Evidencia limitada y muchas preguntas pendientes | 17 MAY 20
COVID-19 e inmunidad posterior a la infección
Muchas infecciones humanas con otros patógenos virales, como el virus de la influenza, no producen una respuesta inmune duradera
Autor/a: Robert D. Kirkcaldy, MD, MPH; Brian A. King, PhD, MPH; John T. Brooks, MD Fuente: JAMA. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.7869 COVID-19 and Postinfection ImmunityLimited Evidence, Many Remaining Questions
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En ausencia de un tratamiento efectivo o prevención biomédica, los esfuerzos para controlar la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se han basado en intervenciones no farmacéuticas tales como acciones preventivas personales (por ejemplo, lavado de manos, cubiertas faciales), limpieza ambiental, distanciamiento físico, estadía. órdenes en el hogar, cierre de escuelas y locales, y restricciones en el lugar de trabajo adoptadas a nivel nacional, estatal y local.
Además de estas intervenciones de salud pública, el desarrollo de la inmunidad colectiva también podría proporcionar una defensa contra COVID-19. Sin embargo, si la inmunidad ocurre entre individuos después de que se hayan recuperado de COVID-19 es algo todavía incierto. Muchas infecciones humanas con otros patógenos virales, como el virus de la influenza, no producen una respuesta inmune duradera.
Comprender si la recuperación de COVID-19 confiere inmunidad a la reinfección o disminuye la gravedad de la reinfección es necesario para informar los esfuerzos actuales para reducir de forma segura las intervenciones basadas en la población, como el distanciamiento físico.
Comprender la posible inmunidad postinfección también tiene implicaciones importantes para las evaluaciones epidemiológicas (p. Ej., susceptibilidad de la población, modelos de transmisión), terapias serológicas (p. Ej., plasma convaleciente) y vacunas. Este punto de vista, describe lo que se sabe actualmente sobre la respuesta inmune al COVID-19, destaca las brechas clave en el conocimiento e identifica oportunidades para futuras investigaciones.
El COVID-19 es causado por una infección con el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Después de la infección, los anticuerpos IgM e IgG detectables se desarrollan entre días y semanas después del inicio de los síntomas en la mayoría de las personas infectadas.1-3 Por qué algunos pacientes parecen no desarrollar una respuesta inmune humoral, como se refleja en los anticuerpos detectables, es incierto.
A esta incertidumbre se suma la relación poco clara entre la respuesta de anticuerpos y la mejoría clínica. Los resultados de un pequeño estudio de 9 pacientes con COVID-19 encontraron que una mayor gravedad clínica producía títulos de anticuerpos más altos.1
Sin embargo, la detección de anticuerpos y títulos más altos no siempre se correlacionan con la mejoría clínica en COVID-19.2,3 Además, los síntomas de COVID-19 pueden resolverse antes de la seroconversión (como se refleja por IgM e IgG detectables), aunque los anticuerpos IgM e IgG detectables han precedido las disminuciones en las cargas virales de SARS-CoV-22,3.
Lo que parece más seguro es que la carga viral generalmente alcanza su punto máximo temprano en la enfermedad, y luego disminuye a medida que se desarrollan anticuerpos y los títulos de anticuerpos aumentan en las siguientes 2 a 3 semanas2,3.
El éxito en el cultivo de virus a partir de muestras nasofaríngeas disminuye rápidamente durante la primera semana de aparición leve enfermedad, pero se desconoce la duración absoluta de que un paciente pueda eliminar el virus infeccioso.2
La detección persistente de ARN viral muchos días o semanas después de la recuperación de COVID-19 a concentraciones cercanas al límite de detección de los ensayos disponibles probablemente no represente un caso clínico o riesgo para la salud pública significativo, especialmente en ausencia de síntomas2; sin embargo, la evidencia definitiva aún no existe.
La durabilidad de los anticuerpos neutralizantes (NAb, principalmente IgG) contra el SARS-CoV-2 aún no se ha definido; se ha descrito una persistencia de hasta 40 días desde el inicio de los síntomas1.
La duración de las respuestas de anticuerpos contra otros coronavirus humanos puede ser relevante en este contexto. Por ejemplo, después de la infección con SARS-CoV-1 (el virus que causó el SARS), las concentraciones de IgG se mantuvieron altas durante aproximadamente 4 a 5 meses antes de luego disminuir lentamente durante los próximos 2 a 3 años.4 De manera similar, los NAbs después de la infección con MERS -CoV (el virus que causó el síndrome respiratorio del Medio Oriente) ha persistido hasta 34 meses en pacientes recuperados.5
Las reinfecciones pueden ocurrir con al menos 3 de los otros 4 coronavirus humanos comunes, específicamente, 229E, NL63 y OC43, todos los cuales generalmente causan enfermedades respiratorias leves.7 Las razones de esta reinfección no se conocen por completo, pero la evidencia sugiere que las posibilidades incluyen tanto la inmunidad protectora de corta duración como la reexposición a formas genéticamente distintas de la misma cepa viral.
También se ha detectado ARN de SARS-CoV-2 en hisopos de garganta o nasofaríngeos más de 20 días después de resultados negativos de la prueba.9 En otro informe entre 18 pacientes, las cargas virales (según lo determinado por el umbral del ciclo de PCR ) fueron generalmente más bajas y habían disminuido sustancialmente de los valores durante el pico de la enfermedad.10
En el momento de los resultados positivos de la prueba posterior a la recuperación, los pacientes descritos en estos informes tenían pocos síntomas, o ninguno, y cuando se examinaron radiográficamente, demostraron estabilidad o mejorar la neumonía8,10.
Tampoco hay evidencia en la actualidad de que esas personas transmitieran el SARS-CoV-2 a otros después de haberse recuperado clínicamente. Sin embargo, esta posibilidad de transmisión no se puede descartar, especialmente para las personas que pueden estar predispuestas a la eliminación prolongada de otros agentes patógenos, como por los estados inmunocomprometidos.
También es posible que estos casos representen enfermedad persistente o recidivante de COVID-19 o incluso una verdadera reinfección. Por otro lado, estos casos también pueden representar un desprendimiento de ARN viral esporádico prolongado en o cerca del límite de detección del ensayo o variación en la técnica de recolección, manejo de la muestra o condiciones de almacenamiento que afectan el rendimiento de la prueba.
Faltan datos para diferenciar efectivamente estas posibilidades, lo que pone de relieve un área de incertidumbre sustancial. Se necesita la recolección rutinaria de dichos datos, específicamente la carga viral (medida por el umbral del ciclo de ensayo de PCR) y el cultivo viral, y de una muestra más grande de pacientes bajo protocolos estándar.
Los ensayos serológicos para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2 están rápidamente disponibles y serán críticos para estimar la prevalencia de infecciones, incluidas aquellas que son asintomáticas.
Las pruebas generalizadas de personas que no han tenido COVID-19, una población con baja prevalencia de SARS-CoV-2, pueden generar más falsos positivos que verdaderos positivos. Este fenómeno puede complicar la interpretación clínica y epidemiológica de los resultados, especialmente si las pruebas serológicas no tienen una alta especificidad o si no se utiliza alguna forma de prueba confirmatoria.
Más fundamentalmente, queda por determinar si una respuesta IgG robusta corresponde con la inmunidad. Se necesitan estudios de cohorte longitudinal bien diseñados de personas que se recuperaron de COVID-19 para controlar los signos y síntomas de enfermedad recurrente.
Dichos estudios longitudinales también podrían documentar posibles eventos de reexposición, todos relacionados con investigaciones clínicas y de laboratorio de otras etiologías alternativas, pruebas serológicas, intentos de aislar virus por cultivo y comparaciones genómicas virales de muestras virales aisladas.
Sin embargo, a corto plazo, se pueden identificar posibles recurrencias de infección al monitorear los datos de vigilancia y al solicitar a los médicos y las autoridades de salud pública que informen e investiguen los casos de posible recurrencia para determinar si se puede confirmar la recurrencia.
Además de estas intervenciones de salud pública, el desarrollo de la inmunidad colectiva también podría proporcionar una defensa contra COVID-19. Sin embargo, si la inmunidad ocurre entre individuos después de que se hayan recuperado de COVID-19 es algo todavía incierto. Muchas infecciones humanas con otros patógenos virales, como el virus de la influenza, no producen una respuesta inmune duradera.
Comprender si la recuperación de COVID-19 confiere inmunidad a la reinfección o disminuye la gravedad de la reinfección es necesario para informar los esfuerzos actuales para reducir de forma segura las intervenciones basadas en la población, como el distanciamiento físico.
Comprender la posible inmunidad postinfección también tiene implicaciones importantes para las evaluaciones epidemiológicas (p. Ej., susceptibilidad de la población, modelos de transmisión), terapias serológicas (p. Ej., plasma convaleciente) y vacunas. Este punto de vista, describe lo que se sabe actualmente sobre la respuesta inmune al COVID-19, destaca las brechas clave en el conocimiento e identifica oportunidades para futuras investigaciones.
El COVID-19 es causado por una infección con el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Después de la infección, los anticuerpos IgM e IgG detectables se desarrollan entre días y semanas después del inicio de los síntomas en la mayoría de las personas infectadas.1-3 Por qué algunos pacientes parecen no desarrollar una respuesta inmune humoral, como se refleja en los anticuerpos detectables, es incierto.
A esta incertidumbre se suma la relación poco clara entre la respuesta de anticuerpos y la mejoría clínica. Los resultados de un pequeño estudio de 9 pacientes con COVID-19 encontraron que una mayor gravedad clínica producía títulos de anticuerpos más altos.1
Sin embargo, la detección de anticuerpos y títulos más altos no siempre se correlacionan con la mejoría clínica en COVID-19.2,3 Además, los síntomas de COVID-19 pueden resolverse antes de la seroconversión (como se refleja por IgM e IgG detectables), aunque los anticuerpos IgM e IgG detectables han precedido las disminuciones en las cargas virales de SARS-CoV-22,3.
Lo que parece más seguro es que la carga viral generalmente alcanza su punto máximo temprano en la enfermedad, y luego disminuye a medida que se desarrollan anticuerpos y los títulos de anticuerpos aumentan en las siguientes 2 a 3 semanas2,3.
El éxito en el cultivo de virus a partir de muestras nasofaríngeas disminuye rápidamente durante la primera semana de aparición leve enfermedad, pero se desconoce la duración absoluta de que un paciente pueda eliminar el virus infeccioso.2
La detección persistente de ARN viral muchos días o semanas después de la recuperación de COVID-19 a concentraciones cercanas al límite de detección de los ensayos disponibles probablemente no represente un caso clínico o riesgo para la salud pública significativo, especialmente en ausencia de síntomas2; sin embargo, la evidencia definitiva aún no existe.
La durabilidad de los anticuerpos neutralizantes (NAb, principalmente IgG) contra el SARS-CoV-2 aún no se ha definido; se ha descrito una persistencia de hasta 40 días desde el inicio de los síntomas1.
La duración de las respuestas de anticuerpos contra otros coronavirus humanos puede ser relevante en este contexto. Por ejemplo, después de la infección con SARS-CoV-1 (el virus que causó el SARS), las concentraciones de IgG se mantuvieron altas durante aproximadamente 4 a 5 meses antes de luego disminuir lentamente durante los próximos 2 a 3 años.4 De manera similar, los NAbs después de la infección con MERS -CoV (el virus que causó el síndrome respiratorio del Medio Oriente) ha persistido hasta 34 meses en pacientes recuperados.5
La detección de IgG y NAbs no es sinónimo de inmunidad duradera.Con respecto al COVID-19, un pequeño informe de preimpresión no revisado por expertos proporciona los únicos datos hasta ahora sobre la posible inmunidad postinfección en primates.6 En este estudio, 4 macacos rhesus se infectaron con SARS-CoV-2, y después de la recuperación no se reinfectaron cuando se vuelve a exponer al mismo virus 28 días después de la primera inoculación.6 Se desconoce si las personas pueden reinfectarse con SARS-CoV-1 y MERS-CoV; el SARS no ha reaparecido desde 2004 y los casos de MERS siguen siendo esporádicos.
Las reinfecciones pueden ocurrir con al menos 3 de los otros 4 coronavirus humanos comunes, específicamente, 229E, NL63 y OC43, todos los cuales generalmente causan enfermedades respiratorias leves.7 Las razones de esta reinfección no se conocen por completo, pero la evidencia sugiere que las posibilidades incluyen tanto la inmunidad protectora de corta duración como la reexposición a formas genéticamente distintas de la misma cepa viral.
Hasta la fecha, no se han confirmado reinfecciones humanas con SARS-CoV-2.La evidencia de reinfección generalmente requiere documentación basada en el cultivo de una nueva infección después de la eliminación de la infección anterior o evidencia de reinfección con una forma molecularmente distinta del mismo virus. En un informe, entre 2 individuos sanos que se habían recuperado de COVID-19 y tenían 2 o más muestras de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) secuencialmente negativas con al menos 24 horas de diferencia, se detectó nuevamente el ARN del SARS-CoV-2 en la garganta hisopos esporádicos por hasta 10 días.8
También se ha detectado ARN de SARS-CoV-2 en hisopos de garganta o nasofaríngeos más de 20 días después de resultados negativos de la prueba.9 En otro informe entre 18 pacientes, las cargas virales (según lo determinado por el umbral del ciclo de PCR ) fueron generalmente más bajas y habían disminuido sustancialmente de los valores durante el pico de la enfermedad.10
En el momento de los resultados positivos de la prueba posterior a la recuperación, los pacientes descritos en estos informes tenían pocos síntomas, o ninguno, y cuando se examinaron radiográficamente, demostraron estabilidad o mejorar la neumonía8,10.
Tampoco hay evidencia en la actualidad de que esas personas transmitieran el SARS-CoV-2 a otros después de haberse recuperado clínicamente. Sin embargo, esta posibilidad de transmisión no se puede descartar, especialmente para las personas que pueden estar predispuestas a la eliminación prolongada de otros agentes patógenos, como por los estados inmunocomprometidos.
También es posible que estos casos representen enfermedad persistente o recidivante de COVID-19 o incluso una verdadera reinfección. Por otro lado, estos casos también pueden representar un desprendimiento de ARN viral esporádico prolongado en o cerca del límite de detección del ensayo o variación en la técnica de recolección, manejo de la muestra o condiciones de almacenamiento que afectan el rendimiento de la prueba.
Faltan datos para diferenciar efectivamente estas posibilidades, lo que pone de relieve un área de incertidumbre sustancial. Se necesita la recolección rutinaria de dichos datos, específicamente la carga viral (medida por el umbral del ciclo de ensayo de PCR) y el cultivo viral, y de una muestra más grande de pacientes bajo protocolos estándar.
Los ensayos serológicos para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2 están rápidamente disponibles y serán críticos para estimar la prevalencia de infecciones, incluidas aquellas que son asintomáticas.
Sin embargo, actualmente es prematuro usar tales ensayos para determinar si los individuos son inmunes a la reinfección.Aún no se han determinado los estándares de rendimiento, que incluyen sensibilidad y especificidad, para el creciente número de ensayos serológicos y el potencial de reactividad cruzada con otros coronavirus (que producen falsos positivos).
Las pruebas generalizadas de personas que no han tenido COVID-19, una población con baja prevalencia de SARS-CoV-2, pueden generar más falsos positivos que verdaderos positivos. Este fenómeno puede complicar la interpretación clínica y epidemiológica de los resultados, especialmente si las pruebas serológicas no tienen una alta especificidad o si no se utiliza alguna forma de prueba confirmatoria.
Más fundamentalmente, queda por determinar si una respuesta IgG robusta corresponde con la inmunidad. Se necesitan estudios de cohorte longitudinal bien diseñados de personas que se recuperaron de COVID-19 para controlar los signos y síntomas de enfermedad recurrente.
Dichos estudios longitudinales también podrían documentar posibles eventos de reexposición, todos relacionados con investigaciones clínicas y de laboratorio de otras etiologías alternativas, pruebas serológicas, intentos de aislar virus por cultivo y comparaciones genómicas virales de muestras virales aisladas.
Sin embargo, a corto plazo, se pueden identificar posibles recurrencias de infección al monitorear los datos de vigilancia y al solicitar a los médicos y las autoridades de salud pública que informen e investiguen los casos de posible recurrencia para determinar si se puede confirmar la recurrencia.
| En resumen, los datos limitados existentes sobre las respuestas de anticuerpos al SARS-CoV-2 y los coronavirus relacionados, así como un estudio de modelo de animal pequeño, sugieren que la recuperación de COVID-19 podría conferir inmunidad contra la reinfección, al menos temporalmente. Sin embargo, la respuesta inmune al COVID-19 aún no se comprende completamente y faltan datos definitivos sobre la inmunidad postinfección. En medio de la incertidumbre de esta crisis de salud pública, la ciencia reflexiva y rigurosa será esencial para informar las políticas, la planificación y la práctica de la salud pública. |
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