Los anticuerpos ampliamente neutralizantes serían la clave para diseñar vacunas contra el VIH

Una aproximación reduccionista al diseño de la vacuna del VIH basada en la creación de anticuerpos ampliamente neutralizantes proporcionaría mejores vacunas contra el virus del VIH, según un estudio publicado PLOS Pathogens.

Redacción. Madrid | dmredaccion@diariomedico.com | 26/08/2016 11:18

Mutaciones mínimas de los anticuerpos ampliamente neutralizantes del VIH-1 para conducir a un diseño de vacuna reduccionista. (William Schief)

Una nueva aproximación al desarrollo de una vacuna contra el VIH depende de los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs, en inglés) que protejan contra diferentes cepas del virus. Los bnAbs están aislados de individuos afectados, pero están muy evolucionados y son anticuerpos inusuales. Un estudio publicado el pasado jueves en PLOS Pathogens informa de una aproximación racional para identificar las características esenciales de los bnAbs, presenta versiones simplificadas que podrían ser más adecuadas para conducir hacia el diseño de una vacuna contra el VIH, y después, usar los análisis del bnAbs simplificado para guiar al diseño de una vacuna con proteínas para obtener anticuerpos similares.

Los anticuerpos ampliamente neutralizantes, a pesar de generarse en algunos individuos infectados con VIH, nunca se habían inducido por una vacuna. Esto podría deberse a que los bnAbs son anticuerpos inusuales que resultan de una adaptación mutacional continua conducida por la evolución del VIH en el cuerpo a lo largo del tiempo.

Asumiendo que no todas las características del bnAbs son esenciales para sus funciones deseadas, Ian Wilson, Dennis Burton, William Schief y compañeros del Scripps Research Institute y el IAVI Neutralizing Antibody Center en La Jolla, Estados Unidos, han presentado su diseño de bnAbs contra el VIH con características raras minimizadas. Para cuantificar las características inusuales de los bnAbs, los investigadores desarrollaron un método computacional, al cual llamaron método de la Frecuencia de las Características del Anticuerpo (AFF, por sus siglas en inglés). Compara las características en la secuencia de ADN codificando un bnAB con aquellos en un amplio panel de secuencias de referencia de células humanas con memoria (las que producen anticuerpos) de diversos donantes sanos que nunca se habían infectado con VIH.

Aplicando el AFF a un panel de bnAbs, los investigadores encontraron una amplia diferencia en la frecuencia de las características entre los bnABS con VIH y los anticuerpos con memoria normales. Esto indica, aseguran los autores, "que el conocido poder del bnAbs del VIH generalmente proporciona una dirección muy pobre al desarrollo de una vacuna contra el virus, porque los anticuerpos con características similares son poco probables de obtener". También concluyen "para diseñar o el descubrir un bnAbs contra el VIH potente con una frecuencia de características alta será necesario centrar los esfuerzos en vacunas hacia epítopos dirigidos por un bnAbs más convincentemente inducibles".

El AFF había demostrado que el VRCO1, un bnAb, estaba entre los bnAbs más inusuales, coparte muy pocas características con los anticuerpos humanos normales. Por otro lado, los análisis estructurales del VRC01 sugieren que muchas de esas características inusuales no serían necesarias para su habilidad de unir y neutralizar el VIH. Los investigadores, por lo tanto, generaron derivadas del VRC01 simplificadas. Examinaron a muchos candidatos por suhabilidad para unir múltiples cepas de VIH, y terminaron con dos clases de VRC01 mínimamente mutadas con una excelente ampliación de neutralización y cuya potencia era solo ligeramente o moderadamente disminuida en comparación con los bnAbs.

Uno de los dos anticuerpos diseñados, llamado Min12A21, tuvo la frecuencia de características más alta de todos los bnAbs examinados en el estudio, a la vez que mantenía su especificidad respecto al VIH.
Los investigadores dividieron las mutaciones mínimas en grupos espaciales en la comunicación entre el anticuerpo y su proteína viral.

Usando análisis mutacionales y estructurales con ensayos de neutralización, determinaron que los pasos de mutación requerían de los anticuerpos obtenidos mediante el contacto inicial con la vacuna a anticuerpos maduros con actividad del bnAb. También predijeron que las variaciones en los antígenos de la vacuna en cada paso podrían estar estimuladas por tales mutaciones. Reuniendo todos los datos, propusieron una estrategia de aumento secuencial siguiendo la vacunación inicial para seleccionar los grupos mutantes en un orden lógico.