Nuevo avance farmacológico en el abordaje de la epilepsia de Lennox-Gastaut

La administración de cannabidiol altamente purificado reduce significativamente la frecuencia de crisis atónicas en pacientes con el síndrome de Lennox-Gastaut, según un estudio en The New England.

Enrique Mezquita. Valencia | 24/05/2018 13:21

Mercedes Garcés Sánchez (Neurología), Vicente Villanueva (Unidad de Epilepsia Refractaria), Patricia Smeyers (Neuropediatría) y Mónica Torres (Enfermería), todos parte del Grupo de Ensayos Clínicos de la Unidad de Epilepsia Refractaria del Hospital La Fe de Valencia. (Enrique Mezquita)

Un estudio de fase 3 con participación española que se ha publicado en The New England Journal of Medicine ha confirmado que la administración de una formulación farmacéutica oral de cannabinoide altamente purificado (CBD) -que carece de los efectos de euforia que se asocian a la marihuana- junto al tratamiento existente, es capaz de reducir significativamente la frecuencia mensual de crisis atónicas en comparación con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) poco respondedores al tratamiento. "Los casos de LGS son muy resistentes a la medicación antiepiléptica actual, de manera que hay pocos fármacos que funcionen. Pero este medicamento, que se administra en forma de jarabe y con la medicación habitual de los pacientes en terapia añadida, nos abre muchísimas puertas", ha explicado a DM Vicente Villanueva, jefe de la Unidad de Epilepsia Refractaria en el Servicio de Neurología del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Gracias a los resultados obtenidos "se ha conseguido la aprobación del fármaco cannabidiol para el tratamiento de este síndrome". La solución oral de cannabidiol (CBD, Epidiolex) ha sido desarrollada por GW Pharmaceuticals plc y su subsidiaria estadounidense Greenwich Biosciences. El Grupo de Investigación en Epilepsia de La Fe, en el cual participan los servicios de Neurología y Neuropediatría, es coautor y redactor del artículo y ha participado en el estudio con cuatro pacientes evaluados.

El estudio escogió al azar a 225 pacientes con LGS (73 a 10 mg/ kg/día de solución oral de cannabidiol; 76 a 20mg/kg/día de solución oral de cannabidiol; y 76 a placebo), cuyas convulsiones no estaban controladas con su régimen actual de medicamentos antiepilépticos (MAE), para recibir una dosis de solución oral de cannabidiol o placebo además del tratamiento existente.

La edad promedio de los participantes en el ensayo fue de 16 años (el 30 por ciento tenía 18 años o más) y el estudio se llevó a cabo en 30 centros en los Estados Unidos y Europa. En promedio, los pacientes tomaron tres medicamentos antiepilépticos concomitantes, habiendo probado previamente y suspendido un promedio de otros seis MAE. Al inicio del estudio, los pacientes tenían una frecuencia media de 85 convulsiones por mes (los ataques se definieron como crisis atónicas, tónicas o tónico-clónicas involucrando todo el cuerpo, tronco o cabeza que causaron o pudieron haber causado una caída, lesión, desplome o golpe de la cabeza del paciente sobre una superficie). El criterio de valoración principal de este ensayo fue el cambio porcentual desde el periodo inicial en la frecuencia de crisis mensuales durante el período de tratamiento (período de escalada de dosis de dos semanas seguido de 12 semanas de mantenimiento) en comparación con el período de referencia de cuatro semanas antes de la aleatorización. Durante el período de tratamiento de 14 semanas, los pacientes que tomaron ambas dosis de solución oral de cannabidiol, 10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día, experimentaron reducciones medias significativamente mayores en las crisis atónicas mensuales del 37,2 por ciento (p=0,002) y 41,9 por ciento (p=0,005), respectivamente en comparación con una reducción del 17,2 por ciento para el placebo. Estos resultados muestran, en palabras de Villanueva, "una clara mejoría de las crisis más graves en un número relevante de pacientes". En su opinión, es especialmente destacable que ese progreso sea en las crisis "más discapacitantes y que están asociadas a caídas de los pacientes". Los análisis de sensibilidad confirmaron que el efecto del tratamiento de solución oral de cannabidiol se estableció durante el primer mes de tratamiento (post-ajuste) y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

Criterios secundarios

Los resultados de los criterios de valoración secundarios clave mostraron que un número significativo de pacientes que recibieron solución oral de cannabidiol 10 mg/kg/día (36 por ciento) y solución oral de cannabidiol 20 mg/kg/día (39 por ciento) experimentaron una reducción del 50 por ciento o más en las crisis mensuales en comparación con los que tomaron placebo (14 por ciento, p=0,003 y p<0,001 respectivamente). Asimismo, los pacientes/cuidadores fueron significativamente más propensos a informar una mejoría en el estado general con ambas dosis de solución oral de cannabidiol comparadas con el placebo (p<0,05 para ambas comparaciones) en base al cuestionario de Impresión Global del Sujeto/Cuidador (S/CGIC). Asimismo, la proporción de pacientes que experimentaron al menos una reducción del 75 por ciento desde el inicio en la frecuencia de crisis epilépticas fue mayor en el grupo solución oral de cannabidiol 20mg/kg/día (25 por ciento) que en el grupo solución oral de cannabidiol 10 mg/kg/día (11 por ciento) y ambos fueron más altos en comparación con los que tomaron placebo (3 por ciento), p<0,001 y p=0,05, respectivamente. Además, la solución oral de cannabidiol fue generalmente bien tolerado en el ensayo y el patrón de eventos adversos (EA) fue consistente con el obtenido en estudios previos de Fase 3. Para este estudio en ambos grupos de dosis, los EA en> 10 por ciento fueron los siguientes: somnolencia, disminución del apetito, diarrea, infección de las vías respiratorias superiores, pirexia, vómitos, nasofaringitis y estado epiléptico. Ninguno de los casos de estado epiléptico en el grupo de 10 mg/kg se consideró relacionado con el tratamiento. También se observó una elevación reversible de las transaminasas hepáticas relacionada con la dosis sin elevación de la bilirrubina, la mayoría de las cuales se produjo entre pacientes que recibieron concomitantemente valproato con 20 mg/kg/día de solución oral de cannabidiol. A partir de estos resultados, ha comentado Villanueva, camino pasa por "aplicar este tratamiento en otros síndromes y epilepsias graves en la infancia".

Paradigma de epilepsia farmacorresistente

La epilepsia está presente en el uno por ciento de la población y la farmacorresistente, como la padecida por este grupo de pacientes afectos con el síndrome de Lennox-Gastaut, representa el 30 por ciento de los casos del total de pacientes con epilepsia. Para mejorar en su abordaje, según los especialistas, es clave diagnosticarlas correctamente con los avances de las técnicas de imagen médica, seguimiento e ingreso para monitorización, además de desarrollar herramientas terapéuticas con los fármacos habituales, los que están en desarrollo y también con la cirugía. Aunque también se aprecian avances en genética, la realidad es que sigue habiendo necesidades no cubiertas. Y esa gran cantidad de pacientes que siguen con crisis farmacorresistentes, tienen un gran impacto en su salud y también en las de sus familias.

Un ejemplo paradigmático lo representa el LGS, una forma clínica de epilepsia rara, de por vida, que comienza en la niñez y se asocia con una alta tasa de mortalidad y retrasos significativos en el desarrollo. Su aparición generalmente ocurre entre las edades de 3 a 5 años y puede ser causada por una serie de afecciones, que incluyen malformaciones cerebrales, lesiones graves en la cabeza, infecciones del sistema nervioso central y afecciones neurodegenerativas o metabólicas genéticas. No obstante, en hasta 30 por ciento de los pacientes afectados no se puede encontrar ninguna causa. Los pacientes con LGS comúnmente sufren múltiples tipos de crisis, que incluyen crisis atónicas y crisis convulsivas, que a menudo provocan caídas y lesiones, y crisis no convulsivas. La resistencia a los medicamentos antiepilépticos (MAE) es común en pacientes con LGS y la mayoría de los niños que lo padecen, experimentan algún grado de deterioro intelectual, así como retrasos en el desarrollo y conductas anormales.

Aval de progreso

El artículo en The New England se suma otro publicado en The Lancet que mostraba la eficacia del cannabidiol (CBD) en la reducción de las crisis epilépticas con caídas violentas. Este ensayo doble ciego con placebo fue coordinado por Elisabeth Thiele, del Hospital General de Massachusetts, e incluyó a 171 pacientes de 24 centros de Estados Unidos, Países Bajos y Polonia. Después de un seguimiento de tres meses pasaron a un ensayo abierto, en el que participan centros de otros países. Entre ellos se encuentran los 28 pacientes tratados en el Hospital Ruber Internacional por el equipo de Antonio Gil-Nagel.