"El conocimiento de los mecanismos patogénicos del mieloma múltiple será clave en el desarrollo de fármacos que puedan curar la enfermedad"
El mieloma múltiple (MM) y la amiloidosis son dos enfermedades englobadas dentro de la categoría de las gammapatías monoclonales (GMs), caracterizadas por la activación clonal de células plasmáticas. Ambas patologías son el principal objeto de estudio de la Unidad de Diagnóstico y Tratamiento del MM y la amiloidosis (UDTMMA) en el Servicio de Hematología del Hospital Clínico de Barcelona, donde la doctora Laura Rosiñol ejerce su actividad investigadora.
La doctora Laura Rosiñol afirma que "las GMs pueden ser asíntomáticas, como es el caso de la gammapatía monclonal de significado incierto (GMSI), o bien sintomáticas, como la amiloidosis y el MM". La GMSI es una alteración relativamente frecuente, ocurriendo en hasta un 5% de las personas mayores de 70 años, si bien la mayoría de estos pacientes nunca acaba desarrollando MM o amiloidosis. Sin embargo, la GMSI puede progresar y pasar a convertirse en MM quiescente (MMq), caracterizado por una mayor masa tumoral y carga de la enfermedad. "Todos los pacientes que desarrollan MMq acabarán desarrollando MM sintomático", sentencia Rosiñol.
"Aunque la amiloidosis es una entidad clínica sintomática y diferente del MM, su tratamiento es similar al de éste", prosigue la investigadora, "utilizándose el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (autotrasplante) y los mismos fármacos, si bien en regímenes diferentes". En ambas patologías el autotrasplante es el tratamiento de elección en pacientes menores de 65 años. "No obstante, los pacientes más jóvenes en los que la deposición amiloide ya ha causado daño en órganos importantes, como el riñón, corazón o hígado, la posibilidad de autotrasplante quedaría excluida, debido al elevado riesgo que éste conlleva". A pesar de las ventajas que ofrece, "el autotrasplante no cura ni la amiloidosis ni el MM". La Dra. Rosiñol puntualiza que "sólo entre el 1 y el 2% de los pacientes con MM autotransplantados experimentan una curación operativa", definida como ausencia de relapso en los siguientes 10 años. "La proporción de curaciones operativas en pacientes que sólo reciben tratamiento farmacológico desciende a una de cada 1000. Incluso los pacientes con curación operativa acaban sufriendo relapso en etapas posteriores". Para explicar la dificultad en la erradicación de la enfermedad, la investigadora hipotetiza que el sistema inmunitario mantiene durante un tiempo el control sobre las células tumorales del mieloma que consiguen sobrevivir a la quimioterapia y/o a la radiación previa al autotrasplante. "Sin embargo, en algún momento éstas consiguen escapar a este control, reproduciendo la enfermedad".
Alteraciones inmunológicas y citogenéticas
"En el ámbito de la patogénesis del MM siguen existiendo grandes interrogantes", afirma Rosiñol. "A diferencia de algunos tipos de leucemia que se asocian a una mutación específica, la cual desencadena la enfermedad, en el MM hay implicados diferentes alteraciones, tanto a nivel inmunológico como citogenético, pero se desconoce cuál es el factor oncogénico inicial que determina la monoclonalidad". Tampoco se conocen los factores inmunológicos que permiten la transición de GM asintomática a MM. "El conocimiento de estos factores será clave para el desarrollo de fármacos que puedan curar la enfermedad", asegura.
Tratamientos
Hasta hace dos décadas el tratamiento farmacológico del MM en la UDTMMA se basaba en la quimioterapia con agentes alquilantes, compuestos químicos que se unen de forma covalente a los ácidos nucleicos e impiden la replicación celular. Sin embargo, "en los últimos años el espectro de opciones terapéuticas se ha visto considerablemente ampliado con el advenimiento de los inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida), los inhibidores del proteasoma (bortezomib y carlzomib) y los anticuerpos monoclonales (daratumumab)". La doctora Rosiñol arma que estos nuevos tratamientos "han permitido mejorar significativamente la prognosis de los pacientes que debutan en la enfermedad, con respuestas de entre el 40 y el 50% al tratamiento de primera línea". Aunque existe poca controversia acerca de cuáles deben ser los componentes de éste, "sigue faltando consenso acerca de cuál es la combinación y secuencia óptima de los diferentes fármacos en el relapso". A pesar de ello, "la disponibilidad de estas nuevas combinaciones permite alcanzar tasas de respuesta similares a las obtenidas en primera línea". Así lo demuestran los ensayos con participación de la UDTMMA iniciados en el año 2005, en los que una importante proporción de los pacientes siguen actualmente vivos. "Este nivel de supervivencia era poco frecuente hace tan sólo unos años y supone un salto importante en la eficacia de las terapias" asevera Rosiñol. Además, "los pacientes que recaen disponen hoy de una batería de tratamientos muy superior a la que existía con anterioridad".
Ensayos clínicos
A través de la unidad de ensayos clínicos del Hospital Clínico de Barcelona, la UDTMMA ha tomado parte en diversos estudios dirigidos a evaluar la eficacia y seguridad de nuevos tratamiento en el MM. Cabe destacar su participación en todos los ensayos de desarrollo clínico que condujeron a la autorización de las terapias de combinación de carlzomib y bortezomib con lenalidomida, así como en los ensayos de fase III CASTOR y POLLUX de evaluación de daratumumab. "Estos ensayos demostraron que, en pacientes con al menos un tratamiento previo, la adición de daratumumab a las combinaciones formadas por lenalidomida y dexametasona o bortezomib y dexametasona ofrece beneficio en el relapso". Rosiñol afirma que "los resultados de ambos ensayos han tenido un importante impacto en la gestión del MM y han conducido a la autorización de esta nueva terapia por parte de las autoridades sanitarias". La UDTMMA también ha participado en el estudio de fase III ALCIONE, con daratumumab y la combinación formada por melfalán, prednisona y bortezomib en primera línea. Asimismo, los investigadores están actualmente participando en ensayos de fase II para tratar el relapso con el anticuerpo anti-BCMA, lanesib y melfe?én, "un agente alquilante que presenta mayor penetración celular que el melfalán, por ser más lipofílico", puntualiza Rosiñol. La doctora también destaca la actividad de la Fundación PETHEMA, la cual acoge todos los grandes estudios hematológicos realizados en España y que incluye al Grupo Español de Mieloma (GEM). "El GEM es un grupo cooperativo de reconocido prestigio a nivel europeo y mundial". Bajo el liderazgo del doctor Joan Bladé, jefe de la Unidad de Mieloma, el GEM ha llevado a cabo múltiples estudios de impacto clínico, como el estudio de fase III GEM-05, cuyos resultados contribuyeron de manera decisiva a la autorización de la combinación formada por bortezomib, talidomida y dexametasona como tratamiento de inducción pre-trasplante en pacientes menores de 65 años. Otro gran estudio de fase III liderado por la UDTMMA ha sido la evaluación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el MM, "una combinación que posiblemente sea aprobada por la EMA gracias a su eficacia y mayor tolerabilidad, sustituyendo al régimen compuesto por bortezomb, talidomida y dexametasona", indica Rosiñol. "Aunque la toxicidad de los nuevos tratamientos sigue siendo significativa, la administración alternativa de bortezomib por vía subcutánea en lugar de endovenosa la reduce de manera importante". Así, la incidencia de la neuropatía periférica, frecuente con el régimen VTD con bortezomib endovenoso, se reduce significativamente con el régimen VRD, en el que bortezomib es administrado subcutáneamente.
Futuras terapias
"La terapia con linfocitos T portadores de receptores quiméricos (CAR-T) es el siguiente salto hacia adelante en el tratamiento de la enfermedad", afirma Rosiñol. "El Servicio de Inmunología del Hospital Clínico está actualmente desarrollando su propia terapia basada en células CAR-T dirigida al antígeno CD19 para el tratamiento de los síndromes linfoproliferativos de células B, como las leucemias agudas linfoblásticas y los linfomas de células B". En el ámbito del MM los investigadores de la UDTMMA ya han generado "una población clonal CAR-T funcional que ha mostrado efectividad en modelos preclínicos de MM". Estos CAR-T están dirigidos al antígeno BCMA y se prevé que en breve tenga inicio el correspondiente ensayo clínico para comprobar su eficacia en pacientes.
"La inmunoterapia está abriendo una nueva vía en la búsqueda de opciones terapéuticas más específicas y dirigidas. También los fármacos dirigidos a alteraciones citogenéticas específicas pueden aportar mucho", afirma la Dra. Rosiñol. "Un buen ejemplo es la actividad de venetoclax, un inhibidor de bcl-2, en una proporción de pacientes con MM". Dado que los impulsores del crecimiento tumoral pueden ser múltiples, la investigadora concluye que "posiblemente la clave en la consecución de tratamientos más eficaces radique en las combinaciones formadas por agentes inmunoterapéuticos y los que vendrán en el futuro".
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