lunes, 15 de agosto de 2016

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute





Instituto Nacional Del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud





SECCIONES



Información general sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez

Durante las últimas cinco décadas, se ha logrado avances notables en la formulación de un tratamiento para la cura de las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más de 80% de los niños con acceso a los tratamientos contemporáneos para las neoplasias malignas infantiles vivan por largo tiempo hacia la adultez.[1,2] El tratamiento causante de esta supervivencia también puede producir a largo plazo desenlaces adversos para la salud, estos son los llamados efectos tardíos que se manifiestan meses o años después de finalizado el tratamiento del cáncer.
Se ha utilizado una variedad de abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad a muy largo plazo que se relaciona con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. Estas iniciativas han utilizado un espectro de recursos que incluye el análisis de los datos a partir de lo siguiente:
  • Registros poblacionales.[3-5]
  • Desenlaces autonotificados (obtenidos en estudios de cohortes a gran escala).[6,7]
  • Evaluaciones médicas.[8,9]
En general, los estudios en los que se informan los desenlaces de los sobrevivientes se han caracterizado bien en relación con el estado clínico y las exposiciones al tratamiento, y en ellos se han verificado de manera integral los efectos específicos mediante evaluaciones médicas, y por lo general proporcionan la calidad más alta de datos para establecer la presentación y los perfiles de riesgo de efectos tóxicos tardíos vinculados con el tratamiento del cáncer. Independientemente de la metodología de un estudio, es importante tomar en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohorte en el contexto de los resultados notificados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, los efectos tardíos se presentan en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil, la prevalencia de los efectos tardíos aumenta mientras más tiempo transcurre a partir del diagnóstico de cáncer. Los estudios poblacionales confirman el exceso de morbilidad relacionada con la hospitalización en niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer en comparación con los controles ajustados por edad y sexo.[3-5,10-12]
Las investigaciones mostraron que, entre los adultos que recibieron tratamiento durante la niñez, los efectos tardíos contribuyen con una carga de morbilidad alta, como la siguiente.[6,8,9,13]
  • Entre 60 y más de 90% presentan una o más afecciones crónicas.
  • Entre 20 y 80% experimentan complicaciones graves y potencialmente mortales en la edad adulta.
La variabilidad de la prevalencia se relaciona con las siguientes diferencias:
  • Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
  • Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación versus evaluaciones médicas con base en el riesgo).
Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) mostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte que envejece aumenta más allá de la cuarta década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada, autonotificada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal fue de 53,6% en los sobrevivientes, en comparación con 19,8% en los hermanos del grupo de control. De los sobrevivientes que alcanzaron los 35 años sin presentar afecciones previas graves, incapacitantes, potencialmente mortales o mortales, 25,9% presentó una afección nueva de grado 3 a 5 dentro de los 10 años siguientes, en comparación con 6,0% de los hermanos sanos.[6] La presencia de afecciones crónicas, graves, incapacitantes y potencialmente mortales afecta de forma adversa el estado de salud de los sobrevivientes que envejecen, sobre todo en lo que respecta a una insuficiencia funcional y limitación de las actividades. Las mujeres sobrevivientes muestran una trayectoria más difícil aún de deterioro del estado de salud que depende de la edad, en comparación con los sobrevivientes varones.[14] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos en cohortes verificadas clínicamente se relaciona con afecciones subclínicas y sin diagnostico que se detectan mediante exámenes de detección y medidas de vigilancia.[9]
AMPLIAREfectos tardíos – Incidencia acumulada de enfermedades crónicas; en la ilustración, se muestran las gráficas de incidencia acumulada (%) de la enfermedad crónica en el intervalo de 5 a 50 años de edad en los sobrevivientes de cáncer infantil que presentaron: A) leucemia, B) tumores del SNC, C) linfoma de Hodgkin, D) linfoma no Hodgkin, E) tumores renales, F) neuroblastoma, G) sarcoma de tejido blando y H) tumores óseos, comparados con sus hermanos.
Figura 1. Incidencia acumulada de enfermedades crónicas por afecciones graves, incapacitantes, potencialmente mortales o mortales, según el diagnóstico de cáncer infantil: A) leucemia, B) tumores del SNC, C) linfoma de Hodgkin, D) linfoma no Hodgkin, E) tumores renales, F) neuroblastoma, G) sarcoma de tejido blando y H) tumores óseos. Gregory T. Armstrong, Toana Kawashima, Wendy Leisenring, Kayla Stratton, Marilyn Stovall, Melissa M. Hudson, Charles A. Sklar, Leslie L Robison, Kevin C. Oeffinger, Aging and Risk of Severe, Disabling, Life-Threatening, and Fatal Events in the Childhood Cancer Survivor Study, Journal of Clinical Oncology, volume 32, issue 12, pages 1218-1227. Reimpreso con permiso. © (2014) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Los autores, los editores y ASCO no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
El reconocimiento de los efectos tardíos, simultáneamente con los avances en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y los cuidados médicos de apoyo, ha conducido a un cambio en la prevalencia y el espectro de los efectos del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo para la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo que se asigna con base en una variedad de factores clínicos, biológicos y, algunas veces, genéticos. Con excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo por neoplasias de crecimiento rápido, resistentes o recidivantes, los efectos potencialmente mortales son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico). Sin embargo, con frecuencia los sobrevivientes todavía presentan una morbilidad que les altera la vida, relacionada con los efectos del tratamiento de cáncer, en el funcionamiento endocrino, reproductivo, osteomuscular y neurológico.

Mortalidad

Los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo. En varios estudios de cohortes muy grandes de sobrevivientes, se notificó una mortalidad temprana entre las personas que se trataron por cáncer infantil comparadas con controles de la población general apareados por edad y sexo. El cáncer primario que recae o es resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de defunción, seguido de una mortalidad excesiva por causa específica debido a cánceres primarios subsiguientes y toxicidad cardíaca y pulmonar.[15-20]; [21][Grado de comprobación: 3iA] En un análisis de un estudio del CCSS y del estudio Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) en el que se evaluó la supervivencia condicional, se observó una tasa de supervivencia a 5 años subsiguiente de 92% o más para la mayoría de los diagnósticos después de 5, 10, 15 y 20 años. Entre quienes sobrevivieron al menos 5 años desde el diagnóstico, la probabilidad de morir por cualquier causa en los 10 años siguientes fue de 8,8% en el CCSS y 10,6% en el estudio SEER; las neoplasias fueron la causa de muerte en cerca del 75% de los sobrevivientes.[22]
A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el tiempo.[15,23,24] Esta reducción se relaciona con una disminución de las defunciones por el cáncer primario que no se vincula con un aumento de la mortalidad por cánceres subsiguientes o efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. La primera refleja mejorías en la eficacia terapéutica y lo último refleja los cambios en el tratamiento posterior al estudio de las causas de los efectos tardíos. La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes seguirán excediendo las de la población general se basa en las secuelas a largo plazo que tienen probabilidad de aumentar con la edad. Si se realiza un seguimiento a los pacientes tratados con protocolos terapéuticos durante períodos prolongados hasta la edad adulta, será posible evaluar el exceso de mortalidad de por vida que se relaciona con intervenciones terapéuticas específicas.

Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda como de la específica tardía, alentó las investigaciones para evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. Los resultados de estos estudios desempeñaron una función importante en las siguientes áreas:[15,23]
  • Cambio de los enfoques terapéuticos pediátricos del cáncer para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento entre los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.
  • Establecimiento de recomendaciones para la orientación relacionada con los riesgos y recomendaciones de exámenes de detección para los sobrevivientes a largo plazo al identificar las características clínicas y de tratamiento de quienes presentan el riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.
Los efectos tardíos de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:
  • Crecimiento y desarrollo.
  • Funcionamiento orgánico.
  • Capacidad reproductiva y estado de salud de los hijos.
  • Carcinogénesis secundaria.
  • Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.
Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar a partir de las exposiciones terapéuticas, pero la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente se ven influidas por numerosos factores. Los factores que se deben tomar en cuenta en la evaluación de riesgos de un determinado efecto tardío son los siguientes:
Factores relacionados con el tumor
  • Localización del tumor.
  • Efectos directos en el tejido.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.
Factores relacionados con el tratamiento
  • Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o tejido, tipo de energía de la máquina.
  • Quimioterapia: tipo de sustancia, intensidad de las dosis, dosis acumulada, esquema de administración.
  • Cirugía: técnica, sitio.
  • Trasplante de células hematopoyéticas.
  • Uso de tratamientos de modalidad combinada.
  • Transfusión de hemoderivados.
  • Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.
Factores relacionados con el huésped
  • Sexo.
  • Predisposición genética.
  • Estado premórbido de salud.
  • Estado de desarrollo.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
  • Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
  • Entorno hormonal.
  • Funcionamiento de los órganos no afectados por el cáncer.
  • Posición socioeconómica.
  • Hábitos saludables.

Recursos para la atención de apoyo al sobreviviente

Exámenes de detección con base en el riesgo

La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG) y el Institute of Medicine apoyan la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. Se recomienda un seguimiento médico con base en el riesgo, que incluya un plan sistemático de identificación, vigilancia y prevención de por vida que incorpore cálculos de riesgo con base en lo siguiente:[25]
  • Cáncer anterior.
  • Tratamiento del cáncer.
  • Predisposición genética.
  • Modo de vida.
  • Afecciones comórbidas.
Parte del seguimiento a largo plazo también se enfoca en la identificación apropiada del avance educativo y vocacional. Los tratamientos específicos para el cáncer infantil, especialmente aquellos que afectan directamente las estructuras del sistema nervioso, pueden producir deficiencias sensoriales, motrices y neurocognitivas con consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras.[26] En apoyo de esta idea, en una investigación del CCSS se observó lo siguiente:[27]
  • El tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más, se relacionó con mayores probabilidades de desempleo (relacionada con la salud: oportunidad relativa [OR], 3,47; intervalo de confianza [IC] 95%, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR, 1,77; IC 95%, 1,15–2,71).
  • Los sobrevivientes desempleados presentaron grados más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, tenían un grado de escolaridad e ingresos inferiores y era más probable que estuvieran asegurados por el sistema público que los hermanos desempleados.
Estos datos recalcan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios correctivos, que mostraron incidir positivamente en los logros educacionales [28] que, a su vez, pueden mejorar las oportunidades vocacionales.
Además de la identificación sistemática de los efectos tardíos del tratamiento sustentada en el riesgo, también se enfatiza la repercusión de los comportamientos de salud sobre los riesgos relacionados con el cáncer. Los comportamientos que fomentan la salud también se enfatizan en los sobrevivientes del cáncer infantil. Los esfuerzos educativos dirigidos parecen valer la pena en las siguientes áreas:[29]
  • El tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el consumo de drogas ilícitas para reducir el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, neoplasias malignas subsiguientes.
  • Las prácticas alimentarias saludables y un modo de vida activo para reducir las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento.
El abordaje preventivo de los hábitos nocivos y peligrosos es pertinente, como lo confirman varias investigaciones de sobrevivientes a largo plazo que consumen tabaco y alcohol, y ejercen modos de vida inactivos que se traducen en tasas más altas que las ideales debido a su mayor riesgo de efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos.[29-31]

Acceso de los sobrevivientes a la atención de salud con base en el riesgo

La mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben la atención sustentada en el riesgo recomendada. En el CCSS se observó lo siguiente:
  • 88,8% de los sobrevivientes informaron recibir alguna forma de atención médica.[32]
  • 31,5% notificaron recibir atención enfocada en su cáncer previo (atención enfocada en el sobreviviente).[32]
  • 17,8% notificaron recibir atención enfocada en el sobreviviente que incluyó asesoramiento acerca de la reducción de riesgos y conversación o indicaciones de pruebas de detección.[32]
  • La vigilancia de los casos nuevos de cáncer en sobrevivientes fue muy baja en quienes presentaban el riesgo más alto de cánceres de colon, mama o piel, lo que indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan educarse sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes y la vigilancia recomendada.[33]
  • Los factores sociodemográficos se han vinculado con tasas en disminución de la atención de seguimiento a medida que pasa tiempo desde el diagnóstico. En la encuesta más reciente de seguimiento de los participantes del CCSS, los varones que tenían ingresos familiares anuales menores de $20.000 y menores logros educativos (educación de bachillerato o menos) fueron más propensos a notificar no haber recibido atención para su salud. Esta tendencia es preocupante porque la prevalencia de las afecciones crónicas aumenta a medida que pasa más tiempo desde el diagnóstico de cáncer en los adultos tratados por cáncer durante la niñez.[34]
El acceso al seguro de enfermedad parece desempeñar una función importante en la atención de los sobrevivientes según su riesgo.[35,36] La falta de acceso a un seguro de salud afecta lo siguiente:
  • Consultas relacionadas con el cáncer. En un estudio del CCSS, fue menos probable que los sobrevivientes sin seguro de enfermedad dieran cuenta de una consulta relacionada con el cáncer que quienes tenían un seguro privado (riesgo relativo [RR] ajustado, 0,83; IC 95%, 0,75–0,91) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado, 0,83; IC 95%, 0,71–0,98). Los sobrevivientes sin seguro tenían índices más bajos de utilización en todas las mediciones de atención que los sobrevivientes con seguro privado. En contraste, era más probable que los sobrevivientes con seguro público confirmaran el uso de una consulta médica relacionada con el cáncer (RR ajustado, 1,22; IC 95%, 1,11–1,35) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado 1,41; IC 95%, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado.[35]
  • Resultados de salud. En un estudio en el que se compararon los resultados de atención de la salud de adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer a largo plazo con adultos jóvenes con antecedentes de cáncer, la proporción de sobrevivientes sin seguro de salud no difirió entre los dos grupos.[37]
  • Carga económica. Los subgrupos de sobrevivientes AAJ podrían correr un riesgo adicional de obstáculos para la atención de la salud. Los sobrevivientes más jóvenes (20–29 años de edad), las mujeres que no eran blancas y los sobrevivientes que informaron tener una salud más precaria, enfrentaron más barreras financieras que pueden impedir la detección temprana de efectos tardíos.[37]
En términos generales, la falta de seguro de enfermedad sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales.[38,39] La legislación, como la de la Health Insurance Portability y el Accountability Act,[40,41] mejoró el acceso al seguro de enfermedad y la retención de este para los sobrevivientes, aunque no se ha estudiado bien la calidad y las limitaciones relacionadas con estas políticas.

Transición de la atención del sobreviviente

Programas de seguimiento a largo plazo

La transición de la atención pediátrica al entorno de atención de salud para adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos.
Cuando se dispone de ellos, en los programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo en un centro de cáncer infantil, se trabaja en colaboración con los médicos de la comunidad para prestar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos médicos de la comunidad que proporcionan atención a los sobrevivientes.[42]
Un servicio esencial de los programas de seguimiento a largo plazo es la organización de un plan de atención individualizado de supervivencia que incluya lo siguiente:
  • Detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas para el cáncer infantil y sus posibles riesgos para la salud (por ejemplo, tipo y dosis acumulada de quimioterapia, campos y dosis de radioterapia, procedimientos quirúrgicos, trasfusiones de hemoderivados y trasplante de células hematopoyéticas).
  • Recomendaciones de exámenes médicos de detección personalizados.
  • lnformación acerca de los factores de estilos de vida que modifican los riesgos.
Para los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla que los sobrevivientes pueden usar para organizar un resumen del tratamiento personal (consultar el documento del COG en inglés Survivorship Guidelines, Appendix 1).

Directrices del Children's Oncology Group para el seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cánceres en los niños, adolescentes y adultos jóvenes

Para facilitar el acceso del sobreviviente y el proveedor a información sucinta que guíe la atención con base en el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria con base en la exposición y el riesgo con la meta de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil.[43]
El compendio de recursos incluye lo siguiente:
  • Directrices de seguimiento a largo plazo. Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers del COG resultan apropiadas para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para una evaluación médica de rutina a partir de las exposiciones, que se realiza dos años o más después de finalizar el tratamiento.
  • Enlaces sobre salud. Los materiales educativos para pacientes, conocidos como "Health Links'' suministran información detallada con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud en esta población de sobrevivientes de cáncer.[44]
  • Revisiones amplias. Los grupos multidisciplinarios de trabajo que se dedican a los sistemas (es decir, cardiovascular, neurocognitivo y reproductivo), que son responsables de dar seguimiento a la bibliografía médica, evaluar el contenido de las directrices y proporcionar recomendaciones para su revisión a medida de que se dispone de información nueva, publicaron varias revisiones integrales sobre los efectos tardíos específicos del cáncer infantil.[45-56]
La información sobre los efectos tardíos se resume en los cuadros de todo este sumario.
Varios grupos se han dedicado a la investigación a fin de evaluar el rendimiento de los exámenes de detección con base en el riego como lo recomiendan el COG y otros grupos cooperativos de oncología pediátrica.[9,57,58] Entre las consideraciones pertinentes a la interpretación de los resultados de estos estudios se incluyen las siguientes:
  • Variabilidad de la edad de la cohorte en el momento del tratamiento.
  • Edad en el momento del examen de detección.
  • Tiempo transcurrido desde el tratamiento del cáncer.
  • Sesgo de participación.
De forma colectiva, estos estudios demuestran que los exámenes de detección identifican una proporción importante de personas con complicaciones clínicas de diferentes grados de gravedad relacionadas con el tratamiento, que no habían sido reconocidas con anterioridad. En los resultados de los estudios también se identificaron evaluaciones de rendimiento bajo que alentaron revisiones de las recomendaciones de los exámenes de detección. En las investigaciones en curso se evalúa la rentabilidad de los exámenes de detección en un contexto en que se toman en cuenta los beneficios, los riesgos y los perjuicios.
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  41. Warner EL, Park ER, Stroup A, et al.: Childhood cancer survivors' familiarity with and opinions of the Patient Protection and Affordable Care Act. J Oncol Pract 9 (5): 246-50, 2013. [PUBMED Abstract]
  42. Oeffinger KC, McCabe MS: Models for delivering survivorship care. J Clin Oncol 24 (32): 5117-24, 2006. [PUBMED Abstract]
  43. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, et al.: Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 22 (24): 4979-90, 2004. [PUBMED Abstract]
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  45. Castellino S, Muir A, Shah A, et al.: Hepato-biliary late effects in survivors of childhood and adolescent cancer: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 54 (5): 663-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  46. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, et al.: Systematic review: surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med 152 (7): 444-55; W144-54, 2010. [PUBMED Abstract]
  47. Jones DP, Spunt SL, Green D, et al.: Renal late effects in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (6): 724-31, 2008. [PUBMED Abstract]
  48. Liles A, Blatt J, Morris D, et al.: Monitoring pulmonary complications in long-term childhood cancer survivors: guidelines for the primary care physician. Cleve Clin J Med 75 (7): 531-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al.: Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Horm Res 69 (2): 65-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  50. Nathan PC, Patel SK, Dilley K, et al.: Guidelines for identification of, advocacy for, and intervention in neurocognitive problems in survivors of childhood cancer: a report from the Children's Oncology Group. Arch Pediatr Adolesc Med 161 (8): 798-806, 2007. [PUBMED Abstract]
  51. Ritchey M, Ferrer F, Shearer P, et al.: Late effects on the urinary bladder in patients treated for cancer in childhood: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 439-46, 2009. [PUBMED Abstract]
  52. Shankar SM, Marina N, Hudson MM, et al.: Monitoring for cardiovascular disease in survivors of childhood cancer: report from the Cardiovascular Disease Task Force of the Children's Oncology Group. Pediatrics 121 (2): e387-96, 2008. [PUBMED Abstract]
  53. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, et al.: Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics 121 (3): e705-13, 2008. [PUBMED Abstract]
  54. Metzger ML, Meacham LR, Patterson B, et al.: Female reproductive health after childhood, adolescent, and young adult cancers: guidelines for the assessment and management of female reproductive complications. J Clin Oncol 31 (9): 1239-47, 2013. [PUBMED Abstract]
  55. Kenney LB, Cohen LE, Shnorhavorian M, et al.: Male reproductive health after childhood, adolescent, and young adult cancers: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (27): 3408-16, 2012. [PUBMED Abstract]
  56. Effinger KE, Migliorati CA, Hudson MM, et al.: Oral and dental late effects in survivors of childhood cancer: a Children's Oncology Group report. Support Care Cancer 22 (7): 2009-19, 2014. [PUBMED Abstract]
  57. Landier W, Armenian SH, Lee J, et al.: Yield of screening for long-term complications using the children's oncology group long-term follow-up guidelines. J Clin Oncol 30 (35): 4401-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  58. Wasilewski-Masker K, Mertens AC, Patterson B, et al.: Severity of health conditions identified in a pediatric cancer survivor program. Pediatr Blood Cancer 54 (7): 976-82, 2010. [PUBMED Abstract]
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  • Actualización: 29 de abril de 2016










Late Effects of Treatment for Childhood Cancer (PDQ®)—Health Professional Version - National Cancer Institute





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Late Effects of Treatment for Childhood Cancer (PDQ®)–Health Professional Version





SECTIONS



General Information About Late Effects of Treatment for Childhood Cancer

During the past five decades, dramatic progress has been made in the development of curative therapy for pediatric malignancies. Long-term survival into adulthood is the expectation for more than 80% of children with access to contemporary therapies for pediatric malignancies.[1,2] The therapy responsible for this survival can also produce adverse long-term health-related outcomes, referred to as late effects, which manifest months to years after completion of cancer treatment.
A variety of approaches have been used to advance knowledge about the very long-term morbidity associated with childhood cancer and its contribution to early mortality. These initiatives have utilized a spectrum of resources including investigation of data from the following:
  • Population-based registries.[3-5]
  • Self-reported outcomes (provided through large-scale cohort studies).[6,7]
  • Medical assessments.[8,9]
Studies reporting outcomes in survivors who have been well characterized in regards to clinical status and treatment exposures, and comprehensively ascertained for specific effects through medical assessments, typically provide the highest quality of data to establish the occurrence and risk profiles for late cancer treatment–related toxicity. Regardless of study methodology, it is important to consider selection and participation bias of the cohort studies in the context of the findings reported.

Prevalence of Late Effects in Childhood Cancer Survivors

Late effects are commonly experienced by adults who have survived childhood cancer; the prevalence of late effects increases as time from cancer diagnosis elapses. Population-based studies support excess hospital-related morbidity among childhood and young adult cancer survivors compared with age- and gender-matched controls.[3-5,10-12]
Research has demonstrated that among adults treated for cancer during childhood, late effects contribute to a high burden of morbidity, including the following:[6,8,9,13,14]
  • 60% to more than 90% develop one or more chronic health conditions.
  • 20% to 80% experience severe or life-threatening complications during adulthood.
The variability in prevalence is related to differences in the following:
  • Age and follow-up time of the cohorts studied.
  • Methods and consistency of assessment (e.g., self-reported vs. risk-based medical evaluations).
Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) investigators demonstrated that the elevated risk of morbidity and mortality among aging survivors in the cohort increases beyond the fourth decade of life. By age 50 years, the cumulative incidence of a self-reported severe, disabling, life-threatening, or fatal health condition was 53.6% among survivors, compared with 19.8% among a sibling control group. Among survivors who reached age 35 years without a previous severe, disabling, life-threatening, or fatal health condition, 25.9% experienced a new grade 3 to grade 5 health condition within 10 years, compared with 6.0% of healthy siblings.[6] The presence of serious, disabling, and life-threatening chronic health conditions adversely affects the health status of aging survivors, with the greatest impact on functional impairment and activity limitations. Female survivors demonstrate a steeper trajectory of age-dependent decline in health status compared with male survivors.[15] The even higher prevalence of late effects among clinically ascertained cohorts is related to the subclinical and undiagnosed conditions detected by screening and surveillance measures.[9]
ENLARGELate Effects – Cumulative incidence of chronic health conditions; drawing shows graphs of cumulative incidence (%) of chronic disease at 5 to 50 years of age among childhood cancer survivors of (A) leukemia, (B) CNS tumors, (C) Hodgkin lymphoma, (D) non-Hodgkin lymphoma, (E) kidney tumors, (F) neuroblastoma, (G) soft-tissue sarcoma, and (H) bone tumors, compared with their siblings.
Figure 1. Cumulative incidence of chronic health conditions for severe, disabling, life-threatening, or fatal health conditions by primary childhood cancer diagnosis. (A) leukemia, (B) CNS tumors, (C) Hodgkin lymphoma, (D) non-Hodgkin lymphoma, (E) kidney tumors, (F) neuroblastoma, (G) soft tissue sarcoma, and (H) bone tumors. Gregory T. Armstrong, Toana Kawashima, Wendy Leisenring, Kayla Stratton, Marilyn Stovall, Melissa M. Hudson, Charles A. Sklar, Leslie L Robison, Kevin C. Oeffinger, Aging and Risk of Severe, Disabling, Life-Threatening, and Fatal Events in the Childhood Cancer Survivor Study, Journal of Clinical Oncology, volume 32, issue 12, pages 1218-1227. Reprinted with permission. © (2014) American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.
CCSS investigators also evaluated the impact of race and ethnicity on late outcomes by comparing late mortality, subsequent neoplasms, and chronic health conditions in Hispanic (n = 750) and non-Hispanic black (n = 694) participants with non-Hispanic white participants (n = 12,397).[16] Cancer treatment did not account for disparities in mortality, chronic health conditions, or subsequent neoplasms observed among the groups. However, differences in socioeconomic status and cardiovascular risk factors affected risk. All-cause mortality was higher among non-Hispanic black participants than among other groups, but this difference disappeared after adjustment for socioeconomic status. Risks for diabetes were elevated among racial/ethnic minority groups even after adjustment for socioeconomic status and obesity. Non-Hispanic blacks had a higher likelihood of reporting cardiac conditions, but this risk diminished after adjusting for cardiovascular risk factors. Nonmelanoma skin cancer was not reported by non-Hispanic blacks, and Hispanic participants had a lower risk than did non-Hispanic white participants.
Recognition of late effects, concurrent with advances in cancer biology, radiological sciences, and supportive care, has resulted in a change in the prevalence and spectrum of treatment effects. In an effort to reduce and prevent late effects, contemporary therapy for most pediatric malignancies has evolved to a risk-adapted approach that is assigned based on a variety of clinical, biological, and sometimes genetic factors. With the exception of survivors requiring intensive multimodality therapy for aggressive or refractory/relapsed malignancies, life-threatening treatment effects are relatively uncommon after contemporary therapy in early follow-up (up to 10 years after diagnosis). However, survivors still frequently experience life-altering morbidity related to effects of cancer treatment on endocrine, reproductive, musculoskeletal, and neurologic function.

Mortality

Late effects also contribute to an excess risk of premature death among long-term survivors of childhood cancer. Several studies of very large cohorts of survivors have reported early mortality among individuals treated for childhood cancer compared with age- and gender-matched general population controls. Relapsed/refractory primary cancer remains the most frequent cause of death, followed by excess cause-specific mortality from subsequent primary cancers and cardiac and pulmonary toxicity.[17-22]; [23][Level of evidence: 3iA] An analysis of the CCSS and Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) study evaluating conditional survival demonstrated a subsequent 5-year survival rate of 92% or higher among most diagnoses at 5 years, 10 years, 15 years, and 20 years. Among those who had survived at least 5 years from diagnosis, the probability of all-cause mortality in the next 10 years was 8.8% in the CCSS and 10.6% in the SEER study, with neoplasms accounting for cause of death in approximately 75% of survivors.[24]
Despite high premature morbidity rates, overall mortality has decreased over time.[17,25,26] This reduction is related to a decrease in deaths from the primary cancer without an associated increase in mortality from subsequent cancers or treatment-related toxicities. The former reflects improvements in therapeutic efficacy, and the latter reflects changes in therapy made subsequent to studying the causes of late effects. The expectation that mortality rates in survivors will continue to exceed those in the general population is based on the long-term sequelae that are likely to increase with attained age. If patients treated on therapeutic protocols are followed up for long periods into adulthood, it will be possible to evaluate the excess lifetime mortality in relation to specific therapeutic interventions.

Monitoring for Late Effects

Recognition of both acute and late modality–specific toxicity has motivated investigations evaluating the pathophysiology and prognostic factors for cancer treatment–related effects. The results of these studies have played an important role in the following areas:[17,25]
  • Changing pediatric cancer therapeutic approaches to reduce treatment-related mortality among survivors treated in more recent eras.
  • The development of risk counseling and health screening recommendations for long-term survivors by identifying the clinical and treatment characteristics of those at highest risk of treatment complications.
The common late effects of pediatric cancer encompass several broad domains including:
  • Growth and development.
  • Organ function.
  • Reproductive capacity and health of offspring.
  • Secondary carcinogenesis.
  • Psychosocial sequelae related to the primary cancer, its treatment, or maladjustment associated with the cancer experience.
Late sequelae of therapy for childhood cancer can be anticipated based on therapeutic exposures, but the magnitude of risk and the manifestations in an individual patient are influenced by numerous factors. Factors that should be considered in the risk assessment for a given late effect include the following:
Tumor-related factors
  • Tumor location.
  • Direct tissue effects.
  • Tumor-induced organ dysfunction.
  • Mechanical effects.
Treatment-related factors
  • Radiation therapy: Total dose, fraction size, organ or tissue volume, type of machine energy.
  • Chemotherapy: Agent type, dose-intensity, cumulative dose, schedule.
  • Surgery: Technique, site.
  • Hematopoietic cell transplantation.
  • Use of combined modality therapy.
  • Blood product transfusion.
  • Management of chronic graft-versus-host disease.
Host-related factors
  • Gender.
  • Genetic predisposition.
  • Premorbid health state.
  • Developmental status.
  • Age at diagnosis.
  • Time from diagnosis/therapy.
  • Inherent tissue sensitivities and capacity for normal tissue repair.
  • Hormonal milieu.
  • Function of organs not affected by cancer treatment.
  • Socioeconomic status.
  • Health habits.

Resources to Support Survivor Care

Risk-based screening

The need for long-term follow-up for childhood cancer survivors is supported by the American Society of Pediatric Hematology/Oncology, the International Society of Pediatric Oncology, the American Academy of Pediatrics, the Children’s Oncology Group (COG), and the Institute of Medicine. A risk-based medical follow-up is recommended, which includes a systematic plan for lifelong screening, surveillance, and prevention that incorporates risk estimates based on the following:[27]
  • Previous cancer.
  • Cancer therapy.
  • Genetic predisposition.
  • Lifestyle behaviors.
  • Comorbid conditions.
Part of long-term follow-up is also focused on appropriate screening of educational and vocational progress. Specific treatments for childhood cancer, especially those that directly impact nervous system structures, may result in sensory, motor, and neurocognitive deficits that may have adverse consequences on functional status, educational attainment, and future vocational opportunities.[28] In support of this, a CCSS investigation observed the following:[29]
  • Treatment with cranial radiation doses of 25 Gy or higher was associated with higher odds of unemployment (health related: odds ratio [OR], 3.47; 95% confidence interval [CI], 2.54–4.74; seeking work: OR, 1.77; 95% CI, 1.15–2.71).
  • Unemployed survivors reported higher levels of poor physical functioning than employed survivors, had lower education and income, and were more likely to be publicly insured than unemployed siblings.
These data emphasize the importance of facilitating survivor access to remedial services, which has been demonstrated to have a positive impact on education achievement,[30] which may in turn enhance vocational opportunities.
In addition to risk-based screening for medical late effects, the impact of health behaviors on cancer-related health risks is also emphasized. Health-promoting behaviors are stressed for survivors of childhood cancer. Targeted educational efforts appear to be worthwhile in the following areas:[31]
  • Smoking, excess alcohol use, and illicit drug use to reduce the risk of organ toxicity and, potentially, subsequent neoplasms.
  • Healthy dietary practices and active lifestyle to reduce treatment-related metabolic and cardiovascular complications.
Proactively addressing unhealthy and risky behaviors is pertinent, as several research investigations confirm that long-term survivors use tobacco and alcohol and have inactive lifestyles at higher rates than is ideal given their increased risk of cardiac, pulmonary, and metabolic late effects.[31-33]

Access to risk-based survivor care

Most childhood cancer survivors do not receive recommended risk-based care. The CCSS observed the following:
  • 88.8% of survivors reported receiving some form of medical care.[34]
  • 31.5% reported receiving care that focused on their previous cancer (survivor-focused care).[34]
  • 17.8% reported receiving survivor-focused care that included advice about risk reduction and discussion or ordering of screening tests.[34]
  • Surveillance for new cases of cancer was very low in survivors at the highest risk of colon, breast, or skin cancer, suggesting that survivors and their physicians need education about the risk of subsequent neoplasms and recommended surveillance.[35]
  • Sociodemographic factors have been linked to declining rates of follow-up care over time from diagnosis. CCSS participants who were male, had a household income of less than $20,000 per year, and had lower educational attainment (high school education or less) were more likely to report no care at their most recent follow-up survey. This trend is of concern because the prevalence of chronic health conditions increases with longer elapsed time from cancer diagnosis in adults treated for cancer during childhood.[36]
Access to health insurance appears to play an important role in risk-based survivor care.[37,38] Lack of access to health insurance affects the following:
  • Cancer-related visits. In a CCSS study, uninsured survivors were less likely than those privately insured to report a cancer-related visit (adjusted relative risk [RR], 0.83; 95% CI, 0.75–0.91) or a cancer center visit (adjusted RR, 0.83; 95% CI, 0.71–0.98). Uninsured survivors had lower levels of utilization in all measures of care than privately insured survivors. In contrast, publicly insured survivors were more likely to report a cancer-related visit (adjusted RR, 1.22; 95% CI, 1.11–1.35) or a cancer center visit (adjusted RR, 1.41; 95% CI, 1.18–1.70) than were privately insured survivors.[37]
  • Health outcomes. In a study comparing health care outcomes for long-term survivors of adolescent and young adult (AYA) cancer with young adults who have a cancer history, the proportion of uninsured survivors did not differ between the two groups.[39]
  • Financial burden. Subgroups of AYA survivors may be at additional risk of facing health care barriers. Younger survivors (aged 20–29 years), females, nonwhites, and survivors reporting poorer health faced more cost barriers, which may inhibit the early detection of late effects.[39]
Overall, lack of health insurance remains a significant concern for survivors of childhood cancer because of health issues, unemployment, and other societal factors.[40,41] Legislation, like the Health Insurance Portability and Accountability Act legislation,[42,43] has improved access and retention of health insurance among survivors, although the quality and limitations associated with these policies have not been well studied.

Transition of Survivor Care

Long-term follow-up programs

Transition of care from the pediatric to adult health care setting is necessary for most childhood cancer survivors in the United States.
When available, multidisciplinary long-term follow-up programs in the pediatric cancer center work collaboratively with community physicians to provide care for childhood cancer survivors. This type of shared-care has been proposed as the optimal model to facilitate coordination between the cancer center oncology team and community physician groups providing survivor care.[44]
An essential service of long-term follow-up programs is the organization of an individualized survivorship care plan that includes the following:
  • Details about therapeutic interventions undertaken for childhood cancer and their potential health risks (e.g., chemotherapy type and cumulative dose, radiation treatment fields and dose, surgical procedures, blood product transfusions, and hematopoietic cell transplantation).
  • Personalized health screening recommendations.
  • Information about lifestyle factors that modify risks.
For survivors who have not been provided with this information, the COG offers a template that can be used by survivors to organize a personal treatment summary (refer to the COGSurvivorship Guidelines, Appendix 1).

COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers

To facilitate survivor and provider access to succinct information to guide risk-based care, COG investigators have organized a compendium of exposure- and risk-based health surveillance recommendations, with the goal of standardizing the care of childhood cancer survivors.[45]
The compendium of resources includes the following:
  • Long-Term Follow-Up Guidelines. COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers are appropriate for asymptomatic survivors presenting for routine exposure-based medical evaluation 2 or more years after completion of therapy.
  • Health Links. Patient education materials called ‘‘Health Links’’ provide detailed information on guideline-specific topics to enhance health maintenance and promotion among this population of cancer survivors.[46]
  • Comprehensive reviews. Multidisciplinary system-based (e.g., cardiovascular, neurocognitive, and reproductive) task forces who are responsible for monitoring the literature, evaluating guideline content, and providing recommendations for guideline revisions as new information becomes available have published several comprehensive reviews that address specific late effects of childhood cancer.[47-59]
Information concerning late effects is summarized in tables throughout this summary.
Several groups have undertaken research to evaluate the yield from risk-based screening as recommended by the COG and other pediatric oncology cooperative groups.[9,60,61] Pertinent considerations in interpreting the results of these studies include:
  • Variability in the cohort’s age at treatment.
  • Age at screening.
  • Time from cancer treatment.
  • Participation bias.
Collectively, these studies demonstrate that screening identifies a substantial proportion of individuals with previously unrecognized, treatment-related health complications of varying degrees of severity. Study results have also identified low-yield evaluations that have encouraged revisions of screening recommendations. Ongoing research is evaluating cost effectiveness of screening in the context of consideration of benefits, risks, and harms.
References
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  • Updated: August 9, 2016
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