jueves, 30 de agosto de 2018

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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SECCIONES

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Para el linfoma no Hodgkin (LNH), la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 45 a 87 % en los niños menores de 15 años y de 48 a 82 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
La inmensa mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en tres categorías de acuerdo con el inmunofenotipo, las características de biología molecular y la respuesta clínica al tratamiento:
  1. LNH maligno de células_785 B maduras (linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
  2. Linfoma linfoblástico.
  3. Linfoma anaplásico de células grandes.
Otros tipos infrecuentes de LNH infantil son los siguientes:

Incidencia

El linfoma (tanto el linfoma de Hodgkin como el LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común; y el LNH representa aproximadamente 7 % de los de cánceres en niños menores de 20 años en países de ingresos altos.[2,3]
Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[2]
  • Localización geográfica. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican cerca de 800 casos nuevos de LNH. La incidencia es de aproximadamente 10 casos por millón de personas por año.
    En el África subsahariana, la incidencia de linfoma o leucemia de Burkitt por el virus de Epstein-Barr (VEB) es de 10 a 20 veces mayor que la incidencia en los Estados Unidos; por lo tanto, la incidencia de LNH es mucho más alta.[4]
  • Raza. La incidencia de LNH es más alta en los blancos que en los afroamericanos; el linfoma o la leucemia de Burkitt es más frecuente en los blancos no hispanos (3,2 casos por cada millón de personas por año) que en los blancos hispanos (2,0 casos por cada millón de personas por año).[5]
  • Edad. Aunque no hay un apogeo de edad, el LNH infantil se presenta con mayor frecuencia en la segunda década de vida y es muy poco común en niños menores de 3 años.[2] El LNH es muy infrecuente en los lactantes (1 % en los ensayos Berlin-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[6] Hay un aumento generalizado en la incidencia de LNH debido a una leve alza de la incidencia entre los 15 y 19 años de edad; sin embargo, la incidencia de LNH en niños menores de 15 años permanece constante desde hace varias décadas.[2]
  • Sexo. El LNH infantil es más común en varones que en mujeres, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B cuya incidencia es casi igual en varones que en mujeres.[2,7] En una revisión de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sobre los casos de linfoma o leucemia de Burkitt diagnosticados en los Estados Unidos entre 1992 y 2008, se describieron 2,5 casos por millón de personas por año y más casos en varones que en mujeres (3,9:1,1).[2] La incidencia del linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad, tanto en varones como mujeres. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente constante en todas las edades, tanto en varones como mujeres.[2]
La incidencia y distribución por edad de los tipos histológicos específicos de LNH según el sexo se describe en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de LNHa
 Incidencia de LNH por millón de personas por año
 VaronesMujeres
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin.
aAdaptado de Percy et al.[2]
bLa enfermedad con características histológicas de crecimiento lento y rápido (que se observan con más frecuencia en pacientes adultos) se presenta sobre todo en adolescentes mayores.
Edad (años)<55–910–1415-19<55–910–1415–19
Burkitt3,266,12,80,81,10,81,2
Linfoblástico1,62,22,82,20,91,00,70,9
LDCBG0,51,22,56,10,60,71,44,9
Otro (principalmente LACG)2,33,34,37,8b1,51,62,83,4b

Características epidemiológicas

Se han publicado relativamente pocos datos sobre las características epidemiológicas del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los siguientes factores de riesgo:
  • Virus de Epstein-Barr. El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de los casos de LNH que se observan en la población inmunodeficiente.[2] Casi todos los casos de linfoma o leucemia de Burkitt se relacionan con el VEB y son endémicos en África; no obstante, se detectará el VEB en el tejido tumoral de aproximadamente 15 % de los casos en Europa o los Estados Unidos.[8]
  • Inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia, tanto congénita como adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[2,3] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) representa 3 % de todos los diagnósticos de todos los casos de LNH infantiles; además, 65 % de los casos de ELPT tienen características histológicas de linfoma difuso de células B grandes y 9 % tienen características histológicas de Burkitt.[9]
  • Neoplasia previa. El LNH que se presenta como una neoplasia subsiguiente es infrecuente en el ámbito pediátrico. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry, se identificó a 2968 niños con cáncer recién diagnosticado; 11 de ellos (0,3 %), se diagnosticaron con LNH como neoplasia subsiguiente antes de los 19 años de edad.[10] En una cohorte pequeña, los desenlaces fueron similares para aquellos pacientes de LNH de nueva aparición tratados con terapia estándar.[10]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH que se presenta con frecuencia como enfermedad ganglionar, los niños suelen presentar enfermedad extraganglionar que compromete el mediastino, el abdomen, y la cabeza y el cuello, así como la médula ósea o el sistema nervioso central.[3] Por ejemplo, en los países en desarrollo el linfoma o leucemia de Burkitt se presenta en el abdomen en casi 60 % de los casos; entre 15 y 20 % de los casos se forman en la cabeza y el cuello.[11,12] La alta incidencia de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy para el LNH infantil, en lugar del sistema de estadificación de Ann Arbor.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para diagnosticar el LNH infantil:
  • Antecedentes y examen físico.
  • Examen anatomopatológico de las células tumorales.
    • Inmunofenotipificación mediante pruebas inmunohistoquímicas o citometría de flujo.
    • Análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ (HFIS).
  • Aspiración y biopsia de la médula ósea.
  • Punción lumbar.
  • Imágenes del cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones e imágenes por resonancia magnética).
  • Medición de electrolitos séricos, lactato-deshidrogenasa (LDH), ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
  • Pruebas del funcionamiento hepático.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingreso alto y con los tratamientos actuales, más de 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años, aunque el desenlace depende de una variedad de factores; entre ellos, el estadio clínico y las características histológicas.[13]
Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento del linfoma infantil es uno de los marcadores pronósticos más importantes. De modo independiente de las características histológicas, el LNH que es resistente al tratamiento de primera línea tiene un pronóstico muy precario.[14-16]
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: uno de los factores pronósticos más importantes es la respuesta al tratamiento de profase inicial; quienes responden mal al tratamiento (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) de 30 %.[17,18]
  • Linfoma linfoblástico: en los estudios BFM 90-95, se encontró que la presencia de una masa mediastínica residual el día 33 o al final de la inducción no se relacionó con disminución de la supervivencia, pero el tratamiento se reforzó en todos los pacientes con una disminución menor de 70 % al final de la inducción.[19]
Se han propuesto criterios internacionales de respuesta al tratamiento del LNH infantil, pero estos necesitan una evaluación prospectiva. La utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[20]
En contraste con la leucemia aguda, en el caso del LNH infantil todavía es incierta la importancia pronóstica de la presencia de enfermedad residual mínima (ERM) después del inicio del tratamiento y se necesita investigación adicional.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: en un estudio se describió un desenlace precario para pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción.[21] Sin embargo, en otros estudios se encontró que la ERM detectable al final de la inducción no tuvo un valor pronóstico por el número bajo de recaídas en pacientes cuya enfermedad se detectó en la sangre o la médula ósea en el momento del diagnóstico.[22,23]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio pequeño, 1 de 10 pacientes tenía ERM mensurable al final de la inducción y ese fue el único paciente que recayó.[24]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de un estudio europeo colaborativo, se observó que los pacientes sin ERM después de la inducción presentaron un riesgo de recaída de aproximadamente 20 % y una tasa de supervivencia general (SG) de aproximadamente 90 %. En contraste, los pacientes con ERM tuvieron un riesgo de recaída de 81 % y una tasa de SG de 65 % (P < 0,001). La presencia de ERM se relaciona de forma importante con subtipos histológicos poco comunes que tienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[25][Grado de comprobación: 2A]

Estadio en el momento del diagnóstico o enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extrabdominal o extratorácico, o extirpación completa del tumo intrabdominal) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 90 %), sin importar las características histológicas.[17,19,26-29] Además de este hallazgo, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa si se administra el tratamiento correcto.
En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral (es decir, concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa [LDH]) tienen valor pronóstico.[17,27,30,31]
Por lo general, la enfermedad con diseminación mínima (EDM) se define como compromiso de la médula ósea en el momento del diagnóstico. La EDM se suele detectar mediante métodos sensibles como la citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RCP-RT). Se considera que los pacientes cuya médula ósea presenta compromiso morfológico con más de 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: todavía no se ha definido la función de la EDM. En un estudio se indicó que la EDM permite pronosticar el desenlace,[32,33] mientras que en otro estudio se indicó lo contrario.[22]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio del Children's Oncology Group (COG) se describió una SSC a 2 años de 91 % en pacientes cuya medición de grado de EDM por citometría de flujo era menor que 1 %, en comparación con 68 % si el grado de EDM era mayor que 1 %, y de 52 % si el grado de EDM era de 5 % o más.[34] En otros estudios se confirmaron estos datos.[35]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de subgrupos de niños con linfoma anaplásico de células grandes, se encontró que, en el momento del diagnóstico, 57 % de los pacientes tenía EDM detectada mediante RCP-RT para el transcrito del gen NPM-ALK y que esto se relacionaba con el estadio clínico.[36] La presencia de EDM se relacionó con una incidencia acumulada de recaída de 46 % en comparación con 15 % en los pacientes sin compromiso de la médula ósea.[36] Los pacientes con EDM que lograron un estado sin ERM antes del segundo ciclo de tratamiento, presentaron una SSC intermedia (69 %) en comparación con los pacientes sin EDM (82 %) y aquellos cuyo estado era positivo para EDM y ERM (19 %).[36]
    La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[36]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico

En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad parece tener valor pronóstico; entre ellos, los siguientes:
  • Médula ósea y sistema nervioso central. Por lo general, los pacientes que en el momento del diagnóstico presentan compromiso en la médula ósea o el SNC necesitan un tratamiento más intensivo.[18,19,37] Aunque estos tratamientos intensivos produzcan mejores desenlaces, los pacientes que presentan enfermedad en el SNC tienen los peores desenlaces.[18,19,37,38] Los pacientes con linfoma o leucemia de células B maduras que presentan un cuadro clínico inicial con enfermedad en el SNC tienen una SSC a 3 años de cerca de 70 %, mientras que aquellos que solo tienen compromiso de la médula ósea tienen una SSC a 3 años de 90 %.[18,27,31] Según parece, lo que más afecta el desenlace es la combinación del compromiso del SNC y la enfermedad en la médula ósea.[18]
  • Mediastino. El compromiso mediastínico en los niños y adolescentes con LNH no linfoblástico conduce a un desenlace más precario.[13,17,27,31] En series de niños y adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se notificó una SSC a 3 años de 50 a 70 %.[27,30,31,39] No obstante, en estudios en los que se usó el protocolo de dosis ajustadas (DA) EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina) con rituximab, se notificó una SSC superior a 80 %.[40,41]
  • Vísceras. En un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) con pacientes de linfoma anaplásico de células grandes, se encontró un grupo de pacientes de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, la piel o las vísceras.[42] En el análisis de un estudio posterior del EICNHL en el que se usaron factores de riesgo biológico, se encontró que las características de riesgo clínico no eran importantes.[43] En el estudio CCG-5941 (NCT00002590) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se lograron corroborar estos factores clínicos de riesgo; solo el compromiso de la médula ósea predijo una supervivencia sin progresión (SSP) más corta.[44][Grado de comprobación: 2A]
  • Hueso. Aunque antes se pensó que el hueso era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH que surge en los huesos tienen un pronóstico excelente, con independencia de las características histológicas.[45,46]
  • Testículos. El compromiso de los testículos no afecta el pronóstico.[19,26,47]
  • Cabeza y cuello. En el caso del LNH de células B maduras, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral superior de normalidad. El LNH infantil en la cabeza o el cuello no se vinculó con una SG más precaria.[12]
  • Piel. Las consecuencias pronósticas del compromiso cutáneo se limitan al linfoma anaplásico de células grandes y depende de si la enfermedad se localiza en la piel. El linfoma anaplásico de células grandes circunscrito a la piel que no expresa ALK tiene un pronóstico excelente. No obstante, en estudios de EICNHL y COG se demostró que el compromiso cutáneo en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico no tiene un valor pronóstico positivo.[43,44]

Características biológicas del tumor

  • Linfoma de células B maduras. En comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes Burkitt más intensivos para tratar tanto el linfoma o la leucemia de Burkitt como los que tienen características histológicas de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según las características histológicas.[13,17,27,28,31] La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, que presenta un desenlace más precario con estos regímenes.[13,17,27,30,31,39]
    En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos c-myc, se relacionan con un desenlace más precario,[48,49] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la deleción de 13q tuvieron un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB 96.[49,50] Al parecer, el desenlace es peor en pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento de MYC (8q24).[49]
    Se encontró que un subgrupo de casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes tiene una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 a uno de los locus de inmunoglobulina; esta se relacionó con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[51]
  • Linfoma linfoblástico de células T. En pacientes de linfoma linfoblástico de células T infantil, el grupo BFM notificó que la pérdida de heterocigosis PDH del cromosoma 6q se observó en 12 % de los pacientes (25 de 217) y que se relacionó con un pronóstico desfavorable (probabilidad de SSC [pSSC], 27 vs. 86 %, P <0,0001).[52,53] Se observaron mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes (70 de 116) que se relacionaron con pronóstico favorable (pSSC, 84 vs. 66 %; P = 0,021). Las mutaciones en NOTCH1 se observaron con poca frecuencia con PDH en 6q16.[52]
  • Linfoma anaplásico de células grandes. En adultos, la enfermedad que no expresa ALK tiene un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha mostrado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad que expresa ALK o que no lo expresa.[54-56] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, en 32 % de los pacientes se observó la presencia de un componente de células pequeñas o linfohistiocítico que se relacionó de forma significativa con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en el análisis multivariante controlado de las características clínicas.[57]
    En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes pautas quimioterapéuticas de base, se presentó un aumento significativo del riesgo de fracaso del tratamiento en la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como en otras variantes histológicas.[56]

Edad

El LNH es muy infrecuente en los lactantes (1 % en los ensayos del grupo BFM de 1986 a 2002).[6] En una revisión retrospectiva, el desenlace para los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad con LNH.[6]
Se notificó que los adolescentes tienen desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[11,13,58,59] Fueron más notables los efectos adversos por la edad en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes y, en menor medida, en aquellos con linfoma linfoblástico de células T, comparados con los niños más jóvenes con estos diagnósticos.[13,59] Por otra parte, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt tratados en el ensayo clínico FAB/LMB-96 (COG-C5961), la edad de los adolescentes (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario[31]

Respuesta inmunitaria contra el tumor

Según parece, la respuesta inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) se relacionó con un estadio clínico más bajo y predijo el riesgo de recaída pero no la SG.[60] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK con la EDM, se demostró que los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma anaplásico de células grandes se podían clasificar en tres grupos de riesgo: SSP de 28 % (riesgo bajo), 68 % (riesgo intermedio) y 93 % (el resto de los pacientes); P < 0,0001.[43]
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