momento en que ocurren muchas de estas alteraciones, unas con respecto a otras y en orden cronológico, durante años o décadas. Los encargados del estudio consideran que estos mapas ofrecen la oportunidad de identificar cánceres mucho antes de lo que es posible en la actualidad.
"Ahora sabemos en qué orden se producen estos eventos [mutaciones], y eso es algo que antes casi no teníamos", dijo el doctor Paul Spellman, de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón (OHSU), que fue un investigador del estudio.
En algunos tipos de tumores, como el glioblastoma, los investigadores hallaron que las alteraciones causantes del cáncer ocurren muy temprano, incluso durante el desarrollo fetal. En otros tipos de cáncer, como el cáncer de ovario, este tiempo de anticipación diagnóstica fue de alrededor de una década antes de que se presentaran síntomas (mucho antes de lo que se pensaba).
El doctor Spellman explicó que los investigadores no entienden por completo cómo el cuerpo mantiene bajo control a estas células potencialmente cancerosas durante tanto tiempo.
"Pero muchas de las [alteraciones] que nos interesan se presentan muchísimo antes del diagnóstico", puntualizó el doctor Spellman. "O sea, hay posibilidad de intervenciones en las personas con riesgo, si desciframos una manera de identificar a estas personas y de saber qué debemos buscar como marcadores de detección temprana".
Diversidad de mutaciones
El nuevo trabajo surgió a partir de un proyecto de colaboración del Consorcio Pancáncer para el Análisis de Genomas Completos (PCAWG). El PCAWG reunió muestras de tejido canceroso que se recolectaron a través del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC). Entre los dos grupos de muestras, los investigadores tuvieron acceso a 2778 muestras de cáncer obtenidas de 2658 donantes.
Mediante el uso de las secuencias del genoma completo de cada muestra, los investigadores analizaron las alteraciones que habían ocurrido durante la formación de cada tumor. Las alteraciones que se encontraban en muchas células de un solo tumor se consideraron cambios tempranos que se pasaban a medida que las células formadoras del tumor se multiplicaban. Las alteraciones que solo se encontraban en pocas células tumorales de una muestra se consideraron cambios más tardíos en la evolución del cáncer.
"A veces al análisis genómico de los tumores se lo llama arqueología molecular", explicó el doctor y licenciado en Medicina Jerry Li, de la División de Biología Oncológica del NCI, que no participó en el estudio. "No tendrá la precisión de datar con carbono como en la arqueología, pero indica el orden relativo [en el que ocurren las alteraciones]".
Para casi 2100 muestras, los investigadores lograron determinar el desarrollo cronológico molecular de muchas alteraciones, una respecto de otra. Los investigadores informaron que en las alteraciones por aumento del número de copias (en las que se duplican partes de un cromosoma, incluso genes completos) el momento en que ocurrían variaba según el tipo de cáncer.
En algunos tumores cerebrales, como los glioblastomas y los meduloblastomas, el aumento del número de copias asociadas a la formación del cáncer fue muy al comienzo de la cronología molecular. Por el contrario, para cánceres como el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón y el melanoma, los investigadores observaron que el aumento del número de copias se produjo hacia el final de la carcinogénesis.
El equipo de investigación analizó también la cronología de las mutaciones puntuales (alteraciones en una sola base del ADN en un solo gen). Es muy probable que las mutaciones iniciadoras en los oncogenes (genes que facilitan la formación y la diseminación tumoral), como TP53 y KRAS, ocurran al inicio de la enfermedad, sin importar el tipo de cáncer.
No obstante, hubo un aumento en la diversidad de las mutaciones iniciadoras en los oncogenes a lo largo del tiempo. Por ejemplo, la mitad de las mutaciones oncoiniciadoras tempranas ocurrieron en solo 9 genes. Por el contrario, la mitad de las mutaciones oncoiniciadoras tardías ocurrieron en alrededor de 35 genes diferentes.
"Firmas" de exposición y riesgo
Ciertos daños al genoma (como los que causa la exposición a algunos carcinógenos) dejan como huella una serie de mutaciones características que las distinguen, llamadas firmas mutacionales. En alrededor de 40 % de las muestras que analizaron, los investigadores observaron que estas firmas cambiaron durante la evolución del tumor.
En algunos tipos de cáncer, los cambios en las firmas mutacionales se relacionaron con la formación temprana del cáncer. Por ejemplo, las características de exposición a la luz ultravioleta se encontraron al comienzo de la formación del melanoma, y las características de la exposición al humo de tabaco se encontraron al comienzo del cáncer de pulmón.
El doctor Spellman manifestó que "de hecho, pudimos mostrar la actividad de los procesos mutágenos asociados a fumar tabaco durante la formación del tumor".
Al seguir una mutación específica, llamada mutación de CpG a TpG, los investigadores lograron trazar la cantidad de tiempo cronológico que tardaron en formarse algunos tipos de cáncer. En varios tipos de cáncer que se estudiaron, transcurrió un tiempo largo entre la aparición de las mutaciones en los oncogenes y el momento en que se diagnosticó el cáncer (período de latencia del cáncer). Por ejemplo, esta latencia fue de más de una década para el cáncer de ovario, que se suele diagnosticar en estadios avanzados.
El doctor Spellman comentó que "estos mapas cronológicos dan esperanzas de que podemos hacer algo" para detectar temprano algunos tipos de cáncer. "Y en algunos casos hasta nos podrían indicar qué deberíamos buscar". Por ejemplo, explicó el doctor, hay estrategias que permiten detectar el aumento del número de copias con métodos de obtención de imágenes que usan marcadores radiactivos u otros métodos para encontrar células con características precisas. Sin embargo, por ahora, probar estas estrategias todavía se encuentra en un futuro muy lejano.
El futuro de la secuenciación
"Es posible que este tipo de análisis sistemático de tumores ofrezca nuevas pistas que conduzcan a nuevos [métodos] de diagnóstico y pronóstico del cáncer", puntualizó el doctor Li.
El estudio fue parte de una iniciativa más grande que dio como resultado la publicación de más de 20 artículos en forma simultánea. El proyecto general destaca la importancia creciente de la secuenciación del genoma completo en todos los aspectos de la medicina oncológica, subrayó el doctor y licenciado en Medicina Lou Staudt, director de la Oficina de Genómica del Cáncer del NCI.
El doctor Spellman sostuvo que "además de lo que ya sabíamos sobre algunas alteraciones de relativa alta frecuencia, desciframos gran parte del contexto de las alteraciones menos frecuentes y de otros tipos de alteraciones y aberraciones que se producen durante la formación tumoral como nunca antes fue posible hacerlo".
Además, el doctor Spellman explicó que es necesario seguir trabajando basándose en estos resultados y saber, por ejemplo, si la exposición a ciertos carcinógenos impulsa la formación del cáncer. Agregó que "es realmente fascinante observar la variedad de alteraciones a lo largo del tiempo y comenzar a rastrear las causas de procesos de mutación específicos". "Quizá ahora sea posible mostrar las exposiciones diferenciales a distintos carcinógenos, intervenir en momentos específicos en los que sabemos que estas se producen, medir las alteraciones en el tiempo y demostrar que estas alteraciones resultan en la formación de un tumor".
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