jueves, 28 de agosto de 2014

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®) - National Cancer Institute

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Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®) - National Cancer Institute

Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU.



Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)

  • Información general




Información general

Incidencia
Formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma
        Exámenes de detección
Factores que influyen en la mortalidad
        Retinoblastoma trilateral
        Neoplasias subsiguientes
Efectos tardíos del tratamiento de retinoblastoma

Por fortuna, el cáncer en niños y adolescentes es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Médico de atención primaria.
  • Oftalmólogo con mucha experiencia en el tratamiento de niños con retinoblastoma.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radiooncólogos.
  • Oncólogos/hematólogos especializados en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de estudios o ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer, por lo general, se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se han logrado mediante ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[1,3,4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Incidencia
El retinoblastoma es un tumor relativamente poco frecuente en la niñez; se origina en la retina y representa alrededor de 3% de los cánceres en los niños menores de 15 años. La incidencia anual calculada en los Estados Unidos es de aproximadamente 4 casos por millón en niños menores de 15 años. Aunque el retinoblastoma se puede presentar a cualquier edad, es más frecuente en niños pequeños; la incidencia anual es de 10 a 14 casos por millón en niños entre 0 y 4 años. Noventa y cinco por ciento de los casos se diagnostican antes de los 5 años y dos tercios de estos casos se presentan antes de los 2 años. Las edades mayores se relacionan con una enfermedad más avanzada y un pronóstico más precario.[5]
Formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma
El retinoblastoma es un tumor que se presenta de forma hereditaria (25 a 30%) y no hereditaria (70 a 75%). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de antecedentes familiares positivos, un retinoblastoma multifocal, o una mutación identificada de la línea germinal del gen RB1. La mutación de la línea germinal se puede haber heredado de un progenitor afectado (25%) o se puede haber presentado in utero en el momento de la concepción en pacientes con enfermedad esporádica (75%). El retinoblastoma hereditario se puede manifestar como enfermedad unilateral o bilateral. La penetrancia de la mutación del RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) probablemente depende de los modificadores genéticos simultáneos, como MDM2 y MDM4.[6,7] Aproximadamente 85% de los pacientes con retinoblastoma unilateral no tiene la forma hereditaria de la enfermedad, mientras se presume que todos los niños con enfermedad bilateral tienen la forma hereditaria a pesar de que sólo 25% tienen un padre afectado. En el caso del retinoblastoma hereditario, los tumores tienden a diagnosticarse a una edad más temprana que en la forma no hereditaria de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año despierta la sospecha de una enfermedad hereditaria, mientras que los niños mayores con un tumor unilateral son más propensos a tener la forma no hereditaria de la enfermedad.[8,9]
Exámenes de detección
Los niños con la forma hereditaria del retinoblastoma pueden continuar presentando tumores nuevos durante unos pocos años después del diagnóstico; por esta razón, es necesario examinarlos con frecuencia en busca de tumores nuevos. Se recomienda que se examinen cada 2 a 4 meses durante por lo menos 28 meses.[10] El intervalo entre exámenes se basa tanto en la edad del niño (visitas menos frecuentes a medida que el niño crece) como en la estabilidad de la enfermedad.
Los exámenes de detección a muy temprana edad mediante pruebas del fondo de ojo bajo anestesia general a intervalos regulares, según un calendario con base en el riesgo absoluto calculado, pueden mejorar el pronóstico al mismo tiempo que se conserva el globo ocular y se administra una terapia de rescate ocular menos intensiva para los niños con antecedentes familiares positivos de retinoblastoma.[11] Debido a que la proporción de niños con retinoblastoma unilateral presentarán con el tiempo la enfermedad en el ojo opuesto, se realizan exámenes periódicos del ojo inafectado hasta que se determine el estado de la línea germinal del gen RB1.
Los padres y hermanos de pacientes con retinoblastoma se deben someter a exámenes oftalmológicos de detección para descartar una enfermedad familiar desconocida. Los hermanos deben continuar con los exámenes de detección hasta alcanzar la edad de 3 a 5 años o hasta que se confirme que no tienen una mutación genética.
Para determinar si un paciente de retinoblastoma tiene una mutación en el gen RB1, se pueden examinar muestras de sangre o del tumor. Una vez que se identifique la mutación genética del paciente, se pueden examinar otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación. El gen RB1 está localizado dentro de la banda q14 del cromosoma 13. Las secuencias de exón por exón del gen RB1 demuestran una mutación en la línea germinal en 90% de los pacientes de retinoblastoma hereditario.[12-14] Aunque un hallazgo positivo con la tecnología actual confirma la susceptibilidad, un resultado negativo no puede descartarla de modo absoluto.[15] Para llevar a cabo una evaluación genética completa del gen RB1, puede ser necesario un ensayo de pasos múltiples de la secuencia del ADN para identificar mutaciones dentro de los exones codificadores y las regiones intrónicas adyacentes, y un análisis de transferencia de Southern para caracterizar posibles mutaciones de empalme enterradas entre los intrones.[15] En casos de mosaicismo somático o anomalías citogenéticas, es posible que las mutaciones no se detecten con facilidad y pueden ser necesarias técnicas más exhaustivas, tales como cariotipificación, amplificación múltiple dependiente de la ligasa con sonda, hibridación fluorescente in situ y un análisis de metilación del activador del RB1. La ausencia de mutaciones detectables de RB1 en algunos pacientes puede indicar mecanismos subyacentes alternos en la formación de un retinoblastoma.[16] En un informe de 29 pacientes de retinoblastoma sintomático sin pruebas de una mutación de RB1, 15 exhibieron grados altos de amplificación de MYCN. Estos pacientes tenían características histológicas distintivas y dinámicas, y una mediana de edad de 4 meses en el momento del diagnóstico.[17]
El asesoramiento genético es una parte integral del tratamiento de pacientes con retinoblastoma y sus familias, independiente de la presentación clínica,[18]; la orientación ayuda a los padres a entender las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y a calcular el riesgo de la enfermedad en los miembros de la familia.[14,18] Sin embargo, el asesoramiento genético no siempre es sencillo. Las familias con retinoblastoma pueden tener una mutación con efecto fundador y una mutagénesis embrionaria que causa mosaicismo genético de gametos.[19] Una proporción importante (10–18%) de niños con retinoblastoma tiene mosaicismo genético somático,[20,21] que hace más complejos los antecedentes genéticos y dificulta el asesoramiento genético.[15]
(Para mayor información en inglés, consultar los sumarios del PDQ sobre Evaluación y asesoramiento genético del riesgo de cáncer y Aspectos generales de la genética del cáncer).
Factores que influyen en la mortalidad
El reto actual para aquellos que tratan el retinoblastoma es preservar la vida y prevenir la pérdida de un ojo, la ceguera y otros efectos graves del tratamiento que reducen la longevidad o la calidad de vida. Con las mejoras en el diagnóstico y el manejo del retinoblastoma en las últimas décadas, el retinoblastoma metastásico se observa con menor frecuencia en los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas. Como resultado, otras causas de mortalidad relacionada con el retinoblastoma en la primera década de la vida, como el retinoblastoma trilateral y las neoplasias subsiguientes (NS), se han convertido en contribuyentes importantes de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma. En los Estados Unidos, antes del advenimiento de la quimiorreducción como medio para tratar la enfermedad bilateral (hereditaria), el retinoblastoma trilateral contribuyó en más de 50% a la mortalidad relacionada con el retinoblastoma en la primera década después del diagnóstico.[22]
Retinoblastoma trilateral
El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que se presenta en 5 a 15% de los pacientes con la forma hereditaria del retinoblastoma; se define mediante la formación de un tumor neuroblástico en la línea media intracraneal y, por lo general, se presenta más de 20 meses después del diagnóstico de retinoblastoma.[23] Los pacientes asintomáticos en el momento del diagnóstico de un tumor intracraneal tienen un mejor desenlace que aquellos pacientes sintomáticos.
Dado el pronóstico precario del retinoblastoma trilateral y el intervalo corto entre el diagnóstico de retinoblastoma y la aparición de la enfermedad trilateral, el uso rutinario de exámenes de neuroimaginología podría detectar la mayoría de los casos en los dos primeros años del diagnóstico inicial. Aunque no es claro si el diagnóstico temprano puede afectar la supervivencia, se ha recomendado realizar exámenes de detección con imágenes de resonancia magnética cada 6 meses durante 5 años para quienes se presume que tienen enfermedad hereditaria o aquellos con enfermedad unilateral y antecedentes familiares positivos.[23] En general, se evitan las exploraciones por tomografía computarizada como métodos de detección de rutina en estos niños debido al riesgo percibido de la exposición a la radiación ionizante.
Neoplasias subsiguientes
Los pacientes con la forma hereditaria de retinoblastoma presentan un marcado aumento de la frecuencia de neoplasias subsiguientes (NS).[24,25] Es posible que haya una relación entre el tipo de mutación de RB1 y la incidencia de NS; la pérdida total de actividad de RB1 tiene una incidencia más alta de NS.[26] Se notificó una incidencia acumulada de 26% (± 10%) en pacientes no irradiados y de 58% (± 10%) en pacientes irradiados a los 50 años después del diagnóstico —una tasa de cerca de 1% anual—.[27] Sin embargo, en los estudios más recientes en los que se analizaron cohortes de pacientes tratados con planificación y tecnología de administración más avanzadas de radioterapia notificaron que las tasas son de cerca de 9,4% en pacientes no irradiados y de cerca de 30,4% en pacientes irradiados.[28] Las NS más comunes son osteosarcomas, seguidos de sarcomas de tejido blando y melanomas; si bien estas neoplasias malignas se pueden presentar dentro o fuera del campo irradiado, la mayoría son inducidas por la radiación. El efecto cancerígeno de la radioterapia se relaciona con la dosis administrada, en particular, en el caso de los sarcomas subsiguientes, donde es aparente un aumento escalonado en todas las categorías de dosificación. En los pacientes irradiados, dos tercios de las NS se presentan dentro del tejido irradiado y un tercio se presenta afuera del campo de irradiación.[27-29]
El riesgo de NS también parece depender mucho de la edad del paciente en el momento de la administración de la radioterapia de haz externo, especialmente en niños menores de 12 años; el tipo histopatológico de NS puede depender de la edad.[28,30,31] Estos datos respaldan una predisposición genética a los sarcomas de tejido blando, además del riesgo de osteosarcoma.[29]
No se cuenta con datos probatorios de un aumento de incidencia de leucemia mieloide aguda en niños con neuroblastoma hereditario.[32]; [33][Grado de comprobación: 3iiiA] De 245 pacientes que recibieron etopósido, solo uno presentó leucemia promielocítica aguda después de 79 meses.[32]
Con el aumento de la supervivencia de pacientes de retinoblastoma hereditario, se ha hecho evidente que también están en riesgo de cánceres epiteliales más tarde, en la edad adulta. Se ha descrito un marcado aumento de la mortalidad por cáncer de pulmón, vejiga y otros cánceres epiteliales.[34,35]
La supervivencia a partir de NS es definitivamente subóptima y varía ampliamente entre los estudios.[25,34,36-39] Sin embargo, con los avances terapéuticos, es esencial que todas las NS se traten con la intención de curaros.[40] Aquellos que sobreviven a las NS tienen un riesgo siete veces mayor de presentar otra NS.[41] El riesgo se triplica cuando los pacientes se someten a radioterapia por retinoblastoma.[42] Los sobrevivientes de retinoblastoma con enfermedad bilateral y una mutación heredada de la línea germinal tienen un riesgo ligeramente mayor de una SN que aquellos sin una mutación hereditaria; este aumento parece ser más importante para el melanoma.[43]
No hay un aumento claro de NS en pacientes de retinoblastoma sin una mutación en la línea germinal más allá del relacionado con el tratamiento.[27,39]
Efectos tardíos del tratamiento de retinoblastoma
En cierta medida, el crecimiento orbitario se reduce algo después de la enucleación; sin embargo, el efecto de la enucleación en el volumen orbitario puede ser menor después de la colocación de un implante orbitario.[44]
Los pacientes de retinoblastoma exhiben una variedad de defectos del campo visual a largo plazo después del tratamiento de su enfermedad intraocular. Estos defectos se relacionan con el tamaño del tumor, la localización y el método de tratamiento.[45] Se realizó un estudio sobre la agudeza visual después del tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica focal en 54 ojos en un total de 40 niños. Después de una media de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50%) tuvieron una agudeza visual final de 20/40 o mejor, y 36 ojos (67%) una agudeza visual final de 20/200 o mejor. Los factores clínicos que pronosticaron una agudeza visual de 20/40 o mejor fueron el margen tumoral de por lo menos 3 mm desde la fovéola y el disco óptico y la ausencia de líquido subretiniano.[46]
Debido a que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre Retinoblastoma intraocular yRetinoblastoma extraocular), surgió una preocupación sobre la pérdida de audición relacionada con el tratamiento. Pese a que un análisis de 164 niños sometidos a seis ciclos de terapia con carboplatino (18,6 mg/kg por ciclo) no mostró una pérdida de la audición en los niños que presentaron un audiograma inicial normal [47], en otra serie se documentó una pérdida en 17% de los pacientes.[48] La edad de menos de 6 meses en el momento del tratamiento y las exposiciones a dosis más altas de carboplatino sistémico parecen correlacionarse con un aumento del riesgo de otoxicidad.[48,49]
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