La inmunoterapia se asoma a la precisión que aporta la genómica

Poco a poco se perfilan los biomarcadores que ayudan a determinar el mejor escenario para la administración de inmunoterápicos.

Sonia Moreno | 28/05/2018 00:00

Antonio González-Martín, Ana Patiño, Sergio Quezada e Ignacio Gil-Bazo, en el simposio internacional ‘Integrando la genómica en el manejo del cáncer’, celebrado en la Clínica Universidad de Navarra, en Madrid. (Luis Camacho)

Tras décadas de intentos, la inmunoterapia ya es una realidad en el cáncer. Los inhibidores de checkpoint se emplean en diversos tumores con respuestas excelentes, pero no son la panacea: ciertos tipos de cáncer y algunos pacientes no obtienen beneficio. El conocimiento genómico supone una oportunidad para seleccionar a los candidatos para estos nuevos tratamientos, al igual que se hace con la terapia dirigida a dianas moleculares concretas. Las implicaciones de la genómica en la inmunoterapia ha sido uno de los temas en el simposio internacional Integrando la genómica en el manejo el cáncer, organizado por la Clínica Universidad de Navarra (CUN), en su sede en Madrid.

Para Ana Patiño, directora de la Unidad de Genética Clínica de la CUN y coordinadora del simposio, "los biomarcadores de inmunoterapia serán más sofisticados, porque la respuesta a este tipo de tratamiento se plantea en un escenario más complejo: intervienen elementos del sistema inmune del paciente, del propio tumor y de la interrelación de todos ellos".

Ignacio Gil-Bazo, codirector, junto con Antonio González-Martín, de Oncología Médica de la Clínica Universidad de Navarra, y también coordinadores del simposio, expone a DM que la aplicación genómica puede enfocarse en la inmunoterapia de una forma cualitativa o cuantitativa, dependiendo de si se estiman mutaciones genéticas concretas como predictoras de resistencia innata o sensibilidad al tratamiento, o bien si se determina la carga mutacional tumoral (TMB, por sus siglas inglesas). Entre los últimos avances, el especialista ha aludido al reciente estudio en Cancer Discovery, encabezado por un grupo del Centro del Cáncer MD Anderson en Houston, y alguno de cuyos autores han participado en esta reunión, donde "se muestra en adenocarcinoma de pulmón que la concurrencia de las mutaciones en KRAS y P53 en el mismo tumor predice una buena respuesta a la inmunoterapia, lo contrario de lo que ocurre si aparecen mutaciones en KRAS y en STK11/ LKB1 a la vez ".

Por otro lado, planea el concepto de que cuantas más mutaciones aparecen en un tumor (cuanto más caliente, en el argot científico) mejor responde a la inmunoterapia. Desde esa perspectiva, en el contexto de un ensayo clínico sobre cáncer pulmonar, "los pacientes seleccionados por la alta carga mutacional tumoral -definida como más de 10 mutaciones por megabase- presentaban mayor probabilidad de responder a la combinación de nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) que aquellos con una TMB baja", apunta Gil-Bazo en alusión al estudio aparecido en The New England, y que ha dirigido Luis Paz-Ares, del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, y otro de los ponentes en el simposio.

Otra característica genómica es la inestabilidad de microsatélites (MSI, en inglés), que la agencia reguladora estadounidense FDA aprobó hace unos meses como indicación del inhibidor anti-PD-1 pembrolizumab, independientemente de la localización del tumor. "Parece que la alta carga mutacional en algún momento puede alcanzar un estatus similar en cuanto a indicaciones terapéuticas al de MSI", opina Ignacio Gil-Bazo.

Segunda generación

A esos avances se suman los aportados por Sergio Quezada, que dirige el Grupo de Regulación Inmune e Inmunoterapia Tumoral en el University College de Londres (UCL). Hace unos años desvelaron en modelo murino que el inhibidor de CTLA-4, además de bloquear esa vía, elimina los linfocitos T reguladores (Treg). "El anticuerpo anti CTLA-4 destruye a las células Treg a través de los receptores FC expresados en macrófagos y células NK. Es sabido que un 40 por ciento de la población tiene un poliformismo en FC que aumenta la afinidad por el anticuerpo; así que partimos de la hipótesis de que los pacientes con este polimorfismo deberían tener mejores respuestas a ipilimumab. En melanoma descubrimos que los enfermos cuyo tumor tiene alta carga mutacional -teóricamente los que mejor responden a inmunoterapia- y un polimorfismo en FC de alta afinidad registraban la mayor respuesta, lo que no sucedía en presencia de un polimorfismo de baja afinidad. Es un fenómeno que proponemos particularmente para la vía anti-CTLA-4 y otros anticuerpos con esa actividad dual. En los anti-PD-1, pensamos que ocurre justo lo contrario", explica el científico. Sobre la base de estos resultados, que ha publicado en Cancer Cell, Quezada considera pertinentes las investigaciones para obtener una segunda generación de anticuerpos en los que se regule la modulación sobre los receptores FC para hacerlos más eficaces.

El científico también está trabajando con su grupo del UCL en otra molécula, que sería la primera de una nueva familia. El anticuerpo se dirige al receptor CD25 destruyendo las células T reguladoras a la vez que preserva la actividad de los linfocitos T efectores, consiguiendo una respuesta antitumoral muy significativa en modelos experimentales, tanto en monoterapia como en combinación con anti-PD-1; con estos datos confía en que llegue al ensayo clínico el próximo año.