Metanálisis
Los agentes que bloquean el sistema renina-angiotensina parecen reducir el riesgo de diabetes
Los IECA y los ARA II se asocian a menor riesgo de diabetes que otros agentes usados en el tratamiento de la hipertensión.
Dres. Tocci G, Paneni F, Volpe M y colaboradores
SIIC
American Journal of Hypertension 24(5):582-590, May 2011
Introducción
La diabetes (DBT) es un problema de salud mundial y su prevalencia probablemente aumente en el futuro. Los pacientes que la presentan tienen un riesgo aumentado de sufrir eventos cardiovasculares (CV) mayores, como infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) e insuficiencia cardíaca (IC), y complicaciones microvasculares, como retinopatía, nefropatía y enfermedad arterial periférica. Por ello, la prevención de la DBT se ha convertido en un objetivo fundamental y la DBT de reciente aparición (DRA) forma parte de los criterios de valoración principales en los estudios clínicos cada vez con mayor frecuencia.
La hipertensión arterial (HTA), habitualmente asociada con resistencia a la insulina, es un factor de riesgo para sufrir complicaciones metabólicas, entre ellas la DRA, a la que puede preceder en varios años. Las modificaciones del estilo de vida y los hipoglucemiantes pueden reducir significativamente ese riesgo en los pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG). En los pacientes con alto riesgo CV los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) parecen disminuir la incidencia de DRA; sobre esta base se planteó que otros antihipertensivos que bloquean el sistema renina-angiotensina (SRA), como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), podrían ejercer el mismo efecto.
Sin embargo, aún se desconoce si los efectos antidiabéticos de los IECA y los ARA II son comparables o si la prevención de la DBT por parte de estos agentes tiene algún impacto en la mortalidad de causa CV o no CV, más allá de su efecto antihipertensivo en los pacientes con alto riesgo CV.
En este metanálisis de estudios clínicos aleatorizados, con diseño a doble ciego, controlados con placebo, se analizaron los efectos de los IECA o ARA II sobre la incidencia de DRA y sobre la mortalidad CV y no CV.
Métodos
Se efectuó una búsqueda en las bases de datos de PubMed de las publicaciones aparecidas entre enero de 2000 y el 14 de marzo de 2010, sobre estudios aleatorizados y controlados con placebo referidos a la eficacia de los IECA y ARA II en la incidencia de DRA. Los términos de la búsqueda comprendieron: antagonistas de los receptores de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diabetes de reciente aparición, aparición de diabetes, mortalidad cardiovascular, mortalidad no cardiovascular, mortalidad por todas las causas, estudios clínicos aleatorizados, y los nombres genéricos de todos los IECA y ARA II disponibles, así como de sus combinaciones.
Para ser incluidos los estudios debían ser aleatorizados, controlados con placebo y publicados en inglés en alguna de las revistas incluidas en las bases de datos médicas; contener información sobre la media de edad inicial, niveles de presión arterial, cantidad y porcentaje de pacientes con DBT, tipo de antihipertensivos usados tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo placebo; tener un período de seguimiento > 2 años; contener información acerca de los pacientes sin DBT al inicio del estudio, y describir la incidencia de DRA y la mortalidad CV y no CV, ya fuese como criterio principal o secundario de valoración.
El criterio principal de valoración del metanálisis fue la incidencia de DRA con el tratamiento (IECA o ARA II) y con placebo en pacientes sin DBT inicial.
La definición de DRA no se explicitó en todos los estudios; en algunos, la incidencia constituyó un criterio principal de valoración y en otros secundario, y en algunos se analizó en forma prospectiva y en otros, retrospectiva.
Los criterios secundarios fueron la incidencia de DRA en distintos subgrupos (pacientes con alto riesgo CV, con HTA o sin ella, enfermedad coronaria [EC], ACV, IC y fármacos antihipertensivos específicos) y de mortalidad CV y no CV.
Los datos extraídos de los estudios incluyeron cantidad de pacientes (población total), cantidad de pacientes con DBT y sin DBT, tipo y dosis de los agentes en estudio (IECA y ARA II), media de duración del seguimiento, cantidad de pacientes sin DBT inicial en los que apareció DRA, y cantidad de pacientes que sufrieron eventos mortales de causas CV y no CV.
Se calcularon los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) para la incidencia de DRA. Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios; en caso de haberla (p < 0.05), se aplicó el modelo de efectos aleatorios. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
De los 56 estudios identificados inicialmente se incluyeron en el metanálisis 11, aleatorizados y controlados con placebo, con un total de 84 363 pacientes que incluyeron la incidencia de DRA como criterio de valoración principal o secundario, y referidos a agentes bloqueantes del SRA en comparación con placebo como agregado al tratamiento farmacológico óptimo; salvo un estudio que incluyó a pacientes con IC, todos contenían información acerca de la mortalidad de causa CV y no CV.
En 5 trabajos se comparó IECA con placebo y en los otros 6, ARA II con placebo. Inicialmente 16 535 (19.6%) pacientes tenían DBT y 67 828 (80.4%) tenían un perfil glucémico normal. Entre estos últimos, 15 142 (22.3%) fueron asignados a IECA y 15 130 (22.3%) a placebo en los trabajos referidos a IECA; en los referidos a ARA II, 18 756 (27.6%) fueron asignados a ARA II y 18 800 (27.7%) a placebo. Las poblaciones analizadas en los distintos estudios eran diversas: bajo riesgo CV con tolerancia alterada a la glucosa (n = 5 269), alto riesgo CV con HTA o no (n = 18 264), alto riesgo CV con TAG (n = 9 306), EC [posIM] (n = 20 508), antecedentes de ACV (n = 25 269) e IC (n = 5 436). No se detectaron sesgos de publicación.
En los estudios referidos a ARA II y en el DREAM, la definición de DBT se basó en la detección de glucemia > 126 mg/dl, glucemia al azar > 200 mg/dl, hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 6.5%, o glucemia posprandial de 2 horas luego de una sobrecarga de 75 g de glucosa > 200 mg/dl, o el uso de fármacos contra la DBT. En los estudios referidos a IECA, el diagnóstico se basó en la referencia de los participantes o en su historia clínica. En 2 trabajos, los criterios diagnósticos no estaban bien definidos. Se consideró como fecha de aparición de DBT la primera en que se detectara una glucemia alterada.
En los trabajos referidos a IECA se identificaron 1 248/15 142 casos (8.5%) de DRA en el grupo con tratamiento y 1 411/15 130 (9.3%) en el grupo placebo. En los referidos a ARA II, las cifras fueron 2 330/18 756 (12.4%) y 2 669/18 800 (14.2%) respectivamente. La incidencia de DRA fue mayor en los estudios sobre ARA II (p < 0.01).
Más allá de cierta heterogeneidad entre los estudios, en general el bloqueo del SRA se asoció con una reducción significativa en la incidencia de DRA respecto del placebo, ya fuese con el análisis fijo (OR [IC 95%] 0.7 [0.8-0.9], p < 0.01) o el de efectos aleatorios (0.8 [0.8-0.9] p < 0.01).
En presencia de heterogeneidad, los IECA se asociaron con un descenso del 17% en el riesgo de DRA (0.8 [0.7-1.0] p = 0.07), que no resultó significativo. En presencia de homogeneidad, el tratamiento con ARA II se asoció a un descenso similar (0.8 [0.8-0.9] p < 0.01).
Las mejoras en la presión arterial fueron semejantes con ambas clases de fármacos (-3.8/-1.7 mm Hg en la sistólica y -3.1/-1.6 mm Hg en la diastólica, respectivamente).
Tanto el IECA ramipril, como los ARA II candesartán, telmisartán y valsartán redujeron la incidencia de DRA respecto del placebo, aunque sólo los ARA II lo hicieron en forma estadísticamente significativa. Los beneficios relacionados con el candesartán y el telmisartán se asociaron con disminuciones más notables de la presión arterial (-3.9/-2 mm Hg en la sistólica y -3.9/-2.1 mm Hg en la diastólica, respectivamente) que los logrados con el valsartán.
El tratamiento antihipertensivo basado en el bloqueo del SRA redujo significativamente la incidencia de DRA en los pacientes con alto riesgo CV y en los hipertensos con antecedentes de ACV, pero no en aquellos con EC. Estas diferencias no parecen relacionarse con el grado de descenso de presión arterial logrado. También hubo un descenso en la incidencia de DRA en los pacientes con IC, aunque no fue estadísticamente significativo.
Durante un seguimiento de 4 ± 1 años, en los estudios con IECA hubo 655/17 536 (3.7%) muertes CV en el grupo tratado con IECA y 788/17 538 (4.5%) en el grupo que recibió placebo. En los estudios con ARA II, las muertes CV fueron 1 422/24 450 (5.8%) en los tratados con ARA II y 1 536/24 528 (6.3%) en el grupo placebo. En presencia de homogeneidad el tratamiento redujo significativamente la mortalidad CV respecto del placebo (0.9 [0.8-1] p < 0.01). Ambos tratamientos redujeron significativamente la mortalidad CV (IECA p < 0.01 y ARA II p = 0.02). Los descensos también se observaron en los pacientes con alto riesgo CV (p = 0.02), hipertensos con antecedentes de ACV (p = 0.08) y EC (p = 0.13).
En los estudios con IECA se identificaron 532/17 536 (3%) casos de muerte no CV en el grupo de tratamiento y 567/17 358 (3.2%) en el grupo placebo. En los referidos a ARA II, las cifras fueron 1 671/24 450 (6.8%) y 1 719/24 528 (7%) respectivamente. Tanto los IECA (p = 0.3) como los ARA II (p = 0.4) se asociaron con una tendencia a la disminución de la mortalidad no CV respecto del placebo.
Discusión
Según los resultados del presente metanálisis los bloqueantes del SRA reducen la incidencia de DRA en pacientes con HTA, alto riesgo CV o ambos. Este estudio incluyó mayor cantidad de pacientes asignados a placebo y mayor tiempo de seguimiento que otros previos. Se incluyeron los resultados del EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA), el Kyoto Heart Study y el reciente Nateglidine and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR), no incluido en metanálisis anteriores.
Se detectó una asociación entre el uso de bloqueantes del SRA y un descenso del 16% en la incidencia de DRA respecto del placebo; los efectos fueron similares con IECA y ARA II, aunque las diferencias sólo fueron estadísticamente significativas con los últimos. La congruencia entre los estudios fue menor con los IECA, por lo que la capacidad global de evitar la DRA no fue significativamente distinta de la del placebo. Sin embargo, el efecto cuantitativo fue semejante al de los ARA II.
Las conclusiones propuestas por los autores son, en primer lugar, que el uso de IECA y ARA II en el tratamiento de la HTA reduce la incidencia de DRA respecto de otros esquemas terapéuticos; segundo, si bien se demostró en forma global el efecto antidiabético de estos agentes, esto no siempre se vio en los estudios individuales, tal vez en función de las diferencias en las poblaciones analizadas (por ejemplo, con IC o no).
No puede asegurarse que la disminución de la DRA se deba exclusivamente al uso de los IECA o los ARA II, y no al de otros agentes que favorecerían la aparición de DBT en los grupos asignados a placebo (por ejemplo, diuréticos u otros). Los argumentos a favor del efecto de los bloqueantes del SRA comprenden mejoras del metabolismo de la glucosa en relación con su uso mediante distintas acciones metabólicas relacionadas con las vías de señalización de la insulina, el flujo tisular, la actividad simpática, la adipogénesis, el equilibrio del potasio, el estrés oxidativo, la función pancreática y la actividad del óxido nítrico.
Los IECA, además, elevan los niveles de bradiquininas, lo que también favorecería el metabolismo de la glucosa y algunos ARA II parecen activar al receptor activado por el inductor del proliferador de peroxisomas gamma, participante en la homeostasis glucémica.
La relación entre la HTA y la DRA favorecería las complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluso la mortalidad CV y no CV; esto debe tenerse en cuenta al elegir el tratamiento antihipertensivo, sobre todo en los pacientes con obesidad abdominal, síndrome metabólico u otros estados de resistencia a la insulina.
El metanálisis también señaló efectos favorables sobre la mortalidad CV y no CV.
Como limitaciones, los autores mencionan las diferencias metodológicas entre los estudios analizados, las distintas definiciones de DRA y que los estudios en los que ésta era un criterio de valoración secundario podrían no haber tenido el suficiente poder estadístico de los demás trabajos en los cuales fue un criterio principal (sólo 2). Las diferencias en los períodos de seguimiento, dado el tiempo necesario para la DRA, también pueden haber afectado los resultados.
Los hallazgos respaldan el uso de los IECA y los ARA II en el tratamiento antihipertensivo, ya que se asocian con un descenso en las tasas de DRA, a diferencia de otros agentes, como los diuréticos, los beta bloqueantes o los bloqueantes de los canales de calcio, especialmente en los pacientes con obesidad abdominal, síndrome metabólico y TAG.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica
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