Tamoxifeno, opción para fibrosis peritoneal grave en la diálisis

La peritonitis encapsulante en la diálisis podría prevenirse con el modulador estrogénico. Un estudio multicéntrico español en PLoS ONE revela los mecanismos del efecto del fármaco.

Sonia Moreno. Madrid | soniamb@diariomedico.com | 13/05/2013 00:00

Abelardo Aguilera, Manuel López Cabrera y José Antonio Sánchez Tomero, en el hospital La Princesa,en Madrid. (Lenda)

El 16 por ciento de los 22.500 pacientes que siguen tratamiento renal sustitutivo en España están en diálisis peritoneal (DP), según el registro de la Sociedad Española de Nefrología del 2011. Comparada con la hemodiálisis, la DP ofrece al paciente mayor libertad en sus ámbitos social y laboral, por lo que es una técnica en alza. En esencia, se sirve de un catéter colocado en la cavidad abdominal por el que se infunde líquido con un agente osmótico, generalmente glucosa para filtrar agua y solutos tóxicos. Una gran cantidad de estos líquidos son ricos en productos de degradación de la glucosa (PDG) que inician el daño de la membrana peritoneal (MP).

La supervivencia de esos pacientes y el desarrollo de complicaciones dependen mucho del estado de la membrana y, a pesar del perfeccionamiento de la técnica, se siguen produciendo complicaciones asociadas a la acumulación de productos avanzados de glicación (AGE). Los AGE se adhieren a las proteínas estructurales de la membrana, la engrosan e inducen angiogénesis, lo que clínicamente se traduce en el fallo de filtración y, en consecuencia, en el fracaso del procedimiento.

El objetivo último es administrar tamoxifeno a pacientes que están en diálisis para prevenir la esclerosis peritoneal y su complicación más grave, la peritonitis encapsulante

Cuando eso ocurre, se puede cambiar al paciente a hemodiálisis, pero en muchos casos se genera una fibrosis peritoneal grave que puede suponer el fallecimiento por desnutrición y complicaciones abdominales, como adherencias y obstrucción intestinal. A ese proceso se le conoce como peritonitis encapsulante y sólo tiene tratamiento paliativo. Si bien la esclerosis o fibrosis peritoneal no encapsulante puede aparecer hasta en el 60-70 por ciento de los pacientes en DP, las formas muy graves afectan al 3 por ciento de esos enfermos.
Una de las líneas de trabajo consiste en mejorar la calidad de los líquidos de DP, pero la creación de soluciones con pH más neutros y menos PDG no ha bastado para detener la fibrosis peritoneal en sus diferentes estadios.

Por ello, es de interés la línea de investigación encabezada por Abelardo Aguilera, nefrólogo del Hospital de La Princesa, en Madrid, que indaga en la utilidad de administrar tamoxifeno como tratamiento de la fibrosis peritoneal grave. Los últimos resultados se publican en PLoS ONE.

¿Cómo llegaron hasta el tamoxifeno? Según relata Aguilera a DM, "la hipótesis surge hace más de veinte años, de la mano de Rafael Selgas [jefe de Servicio de Nefrología del Hospital La Paz], a raíz de una publicación donde se observaron menos complicaciones en pacientes con fibrosis retroperitoneal por radioterapia que recibían tamoxifeno".

En el trabajo que se acaba de publicar en PLoS ONE, y que coordinó Aguilera, participaron también Selgas y el equipo de Diálisis Peritoneal de La Paz, José Antonio Sánchez-Tomero, del Servicio de Nefrología de La Princesa, y la Unidad de Diálisis de este centro, y Manuel López Cabrera, del Centro de Biología Molecular, en Madrid.

Transición
El objetivo fundamental del trabajo fue describir los mecanismos implicados en la protección de la MP por el tamoxifeno. "Una parte de los experimentos se realizaron in vitro con células mesoteliales aisladas de donantes de cirugías electivas y transdiferenciadas de bolsas de efluente de pacientes en DP. Utilizamos in vivo un modelo murino de DP que habíamos desarrollado previamente".

El tamoxifeno inhibe un proceso clave en el deterioro de la MP y en la fibrosis, llamado transición epitelio-mesenquimal: "En condiciones normales, las células mesoteliales que recubren la membrana se transdiferencian por la acción de los líquidos de la diálisis en células similares a fibroblastos e invaden la membrana para agruparse en la zona submesotelial. Una vez allí, producen gran cantidad de material extracelular, vasos sanguíneos y linfáticos, que contribuyen al engrosamiento de la MP y a su fracaso funcional", explica Aguilera. Hasta ahora, sólo se conocían dos factores de crecimiento capaces de inhibir el proceso (BMP7 y HGF), "pero son muy caros".

En una segunda fase del estudio confirmaron ese efecto en ratones en DP y desvelaron así el mecanismo anti-MMT, anti-fibrótico y pro-fibrinolítico del fármaco en el fallo de MP.

Eventual aplicación: adherencias postquirúrgicas

La investigación que coordina Abelardo Aguilera busca indicar el tamoxifeno en el paciente en el que se inicia el fallo de la membrana peritoneal tipo 1, que puede detectarse con la elevación de la cinética de la urea y la creatinina (MTC, urea y Cr), y el aumento de la capacidad de ultrafiltración a tiempos tempranos. No obstante, la aplicación potencial del fármaco va más allá, pues podría tener capacidad terapéutica en otros procesos fibrosantes peritoneales, algo que ya han empezado a estudiar de forma experimental.