PUBLICADO EN 'PLOS GENETICS'
La terapia génica con telomerasa no incrementa la probabilidad de cáncer
CNIO · 20 agosto 2018 16:41
Un estudio del CNIO concluye que este tipo de tratamiento es seguro, incluso en un contexto de mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad.
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han demostrado en un nuevo trabajo que la terapia génica con telomerasa que han desarrollado, y que se ha mostrado eficaz en ratones contra enfermedades causadas por el acortamiento excesivo de los telómeros y también contra el envejecimiento, no provoca cáncer ni aumenta el riesgo de padecerlo.
El trabajo, publicado en la revista PLoS Genetics, ha sido llevado a cabo por Miguel Ángel Muñoz y Paula Martínez, del Grupo de Telómeros y Telomerasa liderado por María A. Blasco en el CNIO, y ha contado con la colaboración del Centro de Terapia Génica (CBATEG) de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), liderado por Fàtima Bosch.
El Grupo Telómeros y Telomerasa del CNIO lleva años investigando la posibilidad de usar la enzima telomerasa para tratar procesos patológicos relacionados con el acortamiento de los telómeros, como las enfermedades asociadas al envejecimiento, cardiovasculares y neurodegenerativas, entre otras, e incluso el proceso del envejecimiento mismo.
En 2012 diseñaron una innovadora estrategia: una terapia génica que reactiva el gen de la telomerasa solo durante unas pocas divisiones celulares usando los llamados vectores adeno-asociados (AAV). La enzima ejerce así su función reparadora únicamente durante un tiempo limitado y, de este modo, los riesgos asociados la activación de la telomerasa en todo el organismo se minimizan. "Pero, ¿hasta qué punto? El potencial uso médico de la telomerasa siempre se ha enfrentado al miedo a un posible aumento del riesgo de cáncer", indican.
El trabajo que ahora se publica aborda específicamente esta cuestión, aplicando la terapia génica sobre un animal modelo, un ratón, que reproduce el cáncer de pulmón humano y que, por tanto, tiene un riesgo ya de por sí mayor de desarrollar esta enfermedad. Los resultados son negativos: "La activación de la telomerasa mediante esta terapia génica no aumenta el riesgo de cáncer ni siquiera en estos ratones", aseguran los autores.
"Son buenas noticias, ya que sugieren que la terapia génica con telomerasa es segura, incluso en un contexto de mayor riesgo de desarrollar cáncer. En nuestros trabajos ya veíamos que esta terapia génica no aumenta el riesgo de cáncer, pero queríamos hacer lo que se llama un 'killer experiment', un experimento que crea las peores condiciones para que tu hipótesis se cumpla; si aún así sobrevive, la hipótesis es realmente sólida. Por eso escogimos estos ratones: son animales que desarrollan de manera espontánea un tipo de cáncer de pulmón muy similar al humano, que normalmente no aparece nunca en los ratones normales. No se nos ocurre otro experimento que pueda demostrar mejor la seguridad de esta terapia", explica Blasco.
Telómeros y envejecimiento
Los telómeros están en los extremos de los cromosomas, en el núcleo de cada célula del organismo; con cada división celular los telómeros se acortan un poco, y cuando ese acortamiento es excesivo la célula deja de dividirse y el tejido del que forma parte ya no se regenera. Se sabe que el acortamiento de los telómeros tiene un papel clave en el envejecimiento: tanto en modelos animales como en humanos se ha comprobado que cuanto mayor es la edad del individuo, más cortos son sus telómeros.
También se ha demostrado que mutaciones en genes relacionados con los telómeros dan lugar a un conjunto de enfermedades llamadas síndromes teloméricos, entre ellos la anemia aplásica y la fibrosis pulmonar idiopática.
La telomerasa es la enzima que repara a los telómeros, y todas las personas tienen el gen que la produce. "Pero, por lo general, la telomerasa solo está activa durante el desarrollo embrionario (especialmente en las llamadas células pluripotentes), pero a los pocos días del nacimiento su expresión se silencia", apuntan. En el adulto sano, la mayor parte de las células no tienen telomerasa: sus telómeros no pueden ser reparados después de cada división celular y por eso son más cortos que en los jóvenes.
Una excepción son las células cancerígenas, en las que sí está activa la telomerasa, y "esa es de hecho una de las razones de que estas células se dividan sin parar: sus telómeros no se acortan nunca lo bastante como para frenar la división, y como resultado las células de cáncer son virtualmente inmortales".
Como un cuchillo de doble filo
La telomerasa siempre ha sido vista como un 'cuchillo de doble filo'. "Al reparar los telómeros evita una de las causas del envejecimiento y de todo un conjunto de enfermedades, pero también podría favorecer la división incontrolada de tumores incipientes, y provocar así un cáncer", detallan.
En 2001, los investigadores del CNIO crearon los primeros ratones transgénicos que expresaba telomerasa de adultos y vieron que con el envejecimiento podrían tener un ligero aumento en la incidencia de cáncer, pero en 2008 demostraron que animales transgénicos para telomerasa también envejecían más despacio y vivían hasta un 40 por ciento más de tiempo si además de expresar telomerasa se les hace ser también más resistentes al cáncer.
"Esta estrategia no es aplicable a humanos, porque implicaría modificar el genoma desde la fase embrionaria. Lo que sí es potencialmente aplicable a humanos es la terapia génica que activa la telomerasa allí donde se desea, tras una única inyección local", añaden.
Hasta ahora los investigadores han logrado demostrar que esta terapia génica con telomerasa muestra efectividad en ratones contra el infarto (contribuye a la regeneración del tejido cardiaco), contra la anemia aplásica y contra la fibrosis pulmonar idiopática. En todos estos casos se vio que la terapia génica con telomerasa tenía efectos terapéuticos.
En particular, en el caso de fibrosis pulmonar, la telomerasa fue capaz de frenar la progresión de esta enfermedad en modelos animales. Aunque en ninguno de esos trabajos los ratones sometidos a la terapia génica sufrieron más cáncer, el grupo del CNIO quería hacer un experimento que despejara las dudas y dejara claro que "es posible una terapia segura basada en la telomerasa para acelerar que se pueda llevar la activación de la telomerasa a la clínica para el tratamiento de enfermedades que actualmente no tienen curación".
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