IntraMed - Noticias médicas - El genoma humano cumple diez años

Lo que se ha conseguido y lo que no.
El genoma humano cumple diez años
Los científicos reflexionan en torno a los frutos de la secuenciación de la constitución genética humana.

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Genes y futuro de la medicina

Una década después de la secuenciación del genoma humano, los científicos reflexionan sobre lo lejos que han llegado y lo mucho que aún les falta por recorrer.

Sin lugar a dudas, la publicación del proyecto del genoma en 2001 alteró de manera permanente el panorama médico y científico, aunque los cambios a nivel individual llegan a cuentagotas, según escribieron los científicos en la edición del 1 de abril de la revista Nature.

"Aún estamos en una etapa muy primaria de transformación", dijo el Dr. Francis Collins, director de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. "Es probable que todas las cosas que se han hecho a lo largo de este tiempo no hayan afectado de manera directa a una gran parte de la atención médica. La mayor parte de la revolución se conseguirá en los próximos diez a veinte años".

Collins fue director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de 1993 a 2008.

El segmento escrito por Collings en Nature desentraña viejas presentaciones en PowerPoint para buscar las predicciones que hizo en el año 2000 para 2010. La mayoría se han convertido en realidad.

Por ejemplo, acertó al anticipar que estarían disponibles pruebas genéticas que pronosticarían la propensión a padecer varias afecciones médicas, junto con intervenciones para reducir el riesgo asociado.

Las pruebas de los genes BRCA1 y BRCA2, que elevan el riesgo de una mujer para padecer cáncer de mama y de ovario, ahora son algo común, así como las pruebas para identificar a las personas que están en mayor riesgo de cáncer porque tienen mutaciones genéticas específicas.

También se encontró que existen formas de minimizar los peligros genéticos. En el caso de los genes BRCA, esto implicaría la extirpación de los ovarios o de los senos para reducir el riesgo en casi 100 por ciento. Para los que tienen una predisposición genética a tener un mayor riesgo de cáncer de colon, las colonoscopias anuales a partir de los 30 años en lugar de a los 50 salvan muchas vidas.

La secuenciación genética de los tumores ha dado lugar al desarrollo de medicamentos que atacan con mayor precisión y eficacia los puntos débiles de los cánceres. En esta categoría se encuentra el medicamento Herceptina para el cáncer de mama, que se dirige al receptor HER2/neu.

Con el uso de pruebas genéticas, los médicos pueden ahora pronosticar la respuesta de tumores específicos a medicamentos particulares o descartar terapias tóxicas que no son necesarias.

"Una prueba para el cáncer de mama que es una consecuencia directa de nuestra comprensión del genoma permite a las mujeres que tienen ganglios linfáticos negativos al momento de la cirugía determinar si necesitan someterse o no a quimioterapia, lo que puede evitarles muchas situaciones desagradables y le ahorra al sistema de atención de la salud cerca de $100 millones al año", señaló Collins.

¿Qué no se ha conseguido?

"No podemos predecir quiénes están en riesgo de padecer las enfermedades más comunes, tales como enfermedad arterial coronaria, hipertensión, accidente cerebrovascular o asma", lamentó el Dr. Robert Marion, jefe de genética y medicina del desarrollo y director del Centro de Trastornos Congénitos del Hospital Infantil del Centro Médico Montefiore en la ciudad de Nueva York y autor de Genetic Rounds: A Doctor's Encounters in the Field that Revolutionized Medicine. .

Y aunque "el análisis de un genoma completo a un costo de $1,000 es prácticamente un hecho", apuntó el Dr. James P. Evans, redactor jefe de Genetics in Medicine y vocero del American College of Medical Genetics, "interpretar esa información será una tarea monumental; una que hace que el Proyecto del Genoma Humano parezca algo insignificante".

"La secuenciación del genoma completo será la primera prueba médica de la historia que determinará las anormalidades que hay en cada persona que se someta a ella", agregó Evans. "Todos somos mutantes. El desafío será interpretar y usar esa información para una mejor salud, y esa vía es mucho más complicada que simplemente deducir la secuencia genómica básica de un ser humano representativo".

¿Cuáles son las predicciones de Collins ahora?

El costo de la secuenciación del genoma humano se podría reducir incluso a menos de $1,000, aseguró. "Entonces aumentaremos las razones por las que cada uno se someta a un análisis completo del genoma y que esa información conste en los registros médicos", señaló Collins.

"Cinco años después de que esto suceda, tendremos suficiente pruebas de que esto es bueno para la medicina tanto en la prevención como en el tratamiento que terceras partes cubrirán los costos", vaticinó Collins. "Los proveedores de atención de la salud tendrán acceso inmediato a [esta información] sobre la persona, sobre qué decisiones recomendar. No se trata de un método que funcione para todos, sino de uno personalizado".

"Cuando estudié, la genética era apenas una pequeña subespecialidad insignificante de la pediatría", apuntó Marion. "Y ahora la pediatría es una pequeña subespecialidad insignificante de la genética".

FUENTES: Francis Collins, M.D., Ph.D., director, U.S. National Institutes of Health, Bethesda, Md.; Robert Marion, M.D., chief, genetics and development medicine, and director, Center for Congenital Disorders, Children's Hospital at Montefiore Medical Center, New York City; James P. Evans, M.D., Ph.D., editor-in-chief, Genetics in Medicine and spokesman, American College of Medical Genetics; April 1, 2010, Nature


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05 ABR 10 | Lo que se ha conseguido y lo que no.
El genoma humano cumple diez años
Los científicos reflexionan en torno a los frutos de la secuenciación de la constitución genética humana.

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Genes y futuro de la medicina

Genes y futuro de la medicina
REPORTE ESPECIAL

Máquinas rápidas, genes y futuro de la medicina
Por Maggie Fox, Julie Steenhuysen y Ben Hirschler

WASHINGTON/CHICAGO/LONDRES (Reuters) - Francis Collins, quien ayudó a mapear el genoma humano, no tuvo la oportunidad de hacer analizar sus propios genes sino hasta el verano pasado. Y se sorprendió con lo que descubrió.

Collins tiene una predisposición a la diabetes de tipo 2, algo que nunca había sospechado. Este desgarbado ex director del Instituto Nacional de Investigaciones del Genoma Humano (NHGRI por su sigla en inglés) lo descubrió a través de análisis que ofrecen Navigenics, 23andMe y DecodeMe, compañías que les cobran a los clientes unos pocos cientos de dólares por analizar su composición genética.

"Probé las tres porque quería ver si me daban la misma respuesta", dijo. "Todas coincidieron en que mi riesgo de diabetes es alto", agregó.

Conociendo esa información, con el tiempo perdió más de 11 kilos de peso. Pero como regla, no considera que esas pruebas sean especialmente útiles, al menos no todavía.

"La verdad es que ahora mismo la historia familiar de uno puede ser la mejor opción y no cuesta nada", comentó.

Y lo mismo ocurre con el incipiente campo del genoma humano.

Algunos expertos dicen que el mundo está al borde de una "edad de oro" en materia de genómica: creen que un análisis del código del ADN develará nuestra propensión al cáncer, la diabetes y la enfermedad cardíaca y pronosticará qué medicamentos pueden funcionar en cada paciente.

No obstante, el Proyecto del Genoma Humano, que tiene un valor de 3.000 millones de dólares y cuya primera fase fue terminada hace una década, no ha dado lugar a un solo diagnóstico o producto exitoso.

Pero se han registrado algunos indicios alentadores:

- Un análisis de sangre personalizado puede determinar si el cáncer en un paciente se ha propagado o ha reaparecido. El equipo del doctor Bert Vogelstein, de la Johns Hopkins University, en Baltimore, halló segmentos de ADN en tumores de colon y mama con copias adicionales de ADN, o cromosomas fusionados entre sí.

- Un análisis genético llamado Oncotype DX, realizado por Genomic Health Inc, ayuda a identificar a las pacientes con cáncer de mama que no responderán favorablemente a la quimioterapia.

- El doctor James Lupski, de la Escuela de Medicina Baylor, en Houston, estudió su propio mapa completo de ADN y secuenció los genomas de integrantes de su familia -incluyendo el de su difunto abuelo- para diagnosticar la mutación que está causando su extraña afección genética nerviosa, llamada síndrome Charcot-Marie-Tooth.

- Los análisis genéticos ahora son capaces de detectar a los pacientes que peor responden al Plavix, o clopidogrel, un anticoagulante común que salva vidas y es producido por Sanofi-Aventis SA y Bristol-Myers Squibb Co.

De todos modos, Collins describe esto como una oportunidad a corto plazo. Cree que el trabajo duro recién comienza.

En un sentido, el campo es víctima de su propio éxito. Las compañías están bajando el precio de la secuenciación genética, compitiendo por fabricar la máquina que todo laboratorio de biotecnología tendrá como equipamiento estándar para secuenciar el genoma de una persona en un instante.

Pero esta tendencia está creando lo que el actual director del NHGRI, el doctor Eric Green, denomina un "tsunami de información" que está sobrecargando los cerebros de los científicos y la capacidad de las computadoras.

Paradójicamente, esto refleja el hecho de que la gente tiene relativamente pocos genes reales, las extensiones de ADN que instruyen a una célula para que produzca una proteína, o lo que Green denomina la "estructura física".

Los humanos tienen sólo 20.500 de ellas, comparado con los 30.000 de los ratones y los 50.000 del arroz. Esa fue una de las grandes sorpresas del Proyecto del Genoma Humano.

En consecuencia, gran parte de la información más importante se encuentra en lo que solía llamarse "ADN basura", que compone dos tercios del código genético humano.

"Existe una materia oscura en el genoma que está merodeando, esperando por ser descubierta", dijo Collins.

BANCO BIOLOGICO

Una parte de la búsqueda comienza en un edificio no identificado en el oeste de Londres, donde voluntarios hacen fila para develar sus secretos más íntimos. Si bien muchos han donado sangre con anterioridad, esta vez van a donar su ADN e historial médico, tanto pasado como futuro, a un gran experimento que los seguirá hasta la tumba.

Suena a algo orwelliano. Pero, los voluntarios que se están inscribiendo en el Banco Biológico británico, que cuenta con el apoyo del Gobierno y el Wellcome Trust, están interesados en participar de algo que podría ayudar a sus hijos y nietos.

Este grupo etario, de 40 a 69 años, fue elegido porque no pasará mucho tiempo antes de que empiece a desarrollar condiciones interesantes como cáncer, artritis, diabetes, afección cardíaca y demencia.

Hasta ahora se han anotado unos 450.000 británicos, que dieron su consentimiento para que se secuencie su ADN y se realice un seguimiento de su salud, de forma anónima, por medio del Servicio Nacional de Salud.

La meta de 500.000 debería ser alcanzada cerca de julio, tiempo en el cual la gigante instalación de congelamiento del proyecto en el norte de Inglaterra tendrá el equivalente a dos camiones cisterna de muestras de sangre congeladas.

El doctor Rory Collins, principal investigador, dice que sólo mediante un muestreo tan grande los científicos pueden descubrir cómo los factores del estilo de vida interactúan con una larga lista de raras variantes genéticas para causar las enfermedades comunes.

"Si se busca el efecto de muchas y muchas variantes genéticas diferentes que producen modestos efectos e interactúan con muchos factores no genéticos, hay que llevar a cabo estudios muy, muy grandes", dijo. "Es sólo recién ahora que la tecnología permite que estos experimentos sean hechos", agregó.

China, Suecia y otros países también han creado bancos genéticos, pero el británico es el más exhaustivo en cuanto al número de factores estudiados. Los organizadores esperan que vaya más allá de lo logrado por los primeros bancos, como uno en Islandia que ayudó a crear la firma de búsqueda de genes Decode Genetics.

Trabajando en un edificio de cristal y acero en las afueras de Reykjavik, científicos de Decode han sazonado la literatura científica con reportes de las variantes comunes en el ADN vinculadas con la esquizofrenia, el cáncer y otras enfermedades explorando la herencia genética del país, que ha cambiado poco desde que los vikingos llegaron hace más de 1.000 años.

Entender algunas de las piezas del rompecabezas de genes, sin embargo, no fue suficiente para apuntalar el debilitado negocio de Decode y la compañía que cotizaba en la bolsa Nasdaq se declaró en quiebra en noviembre pasado. Volvió a emerger como una empresa privada en enero.

Decode fue una de las tantas empresas biotecnológicas que se subieron a la primera ola de la genómica, ofreciendo las herramientas tecnológicas necesarias para comprender los nexos entre los genes y las enfermedades. Muchas se quedaron en el camino después de unos pocos años, pero no todas.

Human Genome Sciences Inc es una de las que finalmente parece estar lista para ser líder. Sus acciones se han disparado desde el año pasado, cuando informó sobre datos inesperadamente contundentes de un ensayo de su medicamento experimental para el lupus, Benlysta.

Las acciones de la compañía llegaron a cotizar a un mínimo de 45 centavos en marzo del año pasado, ahora rondan los 30 dólares. Si el fármaco, que está siendo desarrollado en conjunto con GlaxoSmithKline Plc, es aprobado, sería el primer nuevo tratamiento para el lupus, una enfermedad severa del sistema inmunológico, en más de 50 años.

Pero tales triunfos son inusuales y los inversores se mantienen cautelosos ante los laboratorios de fármacos biotecnológicos que sobredimensionan la promesa de la genómica. La mayoría de los nuevos medicamentos tienen por delante un riesgoso camino de 10 a 15 años hasta llegar al mercado.

De hecho, la década pasada ha resultado ser la peor en la historia de la industria farmacéutica, con una escasez de nuevos medicamentos y una caída sin precedentes de los vencimientos de patentes.

"No hay duda de que la gente se ha sentido estafada y que el entusiasmo ha disminuido considerablemente", reconoció el director de genética de Glaxo, Lon Cardon.

El problema para las compañías de medicamentos e inversores es que un mayor conocimiento ha traído aparejado una mayor complejidad, lo que frustró las esperanzas iniciales de obtener remedios relativamente simples para enfermedades complejas.

Pero ahora Cardon ve un punto de inflexión posibilitado por la caída de los costos y la mayor rapidez de la secuenciación y los claros progresos en el área de una enfermedad clave: el cáncer.

GENES Y CANCER

Para muchos pacientes con cáncer, un gran temor es que su cirujano haya pasado algo por alto y su cáncer vuelva a crecer. El único modo de saberlo ahora es esperar hasta que los tumores sean lo suficientemente grandes para ser detectados por máquinas de diagnóstico por imágenes.

Pero eso podría cambiar pronto. Un análisis genético que puede examinar la sangre de un paciente en busca de pequeñas porciones de ADN derramadas por tumores podría dar a los médicos una advertencia temprana de que quizás hayan pasado algo por alto.

"Eso sólo se ha vuelto posible gracias al advenimiento de la denominada tecnología de secuenciación de nueva generación", dijo Vogelstein, de Johns Hopkins University, que además está desarrollando el análisis de sangre.

La prueba aprovecha los rápidos avances tecnológicos para secuenciar los genomas completos. Las últimas máquinas de compañías como Illumina Inc y Life Technologies Corp pueden mapear todo el código de ADN de un paciente en sólo semanas por tan sólo 5.000 dólares, bastante lejos de los 13 años y 3.000 millones de dólares que le tomó a Collins y a sus colaboradores internacionales obtener el primer genoma humano.

Vogelstein dijo que la rápida disminución del costo de la secuenciación del genoma implica que el análisis de sangre podría llegar al mercado en dos años. Antes de que sea tarde, todos los pacientes con cáncer podrían someter sus tumores a un análisis para detectar los defectos genéticos que causan su crecimiento.

"El cáncer tal vez sea la mejor enfermedad para realizar estas primeras experiencias", dijo el genetista de la Escuela de Medicina de Yale Richard Lifton. "La razón es que sabemos que el cáncer en gran medida es una enfermedad de los cambios de la secuencia del ADN", agregó.

Matthew Meyerson del Dana-Farber Cancer Institute y el Broad Institute of Harvard en el Massachusetts Institute of Technology expresó estar impresionado por la face de cambio. "La primera secuenciación de un gen canceroso fue reportada en el 2008. El año pasado se hicieron probablemente 100. Tal vez haya otros cientos o incluso miles este año", dijo.

Lifton estima que dentro de los próximos dos años, científicos contarán con la secuencia genética de todos los cánceres humanos importantes. "Muchos de estos identificarán nuevos genes que anteriormente no sabíamos que desempeñaban un rol en el cáncer", dijo. "Algunos resultarán blancos increíblemente importantes para nuevos fármacos", señaló.

O para nuevos análisis, como sugirió Collins. "Si acabas de descubrir la base molecular de una enfermedad rara, puedes convertirla en una (prueba)", comentó.

Una nueva industria está emergiendo para ayudarlos a llegar a esa instancia y su moderno equipamiento está sorprendiendo a los científicos.

TECNOLOGIA ENCOGIDA

El doctor Eric Green nunca había visto nada por el estilo. En una reunión en febrero de lo que él denomina "fanáticos de la secuenciación" en Marco Island, Florida, una pequeña empresa emergente llamada Ion Torrent estaba exhibiendo el funcionamiento de su nuevo secuenciador de ADN.

"Es del tamaño de una impresora de computadora", dijo. "Ellos estaban secuenciando en una habitación de hotel", agregó. Esto fue una sorpresa para los investigadores quienes habían usado habitaciones del tamaño de un campo de fútbol llenas de secuenciadores para el genoma humano original.

Green dijo que su instituto había destinado algunos fondos a Guilford, Connecticut, e Ion Torrent con sede en San Francisco para su secuenciador de 50.000 dólares.

"Esto puede que sea un fracaso completamente estrepitoso", reconoció Green. Pero él y otros estuvieron intrigados por el compacto sistema de la compañía para detectar moléculas individuales de hidrógeno como una forma de secuenciar el código A, C, T, G del ADN.

En otra habitación estaba el secuenciador de Pacific Biosystems con un valor de 750.000 dólares y del tamaño de una mesa de conferencias.

"No es el lejano oeste", expresó Green. "Esto es algo emblemático de lo que está pasando en el campo ahora, no con una, dos, tres o cuatro sino con múltiples tecnologías", añadió.

Están haciendo lo que las compañías y los investigadores quieren y los precios están disminuyendo. "Aquí hay una mezcla de ciencia y negocios", dijo Green. "Es impresionante, es lo que está sucediendo", agregó.

Si la secuenciación del genoma humano va a transformar la medicina, deberá ser rápida y fácil de hacer. "Uno podría imaginar que adquirir una secuencia completa del genoma de un individuo algún día podría convertirse en el estándar de atención", dijo Green.

"Lo que estas compañías están haciendo es dándonos de probar cómo será el futuro de la medicina", agregó.

El doctor Richard Gibbs, quien dirige el Centro del Genoma Humano de la Escuela de Medicina Baylor en Houston, dijo que había unas 20 ó 30 diferentes compañías de secuenciación ensayando cosas nuevas.

Los científicos esperaban tener que darles tiempo a estas máquinas para que produjeran avances reales, pero las de Illumina y Life Technologies están generando tantos datos y los precios están cayendo tan rápidamente que es probable que estas sean las que transformen la medicina.

"Las cosas actuales están teniendo un rendimiento tan bueno que están superando las cifras mencionadas por las compañías de la nueva generación", dijo Gibbs.

El presidente ejecutivo de Illumina, Jay Flatley, dijo que el almacenamiento y análisis de los billones de porciones de datos generados por sus máquinas probablemente constituya el mayor obstáculo futuro para las compañías de secuenciación.

Collins confía en que pueden lograrlo. "No vamos a toparnos con límites en lo inmediato", dijo. "No se necesita violar ninguna ley de la física (...) Tendremos el genoma de los 1.000 dólares en unos pocos años. Con el tiempo será posible que las personas obtengan un genoma por 100 dólares", agregó.

Los elevados gastos no están frenando a China, que está haciendo grandes avances en materia de genómica. El Instituto de Genómica de Pekín acaba de comprar 128 máquinas de Illumina y está empleando a 1.000 investigadores para que se concentren en enfermedades específicas en poblaciones asiáticas. Puede que ellos también encuentren nuevos mercados para medicamentos.

Fue detectado que la píldora para el cáncer de pulmón Iressa, o gefitinib, de AstraZeneca Plc funciona mucho mejor que la quimioterapia en personas del este de Asia cuyos tumores presentaban mutaciones específicas en genes para el receptor del factor de crecimiento epidérmico o EGFR. El descubrimiento salvó la medicina, que sólo funciona en aproximadamente un 10 a un 15 por ciento de los pacientes de cáncer de pulmón en Europa y que estaba por ser sacada del mercado.

"Gran parte de los estudios en genómica ha sido llevada a cabo sobre caucásicos radicados en Europa o en Estados Unidos y sólo estamos recién empezando a comprender aproximadamente cuán aplicables son estos hallazgos para las poblaciones mundiales o asiáticas", dijo Martin Hibberd del Instituto del Genoma en Singapur.

ANALIZA ESTO

Nada de esto significa que la gente debe apurarse por hacerse analizar su ADN por compañías como 23andMe y DecodeMe.

"Dudaría de llamarlas una estafa", dijo Frances Flinter, un miembro de la Comisión de Genética Humana de Gran Bretaña que está coordinando un grupo de trabajo internacional en función de las nuevas pautas.

"Algunas de las compañías que ofrecen estos análisis están tratando con mucho esfuerzo de desarrollar algo que tenga alguna validez científica. Pero en este momento no existe conocimiento científico capaz de demostrar que son útiles", agregó.

El grupo de trabajo de la Comisión de Genética Humana -que además incluye a miembros de Decode de Islandia y Navigenics de California- dice que las firmas deberían asegurarles a los compradores la comprensión de lo que están haciendo y cuál podría ser el resultado de las acciones.

El borrador de las pautas, que deberá ser revisado para fin de año, sugiere además que las firmas sólo deberían ofrecer pruebas para condiciones incurables como las enfermedades de Huntington o Parkinson con un asesoramiento sobre el "antes y el después", y en otras instancias, "dejar en claro las limitaciones (...) y los roles relativos de la composición genética y el estilo de vida".

"Para la gran mayoría de las personas, las decisiones sobre el estilo de vida probablemente tengan un impacto mucho mayor sobre su salud", dijo Flinter, un consultor en genética clínica.

Collins está de acuerdo. Después de todo, las principales causas de muerte en el mundo desarrollado -cáncer, afección cardíaca, accidente cerebro vascular, diabetes- pueden todas ser evitadas en gran medida con ejercicio, evitando el tabaco y comiendo menos grasa y azúcar y más frutas y vegetales.

Aún así, en su familia nadie tenía diabetes.

"Todo el mundo en mi familia es delgado y atlético así que tal vez estuvieron combatiendo sus riesgos genéticos por medio de elecciones individuales de conducta", expresó.

"No lucía tan delgado y atlético cuando recibí los resultados de estos análisis el verano pasado y ésto me hizo prestar atención a algo a lo que le debería haber prestado atención hace mucho", agregó Collins.

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