Estudian cómo los antidepresivos activan el miedo y la ansiedad

Científicos de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos) han estudiado cómo se producen la ansiedad y el miedo en el cerebro para intentar contrarrestar uno de los efectos secundarios de los antidepresivos: la ansiedad que causan al comenzar a tomarlos.

Redacción. Madrid | redaccion@diariomedico.com | 25/08/2016 10:43

Más de 100 millones de personas en el mundo toman inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como Prozac y Zoloft, para tratar la depresión, la ansiedad y otros trastornos relacionados, pero estos fármacos comparten un misterioso efecto secundario: pueden empeorar la ansiedad en las primeras semanas, lo que conduce a muchos pacientes a dejar el tratamiento. Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos) han delimitado un circuito de la ansiedad causada por la serotonina que podría explicar su efecto secundario y llevarnos hasta tratamientos que lo eliminen.

"La esperanza es que seamos capaces de identificar un fármaco que inhiba este circuito y que la gente pueda tomar sólo durante las primeras semanas de uso de los ISRS para salvar ese obstáculo. Este hallazgo nos proporciona una comprensión más profunda de las redes cerebrales que producen miedo y ansiedad en los mamíferos", declaró Thomas L. Kash, investigador principal del estudio.

En esta investigación, que publica Nature, y en la que también trabajaron Catherine A. Marcinkiewcz y Christopher M. Mazzone, los científicos utilizaron varios métodos, como herramientas optogenéticas, para detectar las vías que la serotonina activa en el cerebro de ratones, produciéndoles ansiedad.

El equipo demostró que un ligero calambre en las patas de los ratones (un método estándar para producir miedo y ansiedad) activa neuronas productoras de serotonina en el núcleo del rafé dorsal, área relacionada con el estado de ánimo y la depresión. Estos neuronas se proyectan en un área cerebral llamada núcleo de la estría terminal, y ha demostrado en estudios previos tener un papel relevante en los efectos negativos de la serotonina en el estado de ánimo de los roedores. Aumentar artificialmente la actividad de esas neuronas promovió comportamientos ansiosos en ratones.

Los investigadores descubrieron que la producción de serotonina de las neuronas del núcleo del rafé dorsal activa sus neuronas objetivo en el núcleo de la estría terminal a través de unos receptores específicos de serotonina, conocidos como receptores 2C. Estas neuronas frenan entonces la actividad de otras neuronas de la estría, que a su vez, se proyectan al área ventral tegmental y al hipotálamo lateral, nodos clave en las redes cerebrales de recompensa, motivación y alerta.

Las vías desde el núcleo de la estría terminal al área ventral tegmental y al hipotálamo lateral mejorarían el ánimo y aliviarían la ansiedad, según estudios anteriores. Los investigadores han confirmado que activar estas vías artificialmente reduce el miedo y la ansiedad producido por los calambres en las patas de los ratones. En contraste, silenciar las vías neuronas de serotonina del núcleo de la estría terminal permite que el nivel de ansiedad aumente.

Para examinar el impacto de los ISRS, los científicos expusieron receptores neuronales del núcleo de la estría terminal a fluoxetina (Prozac), que como otros ISRS aumenta los niveles de serotonina donde sea que trabaje el neurotransmisor. Esto resultó en un aumento del efecto inhibidor de las neuronas receptoras 2C en el área ventral tegmental y el hipotálamo lateral, empeorando el miedo y la ansiedad en los ratones.

Acabar con el efecto secundario
¿Cómo puede bloquearse este efecto? Kash y su equipo observaron que las neuronas del núcleo de la estría terminal mediadoras en la ansiedad expresaron la molécula señalizadora del estrés conocida como factor liberador de corticotropina. Cuando añadieron un compuesto para bloquear la actividad de la molécula, comprobaron que el miedo, que había sido activado por la fluoxetina, se reducía significativamente.

Uno de los siguientes pasos es confirmar que este circuito de la ansiedad existe también en los humanos. "Es lógico que sea así, ya que sabemos que los ISRS pueden causar ansiedad en la gente, y las conexiones en estas áreas del cerebro suelen ser bastante similares en ratones y en humanos", explicó Kash.

Otra fase será probar fármacos que puedan alterar este circuito de la ansiedad y, por tanto, bloquear la ansiedad producida por los ISRS. En principio, un inhibidor del factor liberador de corticotropina podría funcionar. Durante años, las compañías farmacéuticas han intentado desarrollar bloqueadores de ese factor para tratar la depresión. En la práctica, según Kash, los bloqueadores no han tenido éxito en ensayos clínicos aún, por lo que podría tardar años.

"Otros investigadores están trabajando para crear compuestos que inhiban el factor liberador de corticotropina, así que esa es una dirección potencial que seguir, pero hay otras. Ahora estamosobservando a las distintas proteínas expresadas por las neuronas del núcleo de la estría terminal, y esperamos identificar un receptor que pueda ser objetivo de fármacos ya desarrollados. Uno de ellos podría ser útil para pacientes que empiezan su tratamiento de ISRS", comentó Kash.