domingo, 25 de mayo de 2014

Alta frecuencia del genotipo DQ8 en la población celíaca de la provincia del Chaco - IntraMed - Artículos

Alta frecuencia del genotipo DQ8 en la población celíaca de la provincia del Chaco - IntraMed - Artículos



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12 MAY 14 | Estudio realizado en Argentina
Alta frecuencia del genotipo DQ8 en la población celíaca de la provincia del Chaco
El objetivo de este estudio fue evaluar la frecuencia de los alelos HLA-DQB1* y HLA-DRB1*, los haplotipos y los genotipos en pacientes con diagnóstico de enfermedad celíaca y población control del Chaco, a fin de establecer su distribución y compararla con lo observado en otras poblaciones.

Dres. Patricia María F Motta, María A López, Karina Marinic, Santiago O Picón, Mariana G Stafuza, Alicia Habegger de Sorrentino
Acta Gastroenterol Latinoam 2014;44:16-21

Resumen

Antecedentes. 
Existe una fuerte asociación entre la enfermedad celíaca (EC) y ciertos genes del complejo principal de histocompatibilidad (HLA). Los alelos relacionados específicamente con EC son los que codifican para el heterodímero HLA-DQ2 y en menor medida para el HLA-DQ8. 

Objetivo. 
El objetivo de este estudio fue evaluar la frecuencia de los alelos HLA-DQB1* y HLA-DRB1*, los haplotipos, y los genotipos, en pacientes con diagnóstico de EC y población control del Chaco, a fin de establecer su distribución y compararla con lo observado en otras poblaciones. Métodos. A 139 pacientes con diagnóstico de EC y a 119 controles sanos se les realizó la tipificación para HLA-DQ y HLA-DR, utilizando PCR con amplificación genérica de ambos locus e hibridación reversa con oligonucleótidos secuencia específica (INNO-LiPA y/o Dynal). 

Resultados. 
Comparando los pacientes con EC vs los controles, los alelos HLA-DQB1*0201 (P = 0,0002), DQB1*0202 (P = 0,0046), DQB1*0302 (P = 0,0006), DRB1*03 (P = 0,0002), DRB1*04 (P = 0,0199) y DRB1*07 (P = 0,0062) estuvieron significativamente aumentados, mientras que se observó una disminución en la frecuencia de los alelos HLA-DQB1*0301 (P = 0,0006), HLA-DQB1*0303 (P = 0,0070), DQB1*0501 (P = 0,0023), DQB1*0604 (P = 0,0140), DRB1*01 (P = 0,0023), DRB1*08 (P = 0,0165), DRB1*09 (P = 0,0362) y DRB1*16 (P = 0,0228). Dentro de los genotipos DQB1* asociados a EC, el 65,4% de los pacientes presentaron DQB1*02 en desequilibrio de ligamiento con DRB1*03 o DRB1*07 (DQ2) y 43,2 % presentaron DQB1*0302 en desequilibrio de ligamiento con DRB1*04 (DQ8). De éstos, 15,2% compartieron ambos genotipos (DQB1*02/ DQB1*0302). 

Conclusiones. 
Señalamos la elevada frecuencia del genotipo DQ8 asociado a EC. Si bien el DQ2 sigue siendo el más frecuente, esto puede atribuirse a la influencia amerindia en nuestra población.

Palabras claves.
 Enfermedad celíaca, HLA clase II, DQ2, DQ8, población amerindia.

La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía crónica del intestino delgado, mediada inmunológicamente, que se precipita a través de la exposición al gluten de la dieta en individuos genéticamente predispuestos.1 Estudios genéticos revelaron una fuerte influencia del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II en la EC. La molécula HLA-DQ está constituida por un hetero¬dímero, formado por las cadenas α y ß que están codifi¬cadas por los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1, respec-tivamente. Los alelos relacionados específicamente con EC son los que conforman el heterodímero HLA-DQ2 (DQA1*0501-DQB1*0201; DQA1*0201-DQB1*0202) y en menor medida el heterodímero HLA-DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302).La ausencia de HLA-DQ2 o HLA-DQ8 predice negativamente el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, muchos pacientes que tienen estas moléculas no la desarrollan, por lo que su presencia es necesaria pero no suficiente.

La molécula HLA-DQ2 puede estar codificada por la combinación de los alelos DQA1*0501 con DQB1*0201 o DQB1*0202, llamada “molécula DQ2.5” o por los alelos DQA1*0201 y DQB1*0202, conocida como "molécula DQ2.2".4,5 Los locus HLA se heredan en bloque y se ha observado un fuerte desequilibrio de ligamiento entre los locus HLA-DQ y DR. El DQB1*0201 se asocia fuertemente a DRB1*03, DQB1*0202 a DRB1*07 y el DQB1*0302 a DRB1*04. Se le atribuye al HLA un 35% del riesgo genético y al conjunto de genes no HLA una contribución de aproximadamente un 65%.

El objetivo de este estudio fue evaluar la frecuencia de los alelos HLA-DQB1* y HLA-DRB1*, los haplotipos, y los genotipos resultantes de sus combinaciones, en pacientes con diagnóstico de EC y en una población control del Chaco, a fin de establecer su distribución y compararla con lo observado en otras poblaciones.

Métodos 


Se estudiaron 139 pacientes adultos con diagnóstico de EC que fueron evaluados en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Dr Julio C Perrando y 119 controles sanos. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética del Departamento de Docencia e Investigación del Hospital, respetando la declaración de Helsinki. En todo momento se garantizó la confiabilidad de los datos de los pacientes.

Pacientes y controles pertenecían a una población constituida por segunda y tercera generación de argentinos, que surge de una combinación entre descendientes de caucásicos europeos nacidos en América del Sur, mezclada con nativos sudamericanos (guaraníes y tobas). Los pacientes estudiados tenían diagnóstico previo de EC según los criterios de la European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). Todos presentaron serología positiva para anticuerpos antitransglutaminasa tisular isotipo IgA y antiendomisio de mono isotipo IgA, con valores de IgA normales y biopsia intestinal grado 3 (A, B o C) según la clasificación de Marsh-Oberhüber.

Se realizó la extracción de ADN utilizando un equipo comercial y la tipificación de los locus DQ y DR del HLA Clase II usando amplificación genérica por PCR e hibridación reversa (INNOLiPA y/o Dynal), analizadas con el software suministrado por el fabricante de acuerdo a la nomenclatura del comité WHO y a la base de datos del IMGT/HLA (www.tissue-typing.com).

Análisis estadístico. Para evaluar la probable asociación entre HLA y EC, se determinó el valor de odds ratio (OR). La significación estadística se evaluó con un test de χ2, considerándose estadísticamente significativo un valor de P ≤ 0,05. Para el cálculo de P se utilizó la corrección de Yates o el test de Fisher exacto a dos colas cuando el número de observaciones en una categoría fue menor de 5.

Resultados 

Se estudiaron un total de 258 individuos, 139 pacientes con EC y 119 controles que fueron tipificados para los diferentes alelos de los loci HLA-DQB1* y DRB1*.

De los pacientes con EC, 26 eran hombres (19%) y 113 mujeres (81%), de edades comprendidas entre 17 y 68 años (media 39 años). En el grupo control, conformado por individuos adultos sanos sin enfermedades asociadas, 62 eran hombres (52%) y 57 mujeres (48%), con una edad media de 38 años.






             
   


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