martes, 26 de febrero de 2019

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ®) 1/2 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el linfoma no Hodgkin en adultos

Los linfomas no Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias malignas linfoproliferativas que tienen diferentes modelos de comportamiento y respuestas al tratamiento.[1]
Al igual que el linfoma de Hodgkin, el LNH se origina habitualmente en los tejidos linfoides y se puede diseminar hasta otros órganos. Sin embargo, el LNH es mucho menos previsible que el linfoma de Hodgkin y tiene predilección mucho mayor por diseminarse hasta sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por LNH en los Estados Unidos en 2019:[2]
  • Casos nuevos: 74 200.
  • Defunciones: 19 970.

Características anatómicas

El LNH habitualmente se origina en los tejidos linfoides.
AMPLIARSistema linfático; el dibujo muestra los vasos linfáticos y los órganos linfáticos, incluso los ganglios linfáticos, las amígdalas, el timo, el bazo y la médula ósea. Un recuadro muestra la estructura interior de un ganglio linfático y de los vasos linfáticos adjuntos, con flechas que indican cómo circula la linfa (un líquido claro) hacia adentro y afuera del ganglio linfático. Otro recuadro muestra una vista ampliada de la médula ósea con células sanguíneas.
Anatomía del sistema linfático.

Pronóstico y supervivencia

Los LNH se pueden dividir en dos grupos pronósticos: linfomas de crecimiento lento y linfomas de crecimiento rápido.
Los LNH de crecimiento lento tienen un pronóstico relativamente bueno, con una mediana de supervivencia de hasta 20 años, pero habitualmente no son curables en los estadios clínicos avanzados.[3] Los estadios tempranos (estadios I y II) del LNH de crecimiento lento se pueden tratar eficazmente con radioterapia sola. La mayoría de los tipos poco activos tienen morfología ganglionar (o folicular).
Los LNH de crecimiento rápido tienen una evolución natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes se puede curar con regímenes intensivos de quimioterapia combinada.
En general, con los tratamientos modernos para pacientes de LNH, la supervivencia general a 5 años es de más de 60 %. De los pacientes de LNH de crecimiento rápido, se puede curar más de 50 %. La vasta mayoría de recaídas se presenta en los primeros 2 años después de terminar el tratamiento. El riesgo de recaída tardía es más alto para pacientes que presentan ambas características histológicas: de crecimiento lento y de crecimiento rápido.[4]
Mientras que el LNH de crecimiento lento es sensible a la inmunoterapia, la radioterapia y la quimioterapia, por lo general se observa una tasa continua de recaída en los estadios avanzados. Sin embargo, los pacientes a menudo se pueden volver a tratar con bastante éxito si la característica histológica de la enfermedad permanece en un grado bajo. Los pacientes que se presentan con formas de LNH dinámicas o que se vuelven de crecimiento rápido pueden tener remisiones completas sostenidas con regímenes de quimioterapia combinada o con una consolidación intensiva con apoyo de células de la médula ósea o de células madre.[5,6]

Sumarios relacionados

Otro sumario del PDQ que contiene información relacionada con el tratamiento del linfoma no Hodgkin es el siguiente:
Bibliografía
  1. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available online. Last accessed January 23, 2019.
  3. Tan D, Horning SJ, Hoppe RT, et al.: Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood 122 (6): 981-7, 2013. [PUBMED Abstract]
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Efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos

Se observaron efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH). La radioterapia dirigida a la pelvis y las dosis acumuladas grandes de ciclofosfamida se relacionaron con un riesgo alto de esterilidad permanente.[1] Hasta tres décadas después del diagnóstico, los pacientes tienen un riesgo significativamente elevado de presentar un segundo cáncer primario, en particular los siguientes:[1-3]
  • Cáncer de pulmón.
  • Cáncer de encéfalo.
  • Cáncer de riñón.
  • Cáncer de vejiga.
  • Melanoma.
  • Linfoma de Hodgkin.
  • Leucemia no linfocítica aguda.
La disfunción del ventrículo izquierdo fue uno de los efectos tardíos más importantes en los pacientes de LNH de grado alto sobrevivientes a largo plazo que recibieron más de 200 mg/m² de doxorrubicina.[4,5]
El síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda son complicaciones tardías de la terapia mielodepresora con apoyo de médula ósea autógena o de células madre de la sangre periférica, al igual que de la quimioterapia convencional con alquilantes.[1,6-13] La mayoría de estos pacientes presentan hematopoyesis clonal aun antes del trasplante; ello indica que las lesiones hematológicas habitualmente se presentan durante la quimioterapia de inducción o reinducción.[8,14,15] En una serie de 605 pacientes con una mediana de seguimiento de 10 años después de un trasplante de médula ósea (TMO) autógeno con acondicionamiento con ciclofosfamida y radioterapia total del cuerpo, la incidencia de una segunda neoplasia maligna fue de 21 % y 10 % de ellos fueron tumores sólidos.[16]
Se notificaron embarazos satisfactorios de mujeres jóvenes después de un TMO autógeno con nacimientos sin anomalías congénitas.[17]
Algunos pacientes presentan osteopenia u osteoporosis al comenzar el tratamiento; la densidad ósea puede empeorar después del tratamiento del linfoma.[18]
Bibliografía
  1. Mudie NY, Swerdlow AJ, Higgins CD, et al.: Risk of second malignancy after non-Hodgkin's lymphoma: a British Cohort Study. J Clin Oncol 24 (10): 1568-74, 2006. [PUBMED Abstract]
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  6. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al.: Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994. [PUBMED Abstract]
  7. Stone RM, Neuberg D, Soiffer R, et al.: Myelodysplastic syndrome as a late complication following autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 12 (12): 2535-42, 1994. [PUBMED Abstract]
  8. Armitage JO, Carbone PP, Connors JM, et al.: Treatment-related myelodysplasia and acute leukemia in non-Hodgkin's lymphoma patients. J Clin Oncol 21 (5): 897-906, 2003. [PUBMED Abstract]
  9. André M, Mounier N, Leleu X, et al.: Second cancers and late toxicities after treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma with the ACVBP regimen: a GELA cohort study on 2837 patients. Blood 103 (4): 1222-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Oddou S, Vey N, Viens P, et al.: Second neoplasms following high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for malignant lymphomas: a report of six cases in a cohort of 171 patients from a single institution. Leuk Lymphoma 31 (1-2): 187-94, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 22 (24): 4926-33, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. McLaughlin P, Estey E, Glassman A, et al.: Myelodysplasia and acute myeloid leukemia following therapy for indolent lymphoma with fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone (FND) plus rituximab and interferon alpha. Blood 105 (12): 4573-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Morton LM, Curtis RE, Linet MS, et al.: Second malignancy risks after non-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukemia: differences by lymphoma subtype. J Clin Oncol 28 (33): 4935-44, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Mach-Pascual S, Legare RD, Lu D, et al.: Predictive value of clonality assays in patients with non-Hodgkin's lymphoma undergoing autologous bone marrow transplant: a single institution study. Blood 91 (12): 4496-503, 1998. [PUBMED Abstract]
  15. Lillington DM, Micallef IN, Carpenter E, et al.: Detection of chromosome abnormalities pre-high-dose treatment in patients developing therapy-related myelodysplasia and secondary acute myelogenous leukemia after treatment for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 19 (9): 2472-81, 2001. [PUBMED Abstract]
  16. Brown JR, Yeckes H, Friedberg JW, et al.: Increasing incidence of late second malignancies after conditioning with cyclophosphamide and total-body irradiation and autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (10): 2208-14, 2005. [PUBMED Abstract]
  17. Jackson GH, Wood A, Taylor PR, et al.: Early high dose chemotherapy intensification with autologous bone marrow transplantation in lymphoma associated with retention of fertility and normal pregnancies in females. Scotland and Newcastle Lymphoma Group, UK. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32, 1997. [PUBMED Abstract]
  18. Westin JR, Thompson MA, Cataldo VD, et al.: Zoledronic acid for prevention of bone loss in patients receiving primary therapy for lymphomas: a prospective, randomized controlled phase III trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 13 (2): 99-105, 2013. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del linfoma no Hodgkin en adultos

Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios exigen una preparación especial del tejido (por ejemplo, tejido congelado). El conocimiento de los marcadores de superficie celular y los reordenamientos de genes receptores de inmunoglobulina y células T puede ayudar a tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas. El exceso clonal de inmunoglobulina de cadena ligera puede distinguir las células linfoides malignas de las células reactivas. Como el pronóstico y el abordaje del tratamiento se ven influenciados por la histopatología, es sumamente importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas revise cuidadosamente los especímenes de la biopsia. Aunque se recomiendan biopsias de los ganglios linfáticos cada vez que sea posible, a veces son suficientes los datos inmunofenotípicos para permitir un diagnóstico de linfoma cuando se prefiere la citología por aspiración con aguja fina.[1,2]

Sistemas de clasificación tradicionales

Tradicionalmente, el tratamiento uniforme de pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH) se vio impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicaron los resultados de un estudio de consenso llamado Working Formulation.[3] En el Working Formulation, se combinaron los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una solo. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, por lo común ya no se usa.
Cuadro 1. Sistemas tradicionales de clasificación del linfoma no Hodgkin
Working Formulation [3]Clasificación de Rappaport
Grado bajo 
A. Linfocítico pequeño, compatible con leucemia linfocítica crónicaLinfocítico difuso, bien diferenciado
B. Folicular, con predominio de células hendidas pequeñasLinfocítico ganglionar, pobremente diferenciado
C. Folicular, de células hendidas pequeñas mixtas y células grandesGanglionar mixto, linfocítico e histiocítico
Grado intermedio 
D. Folicular, con predominio de células grandesHistiocítico ganglionar
E. Difuso, de células hendidas pequeñasLinfocítico difuso, pobremente diferenciado
F. Difuso, mixto, de células pequeñas y grandesDifuso mixto, linfocítico e histiocítico
G. Difuso, de células grandes, hendidas o no hendidasDifuso histiocítico
Grado alto 
H. Inmunoblástico, de células grandesDifuso histiocítico
I. Linfoblástico, de células contorneadas o no contorneadasDifuso linfoblástico
J. Células pequeñas no hendidas, de Burkitt o no de BurkittDifuso indiferenciado, de Burkitt o no de Burkitt

Sistemas de clasificación actuales

A medida que mejoró la comprensión del LNH y que el diagnóstico histopatológico del LNH se volvió más sofisticado con el uso de técnicas inmunológicas y genéticas, se describió un cierto número de entidades patológicas nuevas.[4] Además, cambió la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Working Formulation se tornó obsoleta y menos útil para los médicos y patólogos. Es por eso que patólogos de Europa y los Estados Unidos propusieron una nueva clasificación, la Revised European American Lymphoma (REAL).[5-8] Desde 1995, los miembros de las sociedades europeas y estadounidenses de hematopatología colaboran con la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la elaboración de una clasificación nueva, que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9,10]
En la modificación que realizó la OMS de la clasificación REAL, se reconocen tres categorías importantes de neoplasias linfoides malignas con base en la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T/citolíticas naturales (CN) y linfoma de Hodgkin (LH). Tanto los linfomas como las leucemias linfoides se incluyen en esta clasificación porque tanto la fase sólida como la fase circulante están presentes en muchas neoplasias linfoides, y la distinción entre ellas es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B y el linfoma linfocítico de células B pequeñas son, simplemente, distintas manifestaciones de la misma neoplasia, tal como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y de células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasias precursoras, que corresponden a los estadios tempranos de diferenciación, y las neoplasias diferenciadas más maduras.[9,10]

Clasificación REAL/OMS actualizada

Neoplasia de células B
  1. Neoplasia de células B precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras/linfoma linfoblástico (LLB).
  2. Neoplasias de células B periféricas.
    1. LLC de células B/linfoma linfocítico de células pequeñas.
    2. Leucemia prolinfocítica de células B.
    3. Linfoma linfoplasmocítico/inmunocitoma.
    4. Linfoma de células del manto.
    5. Linfoma folicular.
    6. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal de tejido linfoide asociado a las mucosas (TLAM).
    7. Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (± células B monocitoides).
    8. Linfoma esplénico de la zona marginal (± linfocitos vellosos).
    9. Leucemia de células pilosas.
    10. Plasmocitoma/mieloma de células plasmáticas.
    11. Linfoma difuso de células B grandes.
    12. Linfoma de Burkitt.
Neoplasias de células T y de supuestas células CN
  1. Neoplasia de células T precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras y LLB.
  2. Neoplasias de células T y de células CN periféricas.
    1. LLC de células T/leucemia prolinfocítica.
    2. Leucemia linfocítica de células T granulares.
    3. Micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).
    4. Linfoma de células T periféricas, sin otra indicación.
    5. Linfoma hepatoesplénico de células T γ/δ.
    6. Linfoma similar a paniculitis subcutáneo de células T.
    7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
    8. Linfoma extraganglionar de células T/CN, tipo nasal.
    9. Linfoma intestinal de células T, tipo enteropático.
    10. Linfoma de células T adultas/leucemia (virus linfotrópico humano de células T [VLHT] 1+).
    11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémico primario.
    12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.
    13. Leucemia de células CN de crecimiento rápido.
Linfoma de Hodgkin (LH)
  1. LH con predominio linfocítico nodular (ganglionar).
  2. LH clásico.
    1. LH con esclerosis nodular.
    2. LH clásico rico en linfocitos.
    3. LH de celularidad mixta.
    4. LH con agotamiento de linfocitos.
La clasificación REAL abarca todas las neoplasias linfoproliferativas. Para obtener más información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Modificación del PDQ de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas

  1. Trastornos de células plasmáticas. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple).
    1. Óseos.
    2. Extramedulares.
      1. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada.
      2. Plasmocitoma.
      3. Mieloma múltiple.
      4. Amiloidosis.
  2. Linfoma de Hodgkin (LH). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).
    1. LH con esclerosis nodular.
    2. LH clásico rico en linfocitos.
    3. LH de celularidad mixta.
    4. LH con agotamiento de linfocitos.
  3. Linfoma/leucemia de crecimiento lento.
    1. Linfoma folicular (célula folicular hendida pequeña [grado 1], mezcla de células hendidas pequeñas y células foliculares grandes [grado 2] y células pequeñas hendidas difusas).
    2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica).
    3. Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).
    4. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal TLAB).
    5. Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides).
    6. Linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
    7. Leucemia de células pilosas. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia de células pilosas).
    8. Micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la micosis fungoide [incluso el síndrome de Sézary]).
    9. Leucemia linfocítica granular de células T. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica).
    10. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario/papulosis linfomatoide (CD30+).
    11. Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).
  4. Linfoma/leucemia de crecimiento rápido.
    1. Linfoma difuso de células grandes (incluye células mixtas difusas, células grandes difusas, linfoma inmunoblástico y linfoma de células B grandes abundante en células T).
      Distinguir:
      1. Linfoma mediastínico de células B grandes.
      2. Linfoma folicular de células grandes (grado 3).
      3. Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).
      4. Linfoma extraganglionar de células CN/T, tipo nasal/leucemia de células CN de multiplicación rápida/linfoma de células CN blásticas.
      5. Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).
      6. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
      7. Linfoma de células T periféricas sin especificación.
        • Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis.
        • Linfoma hepatoesplénico de células T.
      8. Linfoma de células T, tipo enteropatía.
      9. Linfoma intravascular de células B grandes.
    2. Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt/linfoma tipo Burkitt.
    3. Leucemia/linfoma linfoblástico de células B o T precursoras. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).
    4. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central).
    5. Leucemia/linfoma de células T en adultos (VLHT 1+).
    6. Linfoma de célula de manto.
    7. Trastorno linfoproliferativo postrasplante.
    8. Linfoma relacionado con el SIDA. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA).
    9. Linfoma histiocítico verdadero.
    10. Linfoma de efusión primaria.
    11. Leucemia prolinfocítica de células B o células T. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica).
    12. Linfoma plasmoblástico.
Bibliografía
  1. Zeppa P, Marino G, Troncone G, et al.: Fine-needle cytology and flow cytometry immunophenotyping and subclassification of non-Hodgkin lymphoma: a critical review of 307 cases with technical suggestions. Cancer 102 (1): 55-65, 2004. [PUBMED Abstract]
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  3. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49 (10): 2112-35, 1982. [PUBMED Abstract]
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  7. Armitage JO, Weisenburger DD: New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998. [PUBMED Abstract]
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  10. Society for Hematopathology Program: Society for Hematopathology Program. Am J Surg Pathol 21 (1): 114-121, 1997.

Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento incluye los siguientes subtipos:

Linfoma folicular

El linfoma folicular comprende 20 % de todos los LNH y hasta 70 % de los linfomas de crecimiento lento notificados en los estudios o ensayos clínicos estadounidenses y europeos.[1-3] La mayoría de los pacientes de linfoma folicular tienen 50 años o más y se presentan con enfermedad ampliamente diseminada en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar es más común y, con frecuencia, se acompaña de enfermedad esplénica y de la médula ósea. El reordenamiento del gen BCL2 está presente en más de 90 % de los pacientes de linfoma folicular; la sobrexpresión de la proteína BCL2 se relaciona con la incapacidad de erradicar el linfoma al inhibir la apoptosis.[4]

Pronóstico

A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 años, por lo que se utiliza la designación de crecimiento lento.[5-7] Los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales. La tasa de recaída es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento.[8] Una opción para los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado es la conducta expectante; es decir, la que aplaza el tratamiento hasta que el paciente se torna sintomático.[9,10] En un índice internacional para el linfoma folicular (es decir, el Follicular Lymphoma International Prognostic Index [FLIPI],[11-13] se identificaron cinco factores pronósticos importantes de riesgo para la supervivencia general (SG):
  1. Edad (≤60 años vs. >60 años).
  2. Lactato-deshidrogenasa (LDH) sérica (normal vs. elevada).
  3. Estadio (estadio I o estadio II vs. III o estadio IV).
  4. Concentración de hemoglobina (≥120 g/l vs. <120 g/l).
  5. Número de áreas ganglionares (≤4 vs. >4).
Los pacientes que no tienen factores de riesgo o que solo presentan uno tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 85 %, mientras que tres o más factores de riesgo confieren una tasa de supervivencia a 10 años de 40 %.[11] En la revisión FLIPI-2, una concentración elevada de microglobulina β-2 y el tamaño de un ganglio linfático de más de 6 cm se propusieron como factores pronósticos en lugar de la LDH sérica y el número de áreas ganglionares.[14] Si bien los índices FLIPI y FLIPI-2 permiten predecir la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG, no se pueden usar sus puntajes para establecer la necesidad de tratamiento ni para predecir la reacción al mismo.[11,14] La utilidad principal de FLIPI o FLIPI-2 es garantizar un equilibrio de los factores pronósticos o definir los requisitos para participar en ensayos clínicos aleatorizados. Las personas con puntuaciones adversas de FLIPI se podrían beneficiar de una conducta expectante o podrían reaccionar bien al tratamiento inicial. Los perfiles de expresión génica de los especímenes de biopsia tumoral indican que el linfoma folicular rodeado de linfocitos T infiltrantes ofrece una mediana de supervivencia mucho más larga (13,6 años) que el linfoma folicular rodeado de células dendríticas o monocíticas (3,9 años) (P < 0,001).[15]
En dos análisis retrospectivos se identificó un grupo de riesgo alto con una tasa de SG a los 5 años de 50 % cuando se presentó recidiva después de la administración de quimioinmunoterapia de inducción a los 24 o 30 meses; estos resultados no se validaron mediante estudios prospectivos ni en cohortes independientes.[16,17] Estos pacientes de riesgo más alto representan una población de referencia para los ensayos clínicos.
El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no ofrecen una supervivencia sin enfermedad ni una SG cuyas diferencias se puedan reproducir.

Abordajes terapéuticos

Las opciones terapéuticas incluyen la conducta expectante, rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o con análogos de nucleótidos de la purina, alquilantes orales y quimioterapia combinada.[18] También están en evaluación clínica los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y los trasplantes de médula ósea o células madre periféricas autógenos o alogénicos.[18,19] Por el momento, ningún ensayo aleatorizado ofrece resultados definitivos para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de los nucleótidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones. Sobre una base comparativa, es difícil probar el beneficio cuando la enfermedad recidivante se vigila con una conducta expectante o cuando la mediana de supervivencia es de más de 10 años. El linfoma folicular in situ y linfoma folicular primario del duodeno son variedades particularmente poco activas que muy raras veces progresan o requieren tratamiento.[20,21] Un tipo llamado linfoma folicular ganglionar de tipo pediátrico tiene un comportamiento de escasa malignidad y muy rara vez recidiva; los pacientes adultos con esta variante histológica se caracterizan por una falta de reordenamiento del BCL2 junto con un índice de proliferación Ki-67 superior a 30 % y un estadio l localizado en el momento del cuadro clínico inicial.[22]
Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con características histológicas más malignas. Si el patrón clínico de la recaída indica que la enfermedad se comporta de una forma más maligna, se debe llevar a cabo una biopsia, si fuera viable.[23] Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más maligno, se necesita un cambio apropiado a un tratamiento que se pueda administrar a ese tipo histológico.[24] Un crecimiento rápido y discordante entre varios sitios de la enfermedad puede indicar una conversión histológica.[23] El riesgo de transformación histológica fue de 30 % a los 10 años en una revisión retrospectiva de 325 pacientes diagnosticados entre 1972 y 1999.[25] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformaciones histológicas posteriores fueron estadio avanzado, riesgo alto según FLIPI y conducta expectante para el manejo de la enfermedad. La tasa de SG a 5 años fue de más de 50 % para los pacientes con características histológicas de transformación maligna comprobadas mediante biopsia de múltiples estudios multicéntricos de cohorte en los que se empleó rituximab y antraciclina, o quimioterapia a base de platino o una terapia similar seguida de trasplante autógeno o alogénico de células madre (TACM).[23,26,27]
En un estudio prospectivo sin aleatorización, después de una mediana de seguimiento de 6,8 años, 379 (14 %) de 2652 pacientes con diagnóstico inicial de linfoma folicular posteriormente sufrieron una transformación a unas características histológicas más malignas.[28][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La mediana de SG después de la transformación fue de 5 años; no obstante, en 47 pacientes con pruebas de transformación combinada con linfoma folicular en el momento del diagnóstico inicial, la SG no fue más precaria que la de los otros pacientes sin transformación (SG a 5 años, 88 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 74%–95 %).

Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström)

El linfoma linfoplasmocítico se relaciona por lo general con una paraproteína monoclonal sérica de inmunoglobulina M (IgM) (macroglobulinemia de Waldenström).[29] La mayoría de los pacientes presentan compromiso de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden presentar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también se pueden relacionar con paraproteínas séricas.
Los pacientes asintomáticos se pueden vigilar para identificar pruebas de progresión de la enfermedad sin una necesidad inmediata de quimioterapia.[9,30,31]
Los factores pronósticos relacionados con síntomas que exigen tratamiento son los siguientes:
  • Edad de 70 o más años.
  • Microglobulina β-2 de 3 mg/dl o más.
  • Aumento de LDH sérica.[30]

Abordajes terapéuticos

El manejo del linfoma linfoplasmocítico es similar al de otros linfomas de grado bajo; en especial, el linfoma linfocítico difuso pequeño o la leucemia linfocítica crónica.[30,32-34] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de cuatro, el paciente puede tener manifestaciones de hiperviscosidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del sistema nervioso central [SNC]), pero se deberá combinar con quimioterapia para un control prolongado de la enfermedad. Para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de no más de cuatro, por lo general se inicia la quimioterapia directamente. Puede ser necesario un tratamiento para corregir la anemia hemolítica en pacientes con aglutinina fría crónica; con frecuencia se emplea rituximab, ciclofosfamida y esteroides.[31] En ocasiones, se necesita una habitación templada para aquellos pacientes cuyas aglutininas frías se activan hasta con el menor escalofrío.
Entre los regímenes de primera línea, se incluye el rituximab, los análogos de nucleósidos y los alquilantes, solos o como parte de una quimioterapia combinada.[35-38] El rituximab muestra índices de respuesta de 60 a 80 % en pacientes sin tratamiento previo, pero se necesita vigilar de cerca la IgM sérica debido a un aumento repentino de esta paraproteína al comienzo del tratamiento.[35,39,40][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La elevación del IgM luego del rituximab se puede evitar con el uso simultáneo de un alquilante como la ciclofosfamida o el inhibidor del proteasoma bortezomib.[31,41,42] Los análogos de nucleósidos 2-clorodeoxiadenosina y la fludarabina mostraron tasas de respuesta similares a la de pacientes de linfoma linfoplasmocítico sin tratamiento previo.[38,43,44][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los alquilantes simples bendamustina y bortezomib, y la quimioterapia combinada, con rituximab o sin este, también muestran tasas de respuesta similares.[38,41,45-48][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Por el momento, no hay estudios aleatorizados para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada o combinaciones de estas opciones.[35,49] Se propuso una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab debido a su tasa alta de respuesta, rapidez de acción y la evitación de un rebote de IgM.[50-52]
En pacientes tratados previamente, en dos ensayos se administró el inhibidor del receptor de células B ibrutinib a 94 pacientes sintomáticos, la tasa de respuesta fue de 90 % y la SSP fue de 69 a 86 % después de 18 a 24 meses.[53,54][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
El interferón-α también muestra actividad en esta enfermedad, en contraste con las respuestas precarias de pacientes de mieloma múltiple.[55] La terapia mielosupresora con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas está en evaluación clínica.[56-59] Para los pacientes aptos para este abordaje, se deberá evitar el uso de alquilantes o análogos de nucleósidos de la purina por largo tiempo porque pueden agotar las células madre hematopoyéticas o predisponer a los pacientes a mielodisplasia o leucemia aguda.[35,60] Después de una recaída con la terapia de alquilante, se asignó al azar a 92 pacientes de linfoma linfoplasmocítico a recibir fludarabina o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque la fludarabina favoreció la supervivencia sin recaída (mediana de duración de 19 vs. 3 meses, P < 0,01) no se observó diferencia en la SG.[61][Grado de comprobación: 1iiDii] Entre los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), algunos lograrán una remisión completa o parcial después de una pérdida del ARN detectable del VHC con el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[62][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfoma de la zona marginal

Los linfomas de la zona marginal se incluyeron previamente entre los linfomas linfocíticos difusos pequeños. Cuando los linfomas de la zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas de células B de la zona ganglionar marginal; cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, aparato digestivo, tiroides, pulmón, mama, órbita y piel), se llaman linfomas de tejido linfoide asociado a las mucosas (TLAM).[63,64]

Linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica

Muchos pacientes tienen antecedentes de una enfermedad autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjögren o gastritis por Helicobacter. La mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, que se localiza con más frecuencia en el estómago. El tratamiento de la infección por Helicobacter pylori puede resolver muchos casos de compromiso gástrico localizado.[65,66] Después de regímenes estándar con antibióticos, 50 % de los pacientes muestran una resolución del linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM) gástrica en una endoscopia realizada después de tres meses. Otros pacientes pueden mostrar una resolución después de 12 a 18 meses de observación. De los pacientes que logran una remisión completa, 30 % muestran monoclonalidad por un reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias de estómago con una mediana de seguimiento de 5 años.[67] Se desconoce la significación clínica de este hallazgo. Una translocación t(11;18) en pacientes con TLAM gástrico predice una respuesta precaria al tratamiento con antibióticos en la prueba negativa de H. pylori y una respuesta precaria a la quimioterapia con alquilantes orales.[68-70] Los pacientes asintomáticos estables con biopsias continuamente positivas se controlaron con éxito mediante un abordaje de conducta expectante hasta la progresión de la enfermedad.[66] Los pacientes cuya enfermedad progresa se tratan con radioterapia,[71-74] rituximab,[75] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia),[76] quimioterapia [77] o un tratamiento de modalidad combinada.[78] El uso de la ecografía endoscópica puede ayudar a los médicos a dar seguimiento a las respuestas en estos pacientes.[79] En cuatro series de casos en las que participaron más de 100 pacientes de linfomas difusos de células B grandes en estadios IE o IIE, relacionados con TLAM o no sin este (pero positivos al H. pylori H. pylori, se notificaron remisiones completas duraderas en más de 50 % de los pacientes después de un tratamiento contra el H. pylori.[80-83]

Linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa extragástrica

El compromiso localizado de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[72-74,84-87] Los pacientes de linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (TLAM) extragástrica tienen una tasa más alta de recaída que los pacientes de linfoma de TLAM gástrico en algunas series, con recaídas después de muchos años e, incluso, décadas.[88] Muchas de estas recidivas comprometen sitios de TLAM diferentes al de la localización original.[89] Cuando se disemina hasta los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de grado bajo.[90,91] En un ensayo prospectivo aleatorizado de 401 pacientes con TLAM extraganglionar extragástrico, se comparó clorambucilo solo versus rituximab con clorambucilo versus rituximab solo.[92] Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, la supervivencia sin complicaciones fue mejor en el grupo de rituximab con clorambucilo (68 %) que en el grupo de rituximab solo (51 %) y el grupo de clorambucilo solo (50 %) (P = 0,0009); sin embargo, la SG a 5 años fue de 90 % en todos los grupos.[92] Para los pacientes con TLAM en anexos oculares, el tratamiento con antibióticos en el que se utilizó doxiciclina dirigida a Chlamydia psittaci produjo remisiones duraderas en casi la mitad de los pacientes de una revisión de la bibliografía en la que se incluyó a 131 pacientes.[93][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Estas reacciones a la doxiciclina se observan sobre todo en los ensayos italianos y son menos frecuentes en los ensayos realizados en otras ubicaciones geográficas.[94] Los linfomas de células B grandes de los sitios TLAM se clasifican y se tratan como linfomas difusos de células grandes.[95] En un análisis retrospectivo de gran escala del TLAM primario en anexos oculares, se encontró que, a los 10 años de seguimiento, 4 % de los pacientes en estadio I tratados con radioterapia presentaron linfoma difuso de células B grandes y 3 % tuvieron compromiso del SNC.[96]

Linfoma ganglionar de la zona marginal

Los pacientes de linfoma ganglionar de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides) se tratan con el mismo paradigma de conducta expectante o con los tratamientos que se describen para el linfoma folicular.[97] Entre los pacientes con infección simultánea por VHC, la mayoría logra una remisión completa o parcial luego de una pérdida detectable del ARN del VHC, mediante el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[62][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfoma abdominal mediterráneo

La enfermedad conocida por varios nombres como linfoma abdominal mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, es otra versión del linfoma TLAM que responde a antibióticos en sus estadios tempranos.[98] Campilobacter jejuni se identifica como una de las especies bacterianas relacionadas con la EIPID; un tratamiento con antibióticos puede llevar a una remisión de la enfermedad.[99]

Linfoma esplénico de la zona marginal

El linfoma esplénico de la zona marginal es un linfoma de crecimiento lento que se caracteriza por esplenomegalia extensa y compromiso de la sangre periférica y la médula ósea, habitualmente sin adenopatía.[100,101] Este tipo de linfoma también se conoce como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía puede dar como resultado una remisión prolongada.[63,102]
El manejo es similar al de otros linfomas de grado bajo y habitualmente incluye rituximab solo o combinado con análogos de la purina o quimioterapia con alquilantes.[103] El linfoma esplénico de la zona marginal no responde tan bien a la quimioterapia que, por lo general sería eficaz para la leucemia linfocítica crónica.[100,103,104] Entre un número pequeño de pacientes de linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección por el VHC, la mayoría lograron una remisión completa o parcial después de la pérdida detectable del ARN del VHC con tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[62,105]; [106][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En contraste, no se observaron respuestas al interferón en seis pacientes negativos para el VHC.

Linfoma anaplásico de células grandes tipo cutáneo primario

El linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario se presenta solo en la piel sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni compromiso de sitios extracutáneos.[107-109] Los pacientes de este tipo de linfoma reflejan un espectro que oscila desde la papulosis linfomatoide clínicamente benigna, caracterizada por nódulos localizados que pueden remitir de modo espontáneo, hasta la enfermedad progresiva y sistémica que exige una quimioterapia combinada intensiva a base de doxorrubicina. Este espectro todavía se llama trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células T positivas para CD30.
Los pacientes con enfermedad localizada habitualmente reciben radioterapia. Cuando hay un mayor compromiso por diseminación, se utiliza la conducta expectante o quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.[107-109]
(Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, Tratamiento de la micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary), Tratamiento de la leucemia de células pilosas y Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).
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Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido

El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido incluye los subtipos siguientes:

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el más común de los LNH y comprende 30 % de los casos recién diagnosticados.[1] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con , sudores nocturnos recidivantes o pérdida de peso). (Para obtener más información sobre pérdida de peso, consultar los sumarios del PDQ Sofocos y sudores nocturnos y La nutrición en el tratamiento del cáncer).
Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen antecedentes con un trasfondo prominente de células T reactivas y, a menudo, de histiocitos; es el denominado linfoma de células T y células B grandes ricas en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes con frecuencia presenta compromiso del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el desenlace es equivalente al de los pacientes estadificados con LDCBG.[2-4] Algunos pacientes de LDCBG en el momento del diagnóstico tienen un componente simultáneo de crecimiento lento de células B pequeñas; si bien la supervivencia general (SG) parece similar después de la administración de quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de crecimiento lento.[5]

Pronóstico

La gran mayoría de pacientes con enfermedad localizada son curables con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola.[6] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, 50 % de ellos se curan con quimioterapia combinada a base de doxorrubicina y rituximab.[7-9]
En el International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores importantes de riesgo para el pronóstico de la SG:[10]
  1. Edad (≤60 vs. >60 años).
  2. Lactato-deshidrogenasa (LDH) sérica (normal vs. elevada).
  3. Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4).
  4. Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).
  5. Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).
Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de 50 % de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída de acuerdo con sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada, se utilizan modificaciones de este IPI ajustadas por edad y estadio de la enfermedad.[11]
El gen BCL2 y el reordenamiento del gen MYC, o la sobrexpresión dual del gen MYC o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[12-16] Los tratamientos con dosis intensivas, las terapias de infusión intravenosa y la consolidación con trasplante de células madre se están evaluando en este grupo de riesgo alto.[17,18] En un análisis retrospectivo, se evaluaron a 159 pacientes de LDCBG sin tratamiento previo sometidos a la detección del linfoma con mutación doble por hibridación fluorescente in situ (HFIS) y que obtuvieron una respuesta completa.[19] La terapia de inducción no modificó la supervivencia sin recidiva a los 3 años ni la SG cuando se utilizó el trasplante autógeno de células madre (TACM).
En una revisión retrospectiva de 117 pacientes de LDCBG recidivante o resistente al tratamiento sometidos a TACM, se encontró que la SG a 5 años fue de 25 % para los linfomas con mutación doble (reordenamientos de BCL2 y MYC), 61 % para los linfomas con expresión doble (sin reordenamientos, pero expresión aumentada de BCL2 y MYC), y 70 % para los pacientes sin estas características.[20] Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden considerar aptos para participar en ensayos clínicos.[21]
Los perfiles moleculares de la expresión génica que utilizan micromatrices de ADN quizá ayuden en el futuro a estratificar a los pacientes para las terapias dirigidas a objetivos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[22-26] Es probable que los pacientes de LDCBG con coexpresión de CD20 y CD30 definan un subgrupo con una característica molecular distintiva única, un pronóstico más favorable y una posible consecuencia terapéutica para el uso de una terapia anti-CD30 específica, como la de brentuximab vedotina.[27] Los pacientes de LDCBG sin complicaciones después de 2 años tienen una SG subsiguiente equivalente a la de la población general emparejada por edad y sexo.[28]

Profilaxis del sistema nervioso central

Para los pacientes con compromiso testicular, se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC), por lo común con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal. Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (habitualmente cuatro dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque la administración del fármaco mejora y la morbilidad del paciente disminuye.[29] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es objeto de polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[30,31]
En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento intratecal profiláctico, se identificó una concentración elevada de LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17 % de padecer una recidiva en el SNC 1 año después del diagnóstico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 7–28 %) versus 2,8 % (IC 95 %, 2,7–2,9 %) para los demás pacientes.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
El CNS-International Prognostic Index (IPI) es un instrumento usado para predecir cuáles pacientes tienen un riesgo mayor de 10 % de padecer de recidiva en el SNC. El German Lymphoma Study Group formuló este instrumento y se validó en la base de datos del British Columbia Cancer Agency. Para definir el grupo de riesgo alto que quizá se beneficie de la profilaxis del SNC se usaron entre 4 y 6 factores de riesgo de IPI y el compromiso de los riñones o las glándulas suprarrenales (para obtener más información consultar la sección sobre Pronóstico de este sumario).[33] En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes a base de CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[34,35] En general, los pacientes con diseminación al SNC en el momento del diagnóstico o de una recaída reciben rituximab y dosis altas de metotrexato solo o con citarabina, seguidas por TACM, pero este abordaje no se ha evaluado mediante ensayos aleatorizados.[36,37][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Linfoma mediastínico de células B grandes primario

El linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes primario es un subconjunto del LDCBG con características moleculares que son más similares al linfoma de Hodgkin (LH) con esclerosis nodular. Los linfomas mediastínicos con características intermedias entre linfoma mediastínico primario de células B y LH con esclerosis nodular se llaman linfomas mediastínicos de la zona gris.[38,39] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (mediana de edad, 30 a 40 años). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasiva que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior.
El pronóstico y el tratamiento son los mismos que para otros pacientes de LDCBG en el mismo estadio. Los estudios de fase II no controlados en los que se emplean dosis ajustadas de EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina) más rituximab o R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) muestran tasas de curación altas al mismo tiempo que evitan el uso de cualquier radiación mediastínica.[39-43][Grado de comprobación: 3iiiA] Estos resultados indican que los pacientes que reciben regímenes a base de R-CHOP lograrían evitar las complicaciones graves de la radioterapia a largo plazo cuando se administra con quimioterapia. Las exploraciones posteriores al tratamiento con tomografía por emisión de positrones usada en combinación con tomografía computarizada con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-TEP-TC-FDG) no parecen confiables en vista de numerosos resultados positivos falsos.[40] De acuerdo con un ensayo prospectivo anecdótico con un solo grupo, que describe una 18F-TEP-TC-FDG positiva después del tratamiento mayor que la absorción hepática (en lugar de la absorción mediastínica local de sangre), esa prueba puede identificar a los pacientes con un aumento de riesgo de recaída.[44] El único ensayo aleatorizado que mostró ventaja para la SG del tratamiento de modalidad combinada se suspendió. (Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de la vena superior en el sumario del PDQ Síndromes cardiopulmonares).

Linfoma folicular de células grandes

Pronóstico

La progresión natural del linfoma folicular de células grandes todavía es objeto de polémica.[45] Si bien hay acuerdo acerca del número significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando ella estaba en estadio temprano, la posibilidad de curación con una enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) permanece incierta. Algunos grupos notifican una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una estructura de linfoma de crecimiento lento).[46] Otros investigadores notifican una estabilización de la ausencia de progresión en los índices esperados de un linfoma de crecimiento rápido (40 % a 10 años).[47,48] Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la poca frecuencia con que se presentan pacientes de linfoma folicular de células grandes. En una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con quimioterapia combinada con antraciclina, se observó que los pacientes con más de 50 % de componentes difusos en la biopsia tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes de linfoma folicular de células grandes.[49]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma folicular de células grandes se parece más al tratamiento del LNH de crecimiento rápido que al tratamiento del LNH de crecimiento lento. Este abordaje se sustenta en el hecho de que el tratamiento con quimioterapia de dosis altas y el trasplante de células madre (TCM) periféricas hematopoyéticas autógenas muestran el mismo potencial curativo en pacientes de linfoma folicular de células grandes que recaen, que en los pacientes de linfoma de células grandes difuso que recaen.[50][Grado de comprobación: 3iiiA]

Linfoma anaplásico de células grandes

Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) se pueden confundir con carcinomas y se relacionan con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas habitualmente se originan en las células T, a menudo se presentan con enfermedad extraganglionar y se encuentran especialmente en la piel.[51]
La translocación de los cromosomas 2 y 5 crea una proteína única de fusión con una nucleofosmina-cinasa del linfoma anaplásico (ALK).[51,52]
Los pacientes cuyos linfomas expresan ALK (inmunohistoquímica) son habitualmente más jóvenes y pueden tener síntomas sistémicos, enfermedad extraganglionar y enfermedad en estadio avanzado; sin embargo, tienen una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes negativos para ALK.[53,54]
Los pacientes de LACG positivos a la ALK se tratan generalmente de la misma manera que pacientes con linfomas difusos de células grandes con el régimen CHOP y tienen un pronóstico tan bueno como el de aquellos pacientes en estadios similares.[54] Para los pacientes con enfermedad recidivante, se notificaron respuestas anecdóticas con brentuximab vedotina (fármaco antitubulina unido a un anticuerpo monoclonal específico CD30),[55-58] romidepsina [59] y pralatrexato.[60][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un estudio de fase II (NCT00866047), 66 % de 58 pacientes alcanzaron una respuesta completa con brentuximab vedotina. En el momento de la mediana de seguimiento de 58 meses, la supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue de 57 % (IC 95 %, 41–74 %) y la SG a 5 años fue de 79 % (IC 95 %, 65–92 %) con 42 % de pacientes que se sometieron a TACM.[58][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para los pacientes con enfermedad recidivante, el TACM mostró una SSP a 3 años de 50 % en 39 pacientes incluidos en una revisión retrospectiva.[61][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
El LACG en los niños se suele caracterizar por enfermedad sistémica y cutánea, tasas de respuesta altas y buena SG con quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.[62] Las pacientes de LACG relacionado con un implante de mama pueden evolucionar bien sin quimioterapia después de una capsulectomía y la remoción del implante si la enfermedad está confinada en la cápsula fibrosa y no presentan ninguna masa relacionada.[63,64]

Linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales/T

El linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales (CN)/T (tipo nasal) es un linfoma de crecimiento rápido caracterizado por necrosis extensa y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, en particular en la región de los senos nasales y paranasales.[65] Los otros sitios extraganglionares incluyen el paladar, la tráquea, la piel y el tracto gastrointestinal. Se puede presentar un síndrome hemofagocítico; tradicionalmente estos tumores se consideraban parte de un granuloma mortal de la línea media.[66] En la mayoría de los casos, se pueden detectar los genomas del virus Epstein-Barr (VEB) en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resulta positivo para CD56. Los casos que tienen compromiso de la sangre y la médula se consideran leucemia de células CN.
El aumento en el riesgo de compromiso del SNC y de recidiva local llevó a que se recomiende administrar radioterapia local simultáneamente con profilaxis intratecal o radioterapia profiláctica craneal antes de empezar la quimioterapia o entre el segundo y tercer ciclo de quimioterapia,.[67-73] En una revisión retrospectiva de 1273 pacientes en estadio temprano se los estratificó en grupos de riesgo bajo y riesgo alto a partir del estadio, edad, LDH, estado funcional e invasión del tumor primario. A los pacientes de riesgo bajo les fue mejor con la radioterapia sola,[74] mientras que a los pacientes de riesgo alto les fue mejor con una estrategia con radioterapia administrada simultáneamente con quimioterapia, seguida del segundo ciclo de quimioterapia o seguida de quimioterapia.[73,75,76] Según una notificación esporádica, las dosis más altas de radioterapia administradas con más de 50 Gy se relacionaron con mejores resultados.[73] La progresión sumamente maligna, una respuesta precaria y una supervivencia breve con tratamientos estándar, sobre todo para pacientes con enfermedad en estadio avanzado o presentación extranasal, llevó a algunos investigadores a recomendar la consolidación con TCM periféricas autógeno o alogénico.[77-81] Los regímenes con L-asparaginasa han mostrado tasas de respuestas de tipo anecdótico superiores a 50 % para pacientes con recaída, enfermedad resistente al tratamiento o en estadio IV recién diagnosticada.[82,83] El linfoma de células CN/T que se presenta solo en la piel tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[84] Se debe distinguir una enteropatía de células CN (negativa para el VEB) mediante biopsia endoscópica, del linfoma de células CN/T.[85]

Granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo para el VEB sobre un fondo predominante de células T.[86,87] La características histológicas muestran relación con angioinvasión y vasculitis, que habitualmente se manifiestan como lesiones pulmonares o compromiso de los senos paranasales.
Los pacientes se tratan como aquellos de linfoma difuso de células grandes y necesitan quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.

Linfoma angioinmunoblástico de células T

El linfoma angioinmunoblástico de células T (LACT) se llamaba antes linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia. Esta entidad, caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, se trata como un linfoma difuso de células grandes.[88-91] Los pacientes se presentan con linfadenopatía profunda, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, erupciones cutáneas, una prueba de Coombs positiva e hipergammaglobulinemia policlonal.[66] (Para obtener más información sobre sudores nocturnos, pérdida de peso y erupciones cutáneas, consultar los sumarios del PDQ Sofocos y sudores nocturnos, La nutrición en el tratamiento del cáncer y Prurito, respectivamente). Las infecciones oportunistas son frecuentes debido a una inmunodeficiencia subyacente. Se detectan genomas de VEB en las células B en la mayoría de los pacientes afectados.[92]
Se recomienda la quimioterapia combinada a base de doxorrubicina como la del régimen CHOP, al igual que para otros linfomas de crecimiento rápido.[88,91] En el International Peripheral T-Cell Lymphoma Project, que incluye 22 centros internacionales, se identificó a 243 pacientes de LACT; las tasas de SG y de supervivencia sin complicaciones a 5 años fueron de 33 y 18 %, respectivamente.[93] En informes anecdóticos se describieron la quimioterapia mielosupresora y la radioterapia con soporte de células madre periféricas autógenas o alogénicas.[80,94,95] Se notificaron respuestas de tipo anecdótico a la ciclosporina,[96] el pralatrexato,[60] la bendamustina,[97] el inhibidor de la histona desacetilasa romidepsina y la brentuximab vedotina (incluso si hay poca o ninguna expresión de CD30 en el linfoma.[59,98][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Solo se notificaron remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides.

Linfoma de células T periféricas

Los pacientes de linfoma de células T periféricas presentan un linfoma difuso de células grandes o mixtas que expresan un fenotipo de superficie de una célula T postímica (o periférica) que expresa CD4 o CD8, pero no las dos juntas.[99] El linfoma de células T periféricas abarca un grupo de linfomas ganglionares de células T heterogéneos que exigirán su futura delineación.[66,100] Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides.

Pronóstico

La mayoría de los investigadores notifican tasas de respuestas y de supervivencia más precarias en pacientes de linfomas de células T periféricas que las de los pacientes de linfomas de células B de crecimiento rápido en el mismo estadio.[100,101] La mayoría de los pacientes se presentan con múltiples factores pronósticos adversos (es decir, edad avanzada, estado IV, sitios extraganglionares múltiples y LDH elevada); estos pacientes tienen supervivencia sin fracaso y SG a 5 años bajas (<20 %).[100,101]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento incluye quimioterapia combinada a base de doxorrubicina (como el régimen CHOP o CHOPE [CHOP con etopósido]), que también se usa para el LDCBG.[102] Para los pacientes con enfermedad en estadio temprano, no hay acuerdo en los resultados de las series retrospectivas de notificaciones esporádicas sobre la importancia de la radioterapia de consolidación después de la quimioterapia de combinación.[103][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para la consolidación, se administraron dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas para pacientes de linfoma de células T periféricas en estadio avanzado, después del tratamiento de inducción con regímenes a base de CHOP y después de la respuesta al tratamiento de reinducción en el momento de la primera recaída. Las pruebas de esta estrategia son anecdóticas.[80,94,104,105] Para los pacientes que recaen, el pralatrexato mostró una tasa de respuesta de 30 % y una mediana de duración de la respuesta de 10 meses en 109 pacientes evaluables en un ensayo prospectivo.[59,106][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Asimismo, en un ensayo prospectivo se observaron respuestas similares en 130 pacientes evaluables con recaída que recibieron romidepsina.[59][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Se observaron respuestas de tipo anecdótico con pralatrexato,[60] bendamustina,[97] belinostat [107] y brentuximab vedotina (incluso si hay poca o ninguna expresión de CD30 en el linfoma).[98][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La incorporación de estos fármacos nuevos a la quimioterapia con CHOP se encuentra en evaluación clínica.[100] Después de una recaída posterior a la quimioterapia previa, también se observaron respuestas anecdóticas con alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52.[108] En una serie con 163 pacientes de linfoma de células T periféricas, la mediana de SSP después de la primera recaída fue menor de 6 meses.[109]
El linfoma de células T hepatoesplénico, un tipo poco habitual de linfoma de células T periféricas que se presenta principalmente en hombres jóvenes, parece localizarse en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie celular del receptor de células Tγ/δ.[110-114] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo tipo paniculitis, se localiza en el tejido subcutáneo relacionado con el síndrome hemofagocítico.[115-118] Estos pacientes tienen células que expresan el fenotipo α-β. Aquellos con fenotipo γ-δ, presentan una progresión clínica más dinámica y se clasifican como linfoma de células T cutáneo γ-δ.[119-121] En estos pacientes se puede manifestar compromiso de la epidermis, la dermis, la región subcutánea o la mucosa. Estas entidades tienen un pronóstico sumamente precario junto con una progresión clínica sumamente dinámica y se tratan en el marco del mismo paradigma que los grupos de riesgo más alto con LDCBG.[80] Se debe diferenciar una enfermedad linfoproliferativa de células T de crecimiento lento en el tubo gastrointestinal de un linfoma de células T periféricas porque puede no indicarse tratamiento alguno.[122]

Linfoma intestinal de células T tipo enteropatía

El linfoma intestinal de células T tipo enteropatía afecta el intestino delgado de pacientes de enteropatía sensible al gluten (celiaquía).[66,123-125] Debido a que una alimentación sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con celiaquía en la niñez pocas veces presentan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca se suele hacer cuando se encuentra una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia, es necesaria una cirugía para hacer el diagnóstico y evitar una perforación durante el tratamiento.
El tratamiento se compone de quimioterapia combinada a base de doxorrubicina, pero las tasas de recaída parecen más altas que las del linfoma difuso de células grandes en el mismo estadio.[124-126] Entre las complicaciones del tratamiento se incluye hemorragia gastrointestinal, perforación del intestino delgado y fístulas enterocólicas; a menudo, los pacientes necesitan nutrición parenteral. (Para obtener más información sobre la nutrición parenteral, consultar los sumarios del PDQ Complicaciones gastrointestinales y La nutrición en el tratamiento del cáncer). En el momento de la recaída se observan perforaciones multifocales en el intestino y compromiso visceral abdominal. El tratamiento de último recurso con dosis altas de células madre hematopoyéticas se administró durante la primera remisión o en el momento de la recaída.[80,124,127][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las pruebas que sustentan este abordaje son de carácter anecdótico.

Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza por su presentación como linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular. Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.
Cuando se administra quimioterapia combinada intensiva, el pronóstico es similar al de las presentaciones más convencionales.[128,129]

Linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas

El linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas se suele presentar en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de LNH infantil.[130] Estos tipos de linfomas extraganglionares de células B de crecimiento rápido se caracterizan por la translocación y la desregulación del gen C-myc del cromosoma 8.[131] Un subgrupo de pacientes con una translocación dual de C-myc y BCL2 parecen tener un desenlace sumamente precario a pesar del empleo de un tratamiento intensivo (5 meses de SG).[132][Grado de comprobación: 3iiiA]
En algunos pacientes con células B más grandes, hay una superposición morfológica con el LDCBG. Estos linfomas de células grandes similares al de Burkitt muestran una desregulación del C-myc, tasas de proliferación sumamente altas y un perfil de expresión genética como el que se espera del linfoma de Burkitt clásico.[133-135] Los casos endémicos, generalmente de África, afectan los huesos faciales o las mandíbulas de los niños y contienen más que nada genomas de VEB. Los casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan masas de crecimiento rápido y una concentración muy alta de LDH, pero se pueden curar con quimioterapia combinada intensiva a base de doxorrubicina.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas incluye regímenes multifarmacológicos intensivos combinados con rituximab, similares a los que se usan para tratar los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (difuso de células grandes).[136-139] La quimioterapia combinada intensiva estructurada ha sido muy exitosa para los pacientes adultos: más de 60 % de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[140-143] Los factores pronósticos adversos incluyen enfermedad abdominal voluminosa y una concentración alta de LDH sérica. Los pacientes de linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida de 20 a 30 % de compromiso del SNC. Es necesaria la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte del tratamiento de inducción.[144] Los pacientes de linfoma de Burkitt relacionado con el VIH también se benefician de una modificación menos tóxica de los regímenes multifarmacológicos intensivos combinados con rituximab.[145][Grado de comprobación: 3iiiDiv] (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central y Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA).

Linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico (células T precursoras) es una forma muy dinámica de LNH. Se presenta con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes.[146] Por lo general, se relaciona con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y el SNC.
El tratamiento se estructura habitualmente como el de la leucemia linfoblástica aguda. La quimioterapia combinada intensiva, con trasplante de médula ósea o sin este, es el tratamiento estándar para este tipo histológico de LNH de crecimiento rápido.[147-149] La radioterapia se administra a veces en las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a progresar rápidamente, la quimioterapia combinada se administra enseguida después de que se confirma el diagnóstico. Los aspectos más importantes de los procedimientos para la estadificación antes del tratamiento incluyen una revisión cuidadosa de los especímenes patológicos, la aspiración de médula ósea, el espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocitos. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).

Leucemia/linfoma de células T en adultos

La causa del linfoma o la leucemia de células T en adultos (LTA) es la infección por el retrovirus humano llamado virus linfotrópico humano T-1 y, con frecuencia, se relaciona con linfadenopatía, hipercalcemia, células leucémicas circulantes, compromiso óseo y cutáneo, hepatoesplenomegalia, una progresión rápida y una respuesta precaria a la quimioterapia combinada.[150,151] El LTA se dividió en cuatro subtipos clínicos:[152,153]
  • Agudo (progresión muy maligna con leucemia y compromiso extraganglionar o ganglionar, o sin este).
  • Linfoma (progresión muy maligna con linfadenopatía y sin leucemia).
  • Crónico (progresión de escasa malignidad con leucemia y linfadenopatía).
  • Quiescente (progresión de escasa malignidad solo con leucemia).
El LTA de tipo agudo y el tipo linfoma tuvieron desenlaces precarios en respuesta a estrategias de quimioterapia combinada y TCM alogénico (TCMalo) con una mediana de SG menor de 1 año.[154-156] Cuando se administró quimioterapia combinada, menos de 10 % de 807 pacientes estaban con vida después de 4 años.[156] Se notificaron remisiones prolongadas de tipo anecdóticas después de un TCMalo e incluso después de una infusión posterior de linfocitos del donante para las recaídas después del trasplante.[157][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Entre 815 pacientes sometidos a TCMalo en dos revisiones retrospectivas, la tasas de supervivencia a 3 años fueron de 36 y 26 %.[158,159][Grado de comprobación: 3iiiA]
La combinación de zidovudina e interferón-α tiene actividad contra el LTA, incluso para pacientes en los que fracasó la terapia citotóxica previa. La mayoría de los pacientes que presentan esta combinación tuvieron remisiones duraderas, pero estas no se vieron en pacientes con el subtipo linfoma de LTA.[160-164] En un estudio multicéntrico de fase II de 26 pacientes en recaída, 42 % respondieron a la lenalidomida (incluso cuatro con respuestas completas).[165][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La progresión local sintomática de todos los subtipos responde bien a la radioterapia paliativa.[166]

Linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y, a veces, el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[167] El linfoma de células del manto se caracteriza por la presencia de células B foliculares del manto CD5 positivas, translocaciones de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína D1 de ciclina.[167]
Al igual que los linfomas de grado bajo, el linfoma de células del manto parece incurable con quimioterapia a base de antraciclina y se presenta en pacientes de edad más avanzada con enfermedad generalmente asintomática en estadio avanzado. Sin embargo, la mediana de supervivencia es significativamente más corta (5 a 7 años) que la de otros linfomas y esta característica histológica se considera ahora como linfoma de crecimiento rápido.[168] Un patrón difuso y la variante blastoide tienen una progresión de crecimiento rápido con supervivencia más corta, mientras que el tipo de la zona del manto puede tener una progresión más lenta.[169] Una tasa alta de proliferación celular (aumento de Ki-67, índice mitótico, microglobulina β-2) se puede relacionar con un pronóstico más precario.[170,171]

Abordajes terapéuticos

Los pacientes asintomáticos con puntajes de riesgo bajo en el IPI pueden evolucionar bien cuando se difiere el tratamiento inicial.[172,173][Grado de comprobación: 3iiiDiv] No hay un abordaje estándar para el linfoma de células manto. Se pueden emplear varios regímenes de quimioterapia de inducción para la enfermedad progresiva sintomática. Estos regímenes varían en intensidad, desde el uso de rituximab solo al rituximab con bendamustina, al R-CHOP, a regímenes intensivos de dosis altas, como R-híper C-VAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona hiperfraccionadas, alternada con metotrexato y citarabina). Algunos médicos siguen luego con un trasplante de células madre autógeno o un TACM de consolidación, mientras que otros prefieren el mantenimiento con rituximab y reservan la consolidación con dosis alta para un momento posterior. Ibrutinib, lenalidomida y bortezomib mostraron ser activos en pacientes que recaen; estos medicamentos se están incorporando para el tratamiento inicial.[174-177]
No queda claro cuál es el abordaje terapéutico que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo para esta entidad clinicopatológica. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 532 pacientes mayores de 60 años que no eran aptos para un TCM recibieron ya sea R-CHOP o R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) durante 6 a 8 ciclos, seguido de tratamiento de mantenimiento en los que respondieron asignados al azar a tratamiento de mantenimiento con rituximab o interferón α.[178] Con una mediana de seguimiento de 37 meses, la SG fue significativamente más breve después de R-FC que después de R-CHOP (47 vs. 62 %, P = 0,005; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 1,50; IC 95 %, 1,13–1,99).[178][Grado de comprobación: 1iiA] La supervivencia sin complicaciones se vio más favorecida con rituximab que con interferón α (SSC a 4 años 57 vs. 34 %, P = 0,01; CRI, 0,55; IC 95 %, 0,36–0,87), pero no hubo una diferencia significativa en la SG (79 vs. 67 % a los 4 años, P = 0,13).[178][Grado de comprobación: 1iiDi] Sin embargo, los pacientes sometidos a inducción con R-CHOP exhibieron un mayor beneficio de SG con rituximab de mantenimiento que con interferón α de mantenimiento (87 vs. 63 % a los 4 años, P = 0,005).[178][Grado de comprobación: 3iiiA] En un ensayo aleatorizado, se comparó bendamustina con rituximab (BR) con R-CHOP y se observó una mejora de la SSP (35 vs. 22 meses; CRI, 0,49; IC 95 %, 0,28–0,79; P = 0,004), pero ninguna diferencia en la SG.[179][Grado de comprobación: 1iiDiii] No obstante, en este ensayo no se logró mostrar ningún beneficio para el mantenimiento con rituximab después de BR. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 487 pacientes, se comparó VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona) con R-CHOP.[180] Con una mediana de seguimiento de 40 meses, la mediana de SSP favoreció a VR-CAP (24,7 vs. 14,4 meses; CRI, 0,63; P <0,001), pero la SG a 4 años no fue significativamente diferente (64 vs. 54 %, P = 0,17).[180][Grado de comprobación: 1iiDiii]
En un ensayo aleatorizado prospectivo de 497 pacientes menores de 65 años se compararon 6 ciclos de R-CHOP con 6 ciclos alternados de R-CHOP y R-DHAP (rituximab, dexametasona, citarabina y cisplatino); luego, ambos grupos se sometieron a trasplante autógeno de células madre.[181][Grado de comprobación: 1iiDiii] Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,1 años, el tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento (TTF) fue mayor para el grupo de citarabina que presentó una mediana de seguimiento del TTF de 9,1 años (IC 95 %, 6,3 años hasta "no alcanzado") comparada con 3,9 años (IC 95 %, 3,2‒4,4 años) (CRI, 0,56; P corregido = 0,038) para el grupo de control. A pesar de esta diferencia sorprendente en el TTF, la SG no fue diferente.
Muchos investigadores exploran la inmunoterapia con dosis altas de quimiorradiación, y apoyo de células madre o de médula ósea, o el TACM no mielosupresor.[182-187] Hasta ahora, en los ensayos aleatorizados no se observaron beneficios en la SG con estos nuevos abordajes.[183]
En un ensayo prospectivo (NCT00921414) con 299 pacientes sin tratamiento previo para el linfoma de células de manto, 257 respondieron al tratamiento con 4 ciclos de R-DHAP y TACM. Los pacientes se asignaron al azar a terapia de mantenimiento con rituximab por 3 años versus sin terapia de mantenimiento. Después de la aleatorización, tras una mediana de seguimiento de 50,2 meses, se observó que la tasa de SSP a 4 años favoreció al grupo de tratamiento con rituximab en 83 % (IC 95 %, 73–88 %) versus el grupo que no recibió mantenimiento en 64 % (IC 95 %, 55–73 %; P < 0,001). La tasa de SG a 4 años también favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab en 89 % (IC 95%, 81–94 %) versus el grupo que no recibió mantenimiento en 80 % (IC 95 %, 72–88 %; P = 0,04).[188][Grado de comprobación: 1iiA]
La lenalidomida con rituximab o sin este también exhibe tasas de respuesta de alrededor de 50 % en pacientes que recaen, y tasas de respuesta aún más altas en pacientes sin tratamiento previo.[175,189,190][Grado de comprobación: 3iiDiv] El inhibidor del receptor de células B ibrutinib produjo una tasa de respuesta de 86 % (21% de respuesta completa) en pacientes tratados previamente, con una mediana de SSP de 14 meses.[176][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Trastorno linfoproliferativo postrasplante

Los pacientes sometidos a trasplante de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen necesitar inmunodepresión de por vida. Esto puede causar un trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) en 1 a 3 % de los receptores que aparece como un linfoma de crecimiento rápido.[191] Los patólogos puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos se relacionan casi siempre con el VEB.[192]

Pronóstico

Un estado funcional precario, el compromiso del órgano injertado, IPI alto, LDH elevada y múltiples sitios de la enfermedad son factores pronóstico precarios de un TLPT.[193,194]

Opciones de tratamiento

En algunos casos, la suspensión del tratamiento inmunodepresor resulta en la erradicación del linfoma.[195,196] Cuando esto fracasa o no es factible, se debe considerar un ensayo con rituximab, porque este resultó en remisiones duraderas en aproximadamente 60 % de los pacientes y tiene un perfil de toxicidad favorable.[195,197,198] Si estas medidas fracasan, se recomienda la quimioterapia combinada a base de doxorrubicina (R-CHOP) , aunque algunos pacientes pueden evitar la terapia citotóxica.[198,199] Las presentaciones localizadas se pueden controlar con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses tienen, con frecuencia, un fenotipo policlonal y tienden a presentarse varias semanas o meses después del trasplante.[192] La enfermedad multifocal de progresión rápida se presenta más tarde después del trasplante (>1 año); por lo general, tiene un fenotipo monoclonal y se relaciona con el VEB.[200] Estos pacientes pueden tener remisiones duraderas con un regímenes quimioterapéuticos estándar para un linfoma de crecimiento rápido.[200-202] Los casos de TLPT negativos para el VEB se presentan todavía más tarde (mediana, 5 años postrasplante) y tienen peor pronóstico; se debe usar la quimioterapia R-CHOP de manera directa en estas circunstancias.[203] Después del fracaso de la quimioterapia, se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó una inmunotoxina (antígeno de superficie de las células B anti CD22 ligado con ricina, una toxina vegetal).[204] También se encuentra en evaluación clínica un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-6.[205]

Linfoma histiocítico verdadero

Los linfomas histiocíticos verdaderos son tumores muy poco frecuentes con diferenciación histiocítica y expresión de marcadores histiocíticos en ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[206,207] Se debe tener cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir LACG o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones víricas, especialmente por el VEB.

Opciones de tratamiento

El tratamiento se estructura como el del linfoma difuso de células grandes en estadio comparable, pero todavía queda por definir el abordaje óptimo.

Linfoma de efusión primaria

El linfoma de efusión primaria se presenta exclusiva o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en ausencia de una masa tumoral identificable.[208] Los pacientes suelen ser seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana y el tumor contiene habitualmente un virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi/virus del herpes humano 8.

Pronóstico

El pronóstico para el linfoma de efusión primaria es sumamente precario.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento suele seguir el modelo de tratamiento de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable.

Linfoma plasmoblástico

El linfoma plasmoblástico se observa con más frecuencia en pacientes con infecciones por VIH y se caracteriza por células B grandes negativas para CD20 y con características plasmocíticas. Este tipo de linfoma tiene una progresión clínica de gran malignidad, que incluye respuestas precarias y remisiones breves cuando se administra quimioterapia estándar.[209] En notificaciones esporádicas se indica, cuando sea posible, el uso de quimioterapia intensiva para un linfoma de Burkitt o un linfoma linfoblástico, seguido de consolidación con trasplante de células madre para pacientes que responden.[209-211]
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