Bortezomib acude al rescate de la LMC farmacorresistente - DiarioMedico.com

Enric Poch, Juana María Vaquer, Ignacio Pérez-Roger, María Pilar Albero, Juan José Villanueva y Laura Franch Enric Poch, Juana María Vaquer, Ignacio Pérez-Roger, María Pilar Albero, Juan José Villanueva y Laura Franch, de la Universidad Cardenal Herrera-CEU, en Valencia. (DM)

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ESPAÑA
incluso en los casos más difíciles
Bortezomib acude al rescate de la LMC farmacorresistente
Un 30 por ciento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) no responden al tratamiento convencional porque sus células portan una mutación concreta, la T315I, que confiere resistencia. Bortezomib aparece como una potencial vía de rescate terapéutico.

Raquel Serrano - Viernes, 30 de Abril de 2010 - Actualizado a las 00:00h.

llave conceptual:
1. Parece más efectivo iniciar el tratamiento con imatinib, muy específico para LMC, y si aparecen resistencias acudir a bortezomib

Investigadores de la Universidad Cardenal Herrera- CEU, en Valencia, han descubierto una posible vía para la terapia de la leucemia mieloide crónica (LMC) en todos los pacientes, incluidos los casos más difíciles resistentes a los tratamientos habituales. El nuevo tratamiento estaría basado en el uso del bortezomib, que inhibe la proliferación de las células cancerígenas de este tipo de leucemia, según los datos de una investigación que publica el último número de Oncogene, y en cuya elaboración también ha participado un equipo de la Universidad de Navarra.

La LMC está causada por una anomalía en los cromosomas, una traslocación entre el cromosoma 22 y el 9, que provoca la expresión de una oncoproteína en las células. La oncoproteína favorece la proliferación de estas células y desencadena el cáncer. La terapia actual más efectiva se basa en la administración de imatinib, un inhibidor que bloquea la proliferación tumoral en más de un 70 por ciento de los casos. Sin embargo, el tratamiento no favorece a cerca de 30 por ciento de pacientes, debido a la presencia de una mutación que provoca la resistencia al fármaco. Tratamientos recientes con otras sustancias como dasatinib y nilotinib han conseguido remitir la proliferación en algunos de estos casos, pero todavía no hay tratamiento para los casos más difíciles: los pacientes cuyas células sufren una mutación concreta, denominada T315I", según Ignacio Pérez Roger, del Departamento de Química, Bioquímica y Biología Molecular de la citada universidad y director del trabajo.

Pérez Roger ha explicado a DM que conocer el funcionamiento de bortezomib es importante para explicar los hallazgos. "Es un inhibidor del proteasoma, que es un sistema de degradación de proteínas dentro de las células y que es esencial para su vida".

Actividad del proteasoma
De hecho, los inhibidores del proteasoma son capaces de matar a cualquier tipo celular. "Sin embargo, lo que nosotros y otros grupos estamos viendo es que en algunas células tumorales hay un aumento de la actividad del proteasoma, lo que hace que sean más sensibles a estos inhibidores". Se ha referido en particular a la LMC en la que la actividad de Bcr-Abl aumenta la degradación de proteínas en el proteasoma, "por lo que la inhibición del proteasoma afecta más a estas células que a células normales".

Bortezomib es efectivo para el tratamiento de algunos tipos de linfoma y mieloma múltiple. Es posible que estos tumores y la LMC "compartan un aumento de la actividad del proteasoma, por lo que también presentan una mayor sensibilidad a su inhibición con bortezomib". Los investigadores consideran asimismo que el fármaco puede tener efectos terapéuticos en otros tipos de cáncer no relacionados con la leucemia. Podría ser útil, según Pérez Roger, en aquellos tumores en los que haya un aumento de la actividad del proteasoma. El próximo paso de nuestra investigación se dirige a intentar caracterizar la actividad proteasomal en otros cánceres y, por tanto, su posible sensibilidad al tratamiento con esta molécula".

Detectar resistencias
Sobre el hecho, más clínico, de cómo confirmar que un paciente tiene la mutación concreta T315I -que parece incidir en el 30 por ciento de casos de LMC, según el estudio- y poder así empezar con bortezomib en vez de con otras sustancias, Pérez Roger ha señalado que el paciente diagnosticado con LMC es tratado inmediatamente con imatinib, tratamiento específico efectivo en un gran porcentaje de casos. "La resistencia a imatinib se detecta cuando el fármaco no es eficaz desde el principio o pierde su efectividad pasado un tiempo de tratamiento. Puesto que la resistencia a imatinib puede tener muy diversas causas (la mutación T315I es la forma más resistente de Bcr-Abl), es más efectivo comenzar el tratamiento y caracterizar la resistencia cuando aparezca, si es que aparece". Actualmente, la detección de posibles mutaciones en Bcr-Abl en el diagnóstico no se realiza de forma rutinaria clínica, ni siquiera de las formas más comunes, lo que implicaría su secuenciación.

El tratamiento de primera línea, el imatinib, es "totalmente específico, ya que afecta sólo a las células tumorales de LMC y sólo minoritariamente a las normales. El bortezomib, sin embargo, es un fármaco con efecto más generalizado, ya que todas las células necesitan el proteasoma para su correcto funcionamiento. Probablemente sería mejor usarlo sólo en caso de resistencia a imatinib.(Oncogene (2010) 1-11).

EL PORQUÉ DE LA RESISTENCIA
Los casos de leucemia mieloide crónica (LMC) resistentes al tratamiento convencional con imatinib lo son porque este fármaco es un inhibidor específico de la oncoproteína Bcr-Abl. Las resistencias suelen aparecer por mutaciones puntuales que hacen que imatinib no pueda unirse e inhibir a Bcr-Abl. Puesto que bortezomib no actúa directamente sobre Bcr-Abl, su efectividad es independiente de las mutaciones presentes en Bcr-Abl, ha indicado Pérez Roger sobre las resistencias a terapias convencionales y respuesta a bortezomib. Sobre qué vías moleculares modulan estos fenómenos, el investigador ha indicado que "la inhibición del proteasoma con bortezomib afecta en último término a la actividad de la proteína de retinoblastoma (Rb) que es un regulador central de la proliferación celular. Este efecto es específico de las células de LMC y no se observa en las células control en nuestras condiciones experimentales".