Estudio de cloroquina detenido por riesgo de arritmias cardíacas fatales

En el estudio brasileño participaron 81 pacientes hospitalizados en la ciudad de Manaos y fue patrocinado por el estado brasileño de Amazonas.

Autor/a: Mayla Borba, Fernando de Almeida Val, Vanderson Sousa Sampaio, Marcia Araujo Alexandre, et al Fuente: medRxiv Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection

Difosfato de cloroquina en dos dosis diferentes como terapia adyuvante de pacientes hospitalizados con síndrome respiratorio grave en el contexto de la infección por coronavirus (SARS-CoV-2): resultados preliminares de seguridad de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de fase IIb (estudio CloroCovid-19)

En el estudio brasileño participaron 81 pacientes hospitalizados en la ciudad de Manaos y fue patrocinado por el estado brasileño de Amazonas. Fue publicado el sábado en medRxiv, un servidor en línea para artículos médicos, antes de ser revisado por otros investigadores.

Debido a que las pautas nacionales de Brasil recomiendan el uso de cloroquina en pacientes con coronavirus, los investigadores dijeron que incluir un placebo en su ensayo, considerado la mejor forma de evaluar un medicamento, era una "imposibilidad".

Resumen

Antecedentes

No existe una terapia antiviral específica recomendada para la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 (COVID-19). Publicaciones recientes han llamado la atención sobre el posible beneficio de la cloroquina (CQ). Nuestro estudio tuvo como objetivo evaluar exhaustivamente la seguridad y la eficacia de dos dosis diferentes de CQ en pacientes con COVID-19 grave establecido.

Métodos

Realizamos un ensayo clínico paralelo, doble ciego, aleatorizado, fase IIb, con el objetivo de evaluar la seguridad y la eficacia de dos dosis diferentes de CQ como terapia adyuvante de pacientes hospitalizados con SRAS en Manaus, Amazonía brasileña.

Los participantes elegibles fueron asignados para recibir por vía oral o por sonda nasogástrica dosis altas de CQ (600 mg de CQ dos veces al día durante 10 días o dosis total de 12 g); o dosis bajas de CQ (450 mg durante 5 días, dos veces al día solo el primer día, o dosis total de 2,7 g).

Además, todos los pacientes recibieron ceftriaxona y azitromicina.

Este estudio fue registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT04323527.

Hallazgos

De un tamaño de muestra de 440 pacientes predefinido, se inscribieron 81 pacientes.

El brazo de dosis alta de CQ presentó más QTc> 500 ms (25%) y una tendencia hacia una mayor letalidad (17%) que la dosis más baja.
La tasa de mortalidad fue del 13.5% (IC 95% = 6.9-23.0%), coincidiendo con el IC de datos históricos de pacientes similares que no usan CQ (IC 95% = 14.5-19.2%).
En 14 pacientes con muestras pareadas, la secreción respiratoria en el día 4 fue negativa en un solo paciente.

Resultados de seguridad en la población por intención de tratar hasta el día 6

Interpretación

Los resultados preliminares sugieren que la dosis más alta de CQ (régimen de 10 días) no debe recomendarse para el tratamiento con COVID-19 debido a sus posibles riesgos de seguridad.

Tales resultados nos obligaron a detener prematuramente el reclutamiento de pacientes para este brazo.

Dado el enorme impulso global para el uso de CQ para COVID-19, los resultados como los encontrados en este ensayo pueden proporcionar evidencia sólida para las recomendaciones actualizadas de manejo de pacientes de COVID-19.

Valor agregado de este estudio

En una población de pacientes más grande, encontramos que una dosis más alta de CQ durante 10 días presentaba señales de alerta de toxicidad, particularmente afectando la prolongación de QTc.

El tamaño de muestra limitado reclutado hasta el momento no permite mostrar ningún beneficio con respecto a la eficacia del tratamiento, sin embargo, la tendencia hacia una mayor mortalidad asociada con la dosis más alta en el día 6 de seguimiento dio como resultado una interrupción prematura de este brazo.

Este es el primer ensayo clínico aleatorio doble ciego que aborda diferentes dosis de CQ para el tratamiento de pacientes graves con COVID-19 en ausencia de un grupo de control que usa placebo.

Debido a la imposibilidad de no usar el medicamento recomendado a nivel nacional, utilizamos datos históricos de la literatura para inferir comparaciones para los puntos finales de letalidad.

El seguimiento hasta el día 28 está en curso con un tamaño de muestra más grande, en el que se estimará mejor la letalidad a largo plazo.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Los hallazgos preliminares del ensayo CloroCovid-19 sugieren que la dosis más alta de CQ (dosis total de 12 g durante 10 días) en COVID-19 no debe recomendarse debido a preocupaciones de seguridad con respecto a la prolongación de QTc y el aumento de la mortalidad, en la población brasileña, y con mayor frecuencia en pacientes mayores que usan drogas como azitromicina y oseltamivir, que también prolongan el intervalo QTc.

Entre los pacientes asignados al azar al grupo de dosificación más baja (5 días de tratamiento, dosis total de 2,7 g), dado el número limitado de pacientes inscritos hasta el momento, todavía no es posible estimar un beneficio claro de CQ en pacientes con SDRA grave.

Los datos preliminares sobre el aclaramiento viral en las secreciones respiratorias en nuestros casos confirmados también son indicativos de lo poco efecto del fármaco a dosis altas.

Se necesitan con urgencia más estudios que inicien el CQ antes del inicio de la fase grave de la enfermedad.