domingo, 17 de febrero de 2019

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil







Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Para el linfoma no Hodgkin (LNH), la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 45 a 87 % en los niños menores de 15 años y de 48 a 82 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
La inmensa mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifica en tres categorías de acuerdo con el inmunofenotipo, las características de biología molecular y la respuesta clínica al tratamiento:
  1. LNH de células B maduras de crecimiento rápido (linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
  2. Linfoma linfoblástico.
  3. Linfoma anaplásico de células grandes.
Otros tipos infrecuentes de LNH infantil son los siguientes:




Incidencia

El linfoma (tanto el linfoma de Hodgkin como el LNH) es la tercera neoplasia maligna infantil más común; y el LNH representa aproximadamente 7 % de los de cánceres en niños menores de 20 años en países de ingresos altos.[2,3]
Los siguientes factores afectan la incidencia de LNH en niños y adolescentes:[2]
  • Localización geográfica. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican cerca de 800 casos nuevos de LNH. La incidencia es de alrededor de 10 casos por millón de personas por año.
    En el África subsahariana, la incidencia de linfoma o leucemia de Burkitt por el virus de Epstein-Barr (VEB) es de 10 a 20 veces más alta que la incidencia en los Estados Unidos; por lo tanto, la incidencia de LNH es mucho más alta.[4]
  • Raza. La incidencia de LNH es más alta en los blancos que en los afroamericanos; el linfoma o la leucemia de Burkitt es más frecuente en los blancos no hispanos (3,2 casos por cada millón de personas por año) que en los blancos hispanos (2,0 casos por cada millón de personas por año).[5]
  • Edad. Aunque no hay un punto de incidencia máxima según la edad, el LNH infantil se presenta con mayor frecuencia en la segunda década de vida y es muy poco común en niños menores de 3 años.[2] El LNH es muy infrecuente en los lactantes (1 % en los ensayos Berlin-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[6] Hay un aumento generalizado en la incidencia de LNH debido a una leve alza de la incidencia entre los 15 y 19 años de edad; sin embargo, la incidencia de LNH en niños menores de 15 años permanece constante desde hace varias décadas.[2]
  • Sexo. El LNH infantil es más común en varones que en mujeres, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B cuya incidencia es casi igual en varones que en mujeres.[2,7] En una revisión de los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) sobre los casos de linfoma o leucemia de Burkitt diagnosticados en los Estados Unidos entre 1992 y 2008, se describieron 2,5 casos por millón de personas por año y más casos en varones que en mujeres (3,9:1,1).[2] La incidencia del linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad, tanto en varones como mujeres. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente constante en todas las edades, tanto en varones como mujeres.[2]
La incidencia y distribución por edad de los tipos histológicos específicos de LNH según el sexo se describe en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de linfoma no Hodgkina
Incidencia de linfoma no Hodgkin por millón de personas por año
VaronesMujeres
LACG = linfoma anaplásico de células grandes; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes.
aAdaptado de Percy et al.[2]
bLa enfermedad con características histológicas de crecimiento lento y rápido (que se observan con más frecuencia en pacientes adultos) se presenta sobre todo en adolescentes mayores.
Edad (años)<55–910–1415-19<55–910–1415–19
Burkitt3,266,12,80,81,10,81,2
Linfoblástico1,62,22,82,20,91,00,70,9
LDCBG0,51,22,56,10,60,71,44,9
Otro (principalmente LACG)2,33,34,37,8b1,51,62,83,4b

Factores de riesgo

Se han publicado relativamente pocos datos sobre las características epidemiológicas del LNH infantil. Sin embargo, se conocen los siguientes factores de riesgo:
  • Virus de Epstein-Barr. El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de los casos de LNH que se observan en la población con inmunodeficiencia.[2] Casi todos los casos de linfoma o leucemia de Burkitt se relacionan con el VEB en las áreas del África donde es endémico; no obstante, se detectará el VEB en el tejido tumoral en cerca de 15 % de los casos en Europa o los Estados Unidos.[8]
  • Inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia, tanto congénita como adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[2,3] En los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos, se observa que la enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (ELPT) representa 3 % de todos los diagnósticos de casos de LNH infantil; además, 65 % de los casos de ELPT tienen características histológicas de linfoma difuso de células B grandes y 9 % tienen características histológicas de Burkitt.[9]
  • Síndromes de reparación del ADN. La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del ADN, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento.[10]
  • Neoplasia previa. El LNH que se presenta como una neoplasia subsiguiente es infrecuente en el ámbito pediátrico. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry, se identificó a 2968 niños con cáncer recién diagnosticado; en 11 de ellos (0,3 %), se diagnosticó un LNH como neoplasia subsiguiente antes de los 19 años de edad.[11] En una cohorte pequeña, los desenlaces fueron similares para aquellos pacientes de LNH de nueva aparición tratados con terapia estándar.[11]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH que se presenta con frecuencia como enfermedad ganglionar, los niños suelen presentar enfermedad extraganglionar que compromete el mediastino, el abdomen, y la cabeza y el cuello, así como la médula ósea o el SNC.[3] Por ejemplo, en los países en desarrollo el linfoma o leucemia de Burkitt se presenta en el abdomen en casi 60 % de los casos; entre 15 y 20 % de los casos se forman en la cabeza y el cuello.[12,13] La alta incidencia de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy para el LNH infantil, en lugar del sistema de estadificación de Ann Arbor.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para diagnosticar el LNH infantil:
  • Antecedentes y examen físico.
  • Examen anatomopatológico de las células tumorales.
    • Inmunofenotipificación mediante pruebas inmunohistoquímicas o citometría de flujo.
    • Análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ (HFIS).
  • Aspiración y biopsia de la médula ósea.
  • Punción lumbar.
  • Imágenes del cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones e imágenes por resonancia magnética).
  • Medición de electrolitos séricos, lactato-deshidrogenasa (LDH), ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
  • Pruebas del funcionamiento hepático.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingreso alto y con los tratamientos actuales, más de 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobrevivirán por lo menos 5 años, aunque el desenlace depende de una variedad de factores; entre ellos, el estadio clínico y las características histológicas.[14]
Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento del linfoma infantil es uno de los marcadores pronósticos más importantes. De modo independiente de las características histológicas, el LNH que es resistente al tratamiento de primera línea tiene un pronóstico muy precario.[15-17]
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: uno de los factores pronósticos más importantes es la respuesta al tratamiento de profase inicial; quienes responden mal al tratamiento (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) de 30 %.[18,19]
  • Linfoma linfoblástico: en los estudios BFM 90-95, se encontró que la presencia de una masa mediastínica residual el día 33 o al final de la inducción no se relacionó con disminución de la supervivencia, pero el tratamiento se reforzó en todos los pacientes con una disminución menor de 70 % al final de la inducción.[20]
Se han propuesto criterios internacionales de respuesta al tratamiento del LNH infantil, pero estos necesitan una evaluación prospectiva. La utilidad clínica de estos criterios nuevos está en investigación.[21]
En contraste con la leucemia aguda, en el caso del LNH infantil todavía es incierta la importancia pronóstica de la presencia de enfermedad residual mínima (ERM) después del inicio del tratamiento y se necesita investigación adicional.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: en un estudio se describió un desenlace precario para pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción.[22] Sin embargo, en otros estudios se encontró que la ERM detectable al final de la inducción no tuvo un valor pronóstico por el número bajo de recaídas en pacientes cuya enfermedad se detectó en la sangre o la médula ósea en el momento del diagnóstico.[23,24]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio pequeño, 1 de 10 pacientes tenía ERM mensurable al final de la inducción y ese fue el único paciente que recayó.[25]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de un estudio europeo colaborativo, se observó que los pacientes sin ERM después de la inducción presentaron un riesgo de recaída de alrededor de 20 % y una tasa de supervivencia general (SG) de alrededor de 90 %. En contraste, los pacientes con ERM tuvieron un riesgo de recaída de 81 % y una tasa de SG de 65 % (P < 0,001). La presencia de ERM se relaciona de forma importante con subtipos histológicos poco comunes que tienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[26][Grado de comprobación: 2A]

Estadio en el momento del diagnóstico o enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extrabdominal o extratorácico, o extirpación completa del tumor intrabdominal) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de alrededor de 90 %), sin importar las características histológicas.[18,20,27-30] Además de este hallazgo, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa si se administra el tratamiento correcto.
En muchos estudios se observó que un sustituto de la carga tumoral (es decir, concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa [LDH]) tienen valor pronóstico.[18,28,31,32]
Por lo general, la enfermedad con diseminación mínima (EDM) se define como compromiso de la médula ósea en el momento del diagnóstico. La EDM se suele detectar mediante métodos sensibles como la citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RCP-RT). Se considera que los pacientes cuya médula ósea presenta compromiso morfológico con más de 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV.
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: todavía no se ha definido la función de la EDM. En un estudio se indicó que la EDM permite pronosticar el desenlace,[33,34] mientras que en otro estudio se indicó lo contrario.[23]
  • Linfoma linfoblástico de células T: en un estudio del Children's Oncology Group (COG) se describió una SSC a 2 años de 91 % en pacientes cuya medición de grado de EDM por citometría de flujo era menor que 1 %, en comparación con 68 % si el grado de EDM era mayor que 1 %, y de 52 % si el grado de EDM era de 5 % o más.[35] En otros estudios se confirmaron estos datos.[36]
  • Linfoma anaplásico de células grandes: en un análisis retrospectivo de subgrupos de niños con linfoma anaplásico de células grandes, se encontró que, en el momento del diagnóstico, 57 % de los pacientes tenía EDM detectada mediante RCP-RT para el transcrito del gen NPM-ALK y que esto se relacionaba con el estadio clínico.[37] La presencia de EDM se relacionó con una incidencia acumulada de recaída de 46 % en comparación con 15 % en los pacientes sin compromiso de la médula ósea.[37] Los pacientes con EDM que lograron un estado sin ERM antes del segundo ciclo de tratamiento, presentaron una SSC intermedia (69 %) en comparación con los pacientes sin EDM (82 %) y aquellos con EDM y ERM (19 %).[37]
    La presencia de EDM se relacionó de manera significativa con los subtipos histológicos poco comunes que contienen componentes de células pequeñas o linfohistiocíticos.[37]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico

En el LNH infantil, algunos sitios de enfermedad parecen tener valor pronóstico; entre ellos, los siguientes:
  • Médula ósea y sistema nervioso central. Por lo general, los pacientes que en el momento del diagnóstico presentan compromiso en la médula ósea o el SNC necesitan un tratamiento más intensivo.[19,20,38] Aunque estos tratamientos intensivos produzcan mejores desenlaces, los pacientes que presentan enfermedad en el SNC tienen los peores desenlaces.[19,20,38,39] Los pacientes con linfoma o leucemia de células B maduras que presentan un cuadro clínico inicial con enfermedad en el SNC tienen una SSC a 3 años de cerca de 70 %, mientras que aquellos que solo tienen compromiso de la médula ósea tienen una SSC a 3 años de 90 %.[19,28,32] Según parece, lo que más afecta el desenlace es la combinación del compromiso del SNC y la enfermedad en la médula ósea.[19]
  • Mediastino. El compromiso mediastínico en los niños y adolescentes con LNH no linfoblástico conduce a un desenlace más precario.[14,18,28,32] En series de niños y adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se notificó una SSC a 3 años de 50 a 70 %.[28,31,32,40] No obstante, en estudios en los que se usó el protocolo de dosis ajustadas (DA) EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina) con rituximab, se notificó una SSC superior a 80 %.[41,42]
  • Vísceras. En un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) con pacientes de linfoma anaplásico de células grandes, se encontró un grupo de pacientes de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, cutáneo o visceral.[43] En el análisis de un estudio posterior del EICNHL en el que se usaron factores de riesgo biológico, se encontró que las características de riesgo clínico no eran importantes.[44] En el estudio CCG-5941 (NCT00002590) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se lograron corroborar estos factores clínicos de riesgo; solo el compromiso de la médula ósea predijo una supervivencia sin progresión (SSP) más corta.[45][Grado de comprobación: 2A]
  • Hueso. Aunque antes se pensó que el hueso era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH que surge en los huesos tienen un pronóstico excelente, con independencia de las características histológicas.[46,47]
  • Testículos. El compromiso de los testículos no afecta el pronóstico.[20,27,48]
  • Cabeza y cuello. En el caso del LNH de células B maduras, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral superior de normalidad. El LNH infantil en la cabeza o el cuello no se vinculó con una SG más precaria.[13]
  • Piel. Las consecuencias pronósticas del compromiso cutáneo se limitan al linfoma anaplásico de células grandes y depende de si la enfermedad se localiza en la piel. El linfoma anaplásico de células grandes circunscrito a la piel que no expresa ALK tiene un pronóstico excelente. No obstante, en estudios de EICNHL y COG se demostró que el compromiso cutáneo en el linfoma anaplásico de células grandes sistémico no tiene un valor de pronóstico favorable.[44,45]

Características biológicas del tumor

  • Linfoma de células B maduras. En comparación con los tratamientos en adultos, en el ámbito de la pediatría se han usado regímenes Burkitt más intensivos para tratar el linfoma o la leucemia de Burkitt y los linfomas que tienen características histológicas de células B grandes, sin que esto implique diferencias de los desenlaces según las características histológicas.[14,18,28,29,32] La excepción es el linfoma mediastínico primario de células B, que presenta un desenlace más precario con estos regímenes.[14,18,28,31,32,40]
    En los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt infantil, las anomalías citogenéticas secundarias, excepto los reordenamientos en MYC, se relacionan con un desenlace más precario,[49,50] y las anomalías citogenéticas como la ganancia de 7q o la deleción de 13q tuvieron un desenlace más precario con el protocolo de quimioterapia FAB/LMB-96.[50,51] Al parecer, el desenlace es peor en pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento de MYC (8q24).[50]
    Se encontró que un subgrupo de casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes tiene una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 a uno de los locus de inmunoglobulina; esta se relacionó con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no presentan esta característica.[52]
  • Linfoma linfoblástico de células T. En pacientes de linfoma linfoblástico de células T infantil, el grupo BFM notificó que la pérdida de heterocigosis (PDH) del cromosoma 6q se observó en 12 % de los pacientes (25 de 217) y que se relacionó con un pronóstico desfavorable (probabilidad de SSC [pSSC], 27 vs. 86 %, P <0,0001).[53,54] Se observaron mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes (70 de 116) que se relacionaron con pronóstico favorable (pSSC, 84 vs. 66 %; P = 0,021). Las mutaciones en NOTCH1 se observaron con poca frecuencia con PDH en 6q.[53]
  • Linfoma anaplásico de células grandes. En adultos, la enfermedad que no expresa ALK tiene un desenlace más precario; sin embargo, en niños no se ha mostrado una diferencia en los desenlaces de la enfermedad que expresa ALK o que no lo expresa.[55-57] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, en 32 % de los pacientes se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico que se relacionó de forma significativa con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en el análisis multivariante controlado según las características clínicas.[58]
    En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de las diferentes pautas quimioterapéuticas de base, se presentó un aumento significativo del riesgo de fracaso del tratamiento en la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como en otras variantes histológicas.[57]

Edad

El LNH es muy infrecuente en los lactantes (1 % en los ensayos del grupo BFM de 1986 a 2002).[6] En una revisión retrospectiva, el desenlace para los lactantes fue más precario en comparación con los pacientes de más edad con LNH.[6]
Se notificó que los adolescentes tienen desenlaces más precarios en comparación con los niños más jóvenes.[12,14,59,60] Fueron más notables los efectos adversos por la edad en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes y, en menor medida, en aquellos con linfoma linfoblástico de células T, comparados con los niños más jóvenes con estos diagnósticos.[14,60] Por otra parte, en los pacientes con linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt tratados en el ensayo clínico FAB/LMB-96 (COG-C5961), la edad de los adolescentes (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente de un desenlace más precario[32]

Respuesta inmunitaria contra el tumor

Según parece, la respuesta inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) se relacionó con un estadio clínico más bajo y predijo el riesgo de recaída pero no la SG.[61] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK con la EDM, se demostró que los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma anaplásico de células grandes se podían clasificar en tres grupos de riesgo: SSP de 28 % (riesgo bajo), 68 % (riesgo intermedio) y 93 % (el resto de los pacientes); P < 0,0001.[44]


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  29. Gerrard M, Cairo MS, Weston C, et al.: Excellent survival following two courses of COPAD chemotherapy in children and adolescents with resected localized B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Br J Haematol 141 (6): 840-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  30. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001. [PUBMED Abstract]
  31. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al.: Improved treatment results in childhood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 94 (10): 3294-306, 1999. [PUBMED Abstract]
  32. Cairo MS, Sposto R, Gerrard M, et al.: Advanced stage, increased lactate dehydrogenase, and primary site, but not adolescent age (≥ 15 years), are associated with an increased risk of treatment failure in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB LMB 96 study. J Clin Oncol 30 (4): 387-93, 2012. [PUBMED Abstract]
  33. Mussolin L, Pillon M, d'Amore ES, et al.: Minimal disseminated disease in high-risk Burkitt's lymphoma identifies patients with different prognosis. J Clin Oncol 29 (13): 1779-84, 2011. [PUBMED Abstract]
  34. Pillon M, Mussolin L, Carraro E, et al.: Detection of prognostic factors in children and adolescents with Burkitt and Diffuse Large B-Cell Lymphoma treated with the AIEOP LNH-97 protocol. Br J Haematol 175 (3): 467-475, 2016. [PUBMED Abstract]
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  42. Giulino-Roth L, O'Donohue T, Chen Z, et al.: Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol 179 (5): 739-747, 2017. [PUBMED Abstract]
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  55. Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al.: CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96 (12): 3681-95, 2000. [PUBMED Abstract]
  56. Brugières L, Le Deley MC, Rosolen A, et al.: Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 27 (6): 897-903, 2009. [PUBMED Abstract]
  57. Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al.: Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2236-42, 2014. [PUBMED Abstract]
  58. Lamant L, McCarthy K, d'Amore E, et al.: Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol 29 (35): 4669-76, 2011. [PUBMED Abstract]
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Clasificación histopatológica y molecular del linfoma no Hodgkin infantil







En los niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Mientras que lo más común es que los linfomas en adultos sean de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH en niños son de grado alto.[1-3] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las características siguientes:[3]
  • Fenotipo (es decir, linaje B, linaje T o linaje de linfocitos citolíticos naturales [LCN]).
  • Diferenciación celular (es decir, precursoras vs. maduras).
Según la clasificación de la OMS, la gran mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes pertenece a una de las tres categorías siguientes:
  1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras. Linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B.
  2. Linfoma linfoblástico. Principalmente linfoma de células T precursoras y, con menor frecuencia, linfoma de células B precursoras.
  3. Linfoma anaplásico de células grandes. Linfomas de células T periféricas maduras o linfocitos nulos. Se considera que la variante de linfocitos nulos es la misma enfermedad, pero con células que perdieron la mayor parte de los antígenos de las células T.
Para obtener más información sobre las características biológicas de los tumores relacionadas con cada tipo de LNH, consultar las secciones siguientes en este sumario:




Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma no Hodgkin

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la que más se utiliza para el LNH y se describe en el Cuadro 2, que incluye el inmunofenotipo y los hallazgos clínicos y moleculares más comunes del LNH infantil.[1,3]
Cuadro 2. Categorías histopatológicas más importantes del linfoma no Hodgkin en niños y adolescentesa
AMPLIAR
Clasificación de la OMSInmunofenotipoCuadro clínico inicialAnomalías cromosómicasGenes afectados
OMS = Organización Mundial de la Salud; PDH = pérdida de heterocigosis; SNC = sistema nervioso central; + = positividad.
aAdaptado de Percy et al.[1]
Linfoma o leucemia de Burkitt o similar a BurkittCélulas B madurasIntrabdominal (esporádico), cabeza y cuello (no mandibular, esporádico), mandibular (endémico), médula ósea, SNCt(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22)(q24;q11)MYC, IGH, IGK, IGL
Linfoma difuso de células B grandesCélulas B madurasNodular, abdominal, óseo, primario en el SNC (cuando se relaciona con inmunodeficiencia), mediastínicoNo se identificó anomalía citogenética persistente
Linfoma mediastínico primario de células BCélulas B maduras, a menudo de tipo CD30+Mediastínico, pero también puede presentar otro tipo de enfermedad ganglionar o extraganglionar (es decir, abdominal, a menudo renal)Ganancias en 9p y 2pJAK2, C-rel, SOCS1
Linfoma linfoblástico, leucemia de células T precursoras o linfoma de células B precursorasCélulas pre-TMediastínico, médula óseaMTS1/p16ink4a; deleción en TAL1 t(1;14)(p34;q11), t(11;14)(p13;q11); PDH en 6qTAL1, TCRAO, RHOMB1, HOX11, NOTCH1
Células pre-BPiel, hueso, cabeza y cuello
Linfoma anaplásico de células grandes, sistémicoCD30+ (Ki-1+)Variable, pero los síntomas sistémicos a menudo son prominentest(2;5)(p23;q35); variantes de translocaciones menos comunes que comprometen ALKALK, NPM
Células T o linfocitos nulos
Linfoma anaplásico de células grandes, cutáneoCD30+ (usualmente, Ki)Solo en la piel; lesiones únicas o múltiplesCarece de t(2;5)
Célula T
Otros tipos de linfoma, como los linfomas de células T periféricas grandes sin anaplasia (entre estos, los linfomas de células T o de LCN), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de la zona marginal) son más comunes en adultos y muy infrecuentes en niños. En la clasificación más reciente de la OMS se designaron al linfoma folicular de tipo infantil y al linfoma de la zona marginal ganglionar infantil como afecciones diferentes de las entidades observadas en adultos.[3]
Para obtener más información sobre el tratamiento del LNH en pacientes adultos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:


Bibliografía
  1. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed August 17, 2018.
  2. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996. [PUBMED Abstract]
  3. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin infantil







El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin infantil. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor valor pronóstico para el linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, sobre todo por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el de St. Jude Children’s Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un sistema de estadificación nuevo define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas que permiten documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC aún son en esencia las mismas. La utilidad clínica de este nuevo sistema de estadificación está en investigación.[2]




Función de las imágenes radiográficas en el linfoma no Hodgkin infantil

Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, se utilizan la tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la estadificación. Es posible considerar las gammagrafías óseas con radionúclido para pacientes en quienes se sospecha compromiso óseo.
La utilidad de las imágenes funcionales en el LNH infantil es objeto de controversia. En muchos centros, se reemplazaron las gammagrafías con galio y ahora se usa en forma rutinaria la tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa.[3] En una nueva revisión del International Workshop Criteria en la que se comparó el uso de TC sola con el uso de TC y TEP juntas, se demostró que la combinación de ambas técnicas era más exacta que la TC sola.[4,5]
Si bien los criterios de respuesta para TEP del International Harmonization Project (ahora denominado International Working Group) se han ensayado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para el LNH infantil todavía es objeto de investigación.[3,6,7] Los datos indican que la TEP permite identificar más anomalías que la TC,[8] pero no está claro si esto se debe usar para elevar el estadio de los pacientes pediátricos y cambiar su tratamiento. El International Working Group actualizó los criterios de remisión del linfoma maligno para incluir datos de la TEP, la inmunohistoquímica y la citometría de flujo.[5,9]

Estadificación de St. Jude Children's Research Hospital (Murphy)

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio I

En el LNH infantil en estadio I, hay un solo tumor o una sola área ganglionar comprometidos, con excepción del abdomen y el mediastino.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio II

En el LNH infantil en estadio II, el grado de la enfermedad se limita a un solo tumor con compromiso de los ganglios linfáticos regionales; dos o más tumores o áreas ganglionares comprometidos en un lado del diafragma o un tumor primario en el tubo gastrointestinal (resección completa) con compromiso de los ganglios linfáticos regionales o sin este.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio III

En el LNH infantil en estadio III, hay tumores o áreas de ganglios linfáticos comprometidos en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también incluye cualquier enfermedad primaria intratorácica (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intrabdominal primaria extensa o cualquier tumor paraespinal o epidural.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio IV

En el LNH infantil en estadio IV, los tumores comprometen la médula ósea o el SNC, con o sin otros sitios comprometidos.
El compromiso de la médula ósea se definió como 5 % o más de células malignas en una médula ósea sin otras anomalías, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes de linfoma linfoblástico que presentan más de 25 % de células malignas en la médula ósea tienen leucemia, y es posible que reciban tratamiento adecuado en los ensayos clínicos de leucemia.
La enfermedad del SNC en el linfoma linfoblástico se define mediante criterios similares a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de cualquier célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia del compromiso del SNC en más de 2500 pacientes de LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en 6 % de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]
  • Linfoma o leucemia de Burkitt: 8,8 %
  • Linfoma linfoblástico de células B precursoras: 5,4 %
  • Linfoma linfoblástico de células T: 3,7 %
  • Linfoma anaplásico de células grandes: 3,3 %
  • Linfoma difuso de células B grandes: 2,6 %
  • Linfoma mediastínico primario de células B: 0 %


Bibliografía
  1. Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol 7 (2): 186-93, 1989. [PUBMED Abstract]
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  3. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al.: Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 571-8, 2007. [PUBMED Abstract]
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  8. Cheng G, Servaes S, Zhuang H: Value of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan versus diagnostic contrast computed tomography in initial staging of pediatric patients with lymphoma. Leuk Lymphoma 54 (4): 737-42, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32 (27): 3059-68, 2014. [PUBMED Abstract]
  10. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, et al.: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Munster Group Report. J Clin Oncol 25 (25): 3915-22, 2007. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil







Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos cuyo propósito fue superar el mejor tratamiento aceptable disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que en la actualidad se considera estándar. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.
Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH se deben derivar para su tratamiento a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras de una institución con experiencia en tratar cánceres infantiles. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.
En general, se considera que el LNH en niños está muy diseminado en el momento del diagnóstico, aun cuando el tumor parece estar localizado; por lo anterior se recomienda quimioterapia combinada para la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones para esta estrategia de tratamiento son las siguientes:
En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, el uso de radioterapia en niños con LNH es muy limitado. Los resultados de estudios son los siguientes:
  • En los estudios iniciales se demostró que el uso rutinario de radiación no ofreció ningún beneficio para el LNH en estadio temprano (I o II).[2]
  • Se demostró que la radiación profiláctica dirigida al sistema nervioso central (SNC) se puede omitir en pacientes de LNH infantil.[3-6]
  • También se puede eliminar la radiación en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y LNH de células B con enfermedad en el SNC.[5,6]
Es posible que la radioterapia cumpla una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una respuesta completa a la quimioterapia. Los datos que sustentan la limitación del uso de la radioterapia en el tratamiento del LNH infantil provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] En este análisis se demostró que la radiación fue un factor de riesgo importante de neoplasias subsiguientes y muerte en los sobrevivientes a largo plazo.
Por tradición, el tratamiento del LNH en la infancia y adolescencia se basó en el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children’s Cancer Group, se demostró que el desenlace del linfoma linfoblástico fue superior con un tratamiento prolongado similar al que se usa para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que en el caso del LNH no linfoblástico (linfoma o leucemia de Burkitt) el desenlace fue mejor con un tratamiento corto, intensivo y en intervalos; el linfoma de células grandes tuvo un desenlace similar con ambos abordajes.[8]
Los desenlaces de niños y adolescentes con LNH recidivante aún son muy precarios, con excepción de aquellos con linfoma anaplásico de células grandes.[9-13] Todos los pacientes con LNH primario resistente al tratamiento o en recaída se deben considerar aptos para participar en ensayos clínicos.
En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento para el LNH infantil recién diagnosticado y recidivante.




Cuadro 3. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil
Grupo de tratamientoOpciones de tratamiento
ELPT = enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante; TCM = trasplante de células madre; TLAM = tejido linfoide asociado a la mucosa; SNC = sistema nervioso central; VEB = virus de Epstein-Barr.
LNH de células B maduras:
Linfoma o leucemia de Burkitt o similar a BurkittDiagnóstico recienteCirugía (solo para estadios I y II)
Quimioterapia con rituximab o sin este
RecidivanteQuimioterapia con rituximab o sin este
TCM alogénico o autógeno
Linfoma difuso de células B grandesDiagnóstico recienteCirugía (solo para estadios I y II)
Quimioterapia con rituximab o sin este
RecidivanteQuimioterapia con rituximab o sin este
TCM alogénico o autógeno
Linfoma mediastínico primario de células BQuimioterapia con rituximab o sin este
Linfoma linfoblásticoDiagnóstico recienteQuimioterapia
Radioterapia craneal solo para la enfermedad manifiesta en el SNC
RecidivanteNelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina
Quimioterapia
TCM alogénico
Linfoma anaplásico de células grandesDiagnóstico recienteCirugía seguida de quimioterapia (para estadio I)
Quimioterapia
RecidivanteQuimioterapia, brentuximab o crizotinib
TCM alogénico o autógeno
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia:
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primariaQuimioterapia con rituximab o sin este
TCM alogénico
LNH relacionado con los síndromes de defectos en la reparación del ADNQuimioterapia
LNH relacionado con la infección por el VIHQuimioterapia con rituximab o sin este
ELPTCirugía y disminución del tratamiento inmunodepresor, en lo posible
Rituximab solo
Quimioterapia estándar o modificada ligeramente con rituximab, o sin este(para la ELPT de células B)
Quimioterapia en dosis bajas, con rituximab o sin este (para la ELPT de células B con VEB)
Tipos de LNH poco frecuentes:
Linfoma folicular de tipo infantilCirugía sola
Quimioterapia con rituximab o sin este
Linfoma de la zona marginalCirugía sola
Radioterapia
Rituximab con quimioterapia o sin esta
Tratamiento con antibióticos, para el linfoma TLAM
Linfoma primario del SNCQuimioterapia
Linfoma de células T periféricasQuimioterapia
Radioterapia
TCM alogénico o autógeno
Linfoma cutáneo de células TNo hay tratamientos estándar establecidos

Urgencias médicas

Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte y que se observan con más frecuencia en pacientes de linfoma linfoblástico, y linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt son las siguientes:

Masas mediastínicas

Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de compresión traqueal, compresión de la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, un paro cardíaco o respiratorio es un riesgo importante, en particular si el paciente se ubica en decúbito supino para procedimientos como tomografías computarizadas (TC) o ecocardiogramas.[14]
Debido a los riesgos de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda, se debe llevar a cabo una cuidadosa evaluación fisiológica y radiográfica del paciente, y se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico de un linfoma.[15,16] Se utilizan los siguientes procedimientos:
  • Aspiración de la médula ósea y biopsia.
  • Toracentesis. Si hay derrame pleural o pericárdico, con frecuencia es posible establecer un diagnóstico citológico mediante toracentesis, que permite confirmar el diagnóstico y el linaje celular por citometría de flujo.
  • Biopsia de ganglio linfático. En niños que presentan adenopatías periféricas, es posible llevar a cabo una biopsia de ganglio linfático con anestesia local y con el niño en posición vertical.[17]
En situaciones en las que los procedimientos arriba descritos sean infructuosos para el diagnóstico, se debe considerar una biopsia con aguja gruesa guiada con TC. Es frecuente que este procedimiento se realice con sedación superficial y anestesia local antes de continuar con procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes estén en decúbito supino. La mayoría de los procedimientos, como las TC y los ecocardiogramas, se pueden llevar a cabo con el paciente en decúbito prono o lateral. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otras formas para establecer el diagnóstico fracasan. Es excepcional que se indique una toracotomía oficial para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.
En ocasiones, no será posible llevar a cabo un procedimiento diagnóstico quirúrgico debido a los riesgos de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar un tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la posibilidad de obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación haya disminuido.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral resulta del catabolismo rápido de las células malignas que origina una serie de anomalías metabólicas, en especial, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. Es posible que los pacientes presenten síndrome de lisis tumoral antes del inicio del tratamiento.
La hiperhidratación y el alopurinol o la rasburicasa (urato-oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento para todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad más limitada.[18-23] En pacientes con deficiencia de G6PD, la rasburicasa a veces causa hemólisis o metahemoglobinuria, y se debe evitar. Una prefase inicial que consiste de dosis bajas de ciclofosfamida y vincristina no elimina la necesidad del alopurinol o la rasburicasa, ni de la hidratación.
La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, en particular cuando se relacionan con la obstrucción ureteral, con frecuencia producen complicaciones que son mortales.

Vigilancia del tumor

Aunque el uso de la tomografía de emisión de positrones (TEP) para evaluar la rapidez de respuesta al tratamiento parece tener valor pronóstico en el linfoma de Hodgkin y en algunos tipos de LNH observados en pacientes adultos, sigue en investigación para el LNH infantil. Hasta la fecha, no hay datos suficientes relacionados con el LNH infantil que respalden el hallazgo de que la respuesta temprana al tratamiento evaluado mediante la TEP tenga valor pronóstico.
El diagnóstico de la enfermedad recidivante que solo se basa en imágenes exige cautela porque los resultados positivos falsos son frecuentes.[24-26] Los datos también demuestran que la TEP puede producir resultados negativos falsos.[27] En un estudio de adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se demostró que 9 pacientes de 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento tuvieron resultados positivos en la TEP. Se extirpó el tumor a 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.[28] Antes de iniciar cambios de tratamiento de acuerdo con las masas residuales observadas en las imágenes, se justifica una biopsia para comprobar la enfermedad residual incluso si el resultado de la TEP es positivo.[29]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general de cáncer infantil.[30] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.
  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Especialistas en vida infantil.
  • Psicólogos.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[31] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento que en la actualidad se acepta como el mejor disponible (tratamiento estándar). La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.


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Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido





Linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt representa cerca de 40 % del linfoma no Hodgkin infantil (LNH) y tiene un curso clínico constante de gran malignidad.[1-3] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,5 casos/millón de personas por año y es más alta en los niños que en las niñas (3,9 vs. 1,1).[2,4] (Para obtener más información sobre la incidencia de linfoma de Burkitt según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Las células malignas presentan un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima transferasa desoxinucleotidilo terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina de superficie, la mayoría tienen una inmunoglobulina M clónica de superficie con cadenas ligeras κ o λ. Usualmente también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt o similar al tipo Burkitt infantiles expresan CALLA (CD10).[1]
El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, usualmente t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina, ello resulta en la expresión inapropiada del gen MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[3,5,6] La presencia de una de las variantes de las translocaciones t(2;8) o t(8;22) no parece afectar la respuesta o el desenlace.[7]
Aunque hay traslocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, parece que se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación se describen las mutaciones recurrentes identificadas en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.
  • Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca de 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[8-11]
  • Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[8,10]
  • Las mutaciones en la ciclina D3 (CCND3) por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[8,10]
  • Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y al parecer aumentan la estabilidad de MYC.[8,12]
La diferenciación entre el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt es objeto de polémica. El linfoma o leucemia de Burkitt se compone de células pequeñas, uniformes y sin hendiduras, mientras que el diagnóstico del linfoma o la leucemia similar al tipo Burkitt es muy polémico entre los patólogos porque tiene características compatibles con el linfoma difuso de células B grandes.[13]
La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de similar al tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[14]
En estudios se mostró que la gran mayoría de los linfomas o las leucemias de Burkitt atípicas o similar al tipo Burkitt tiene una firma de expresión génica que es similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[15,16] Además, hasta 30 % de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tendrán genes distintivos que son semejantes a los del linfoma o la leucemia de Burkitt.[15,17]

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad más comunes son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[3,4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no se tiende a presentar, se ha observado diseminación en la pleura y el peritoneo.

Factores pronósticos

Para obtener más información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar a Burkitt

El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt es el mismo que el del linfoma difuso de células B grandes. La descripción siguiente corresponde al tratamiento de ambos tipos de LNH infantil.
A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, los desenlaces no se diferencian por las características histológicas (linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[18-22]
Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta al momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. (Para obtener más información consultar la sección sobre Síndrome de lisis tumoral en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).
Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea puede generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma o leucemia. Por tradición, los pacientes con más de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen leucemia de células B maduras; los pacientes con menos de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen linfoma. No queda en claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no cabe duda de que los pacientes de leucemia de Burkitt se deben tratar con los protocolos diseñados para el linfoma de Burkitt.[18,20]
Cuadro 4. Esquemas de clasificación FAB/LMB y BFM para el linfoma no Hodgkin de células B
EstratoManifestación de la enfermedad
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = linfomas malignos de tipo B; LNH = linfoma no Hodgkin; SNC= sistema nervioso central.
aSegún los resultados del estudio FAB/LMB-96, se ha utilizado una concentración sérica de LDH que supera el doble del valor límite normal para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH de células B ANHL1131 (NCT01595048).[19]
Estudio internacional FAB/LMB [19,20,23]AEstadio I y estadio II abdominal con resección completa
BaSitios extrabdominales múltiples
Estadios I y II, III, IV sin resección (médula con <25 % de blastocitos, sin enfermedad en el SNC); las masas epidurales (estadio III de la estadificación de Murphy) se tratan como grupo B a menos de que haya pruebas de invasión de la duramadre.
CLLA de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC
Grupo BFM [24]R1Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
R2Estadio I o II no resecable, y estadio III con LDH <500 UI/l
R3Estadio III con LDH 500–999 UI/l
Estadio IV, LLA-B (>25% blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l
R4Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l
Cualquier enfermedad en el SNC
Los estudios siguientes contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt infantil y el linfoma difuso de células B grandes infantil.
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. Estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
    1. Enfermedad localizada (grupos R1 y R2). El grupo BFM trató el grupo de riesgo R1 (enfermedad con resección completa) con dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[18,24] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II sin resección (R2), se sometieron a una fase de citorreducción seguida de cinco ciclos de quimioterapia.[18,24]
      • En el estudio NHL-BFM-90, se observó que la reducción de la dosis de metotrexato no afectó los resultados de los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[24]
      • En el estudio NHL-BFM-95, se demostró que la prolongación del tiempo de la infusión de metotrexato no mejoró el desenlace en los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[18]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento fue superior a 95 % para los pacientes de los grupos R1 y R2.[18]
    2. Enfermedad en estadio avanzado o diseminada (grupos R3 y R4). En el estudio NHL-BFM-95, se observó que la reducción del tiempo de infusión del metotrexato de 24 a 4 horas en los pacientes de los grupos R3 y R4 produjo menos mucositis, pero el desenlace fue más precario.[18]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la SSC con el mejor tratamiento fue de 93 % en los pacientes de los grupos R3 y R4.[18]
      • Se observaron desenlaces más precarios en aquellos pacientes cuyo cuadro clínico inicial incluyó enfermedad en el SNC (SSC a 3 años de 70 %).[24]
  2. Estudios de French Society of Pediatric Oncology Lymphomes Malins B (LMB) y French-American British (FAB)
    1. Enfermedad localizada (grupo A). Los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II abdominal con resección completa (grupo A) tratados con 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica, sin quimioterapia intratecal o rituximab tuvieron un desenlace excelente (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[23][Grado de comprobación: 2A]
      • La SSC a 3 años fue de 98 % para los pacientes en estadios I o II.[19]
    2. Enfermedad en estadio avanzado (grupo B). En el estudio FAB/LMB-96 ya mencionado, se demostró que, en los pacientes con enfermedad en estadios I a IV sin resección (sin enfermedad en el SNC o leucemia), la reducción de la duración del tratamiento a 4 ciclos de quimioterapia después de una fase de citorreducción y la disminución de la dosis acumulada de ciclofosfamida y doxorrubicina no afectaron el desenlace.[19]
      • La SSC a 3 años fue de 90 % en los pacientes en estadio III y de 86 % en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC ni leucemia).
      • Los pacientes con concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) que superan el doble del valor límite normal presentaron una SSC de 86 % en comparación con 96 % en aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
    3. Enfermedad diseminada (grupo C). En los pacientes con compromiso leucémico o del SNC del estudio FAB, la reducción de la dosis acumulada de la terapia farmacológica y el número de ciclos de mantenimiento produjo un desenlace más precario.[20]
      • Los pacientes que solo presentaban leucemia, sin enfermedad en SNC, tuvieron una SSC a 3 años de 90 %, mientras que los pacientes con enfermedad en SNC en el momento de la presentación clínica tuvieron una SSC a 3 años de 70 %.
      • Los pacientes con enfermedad en el SNC, pero no en la médula, tuvieron mejores desenlaces con una SSC de 82 %; mientras que la SSC de aquellos con enfermedad en la médula y el SNC fue de solo 61 %.
      • En este estudio, se identificó que el factor pronóstico más importante fue la respuesta a la reducción de la profase: aquellos con respuestas desfavorables (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tuvieron una SSC de 30 %.
En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se demostró que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en pacientes que al comienzo presentan enfermedad en el SNC, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[18-20,24]
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino y humano que se dirige al antígeno CD20. El linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes expresan concentraciones elevadas de CD20.[5]
Datos probatorios (rituximab):
  1. El rituximab se combinó de forma inocua con la quimioterapia estándar de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP) y se demostró que mejoró el desenlace en un ensayo clínico aleatorizado con adultos con linfoma difuso de células B grandes (CAN-NCIC-LY9).[25] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV del sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
  2. En un estudio de fase II de monoterapia con rituximab llevado a cabo por el grupo BFM en niños, se observó actividad del fármaco en el linfoma o leucemia de Burkitt.[26][Grado de comprobación: 2Div]
  3. En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1) se agregó el rituximab a la quimioterapia inicial con terapia del FAB/LMB-96 para pacientes de LNH de células B en estadios III y IV.[27]; [21][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • Los efectos tóxicos fueron similares cuando se compararon con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia de concentraciones máximas más altas de rituximab en los pacientes más jóvenes.
  4. Un ensayo internacional, aleatorizado de fase III en el que se evaluó el beneficio de la adición de rituximab al tratamiento estándar se cerró temprano.[28]
    • Se observaron resultados superiores en el grupo de rituximab: 94 % de SSC en este grupo de pacientes de riesgo alto (estadio III con LDH elevada y estadio IV).
Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar a Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.
Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes
EnsayoEstratoManifestaciones de la enfermedadTratamiento
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; COG = Children's Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = Lymphomes Malins B; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group; SNC= sistema nervioso central.
POG-8314/POG-8719/POG 9219 [29]Estadio I y II con resección macroscópica (enfermedad abdominal en estadio II con resección completa)Tres ciclos de quimioterapia ambulatoria (sin radiación ni terapia de mantenimiento)
COG-C5961(FAB/LMB-96) [19,20,23] COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010) [28]AEstadio I y estadio II abdominal con resección completaDos ciclos de quimioterapia
BSitios extrabdominales múltiplesPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida)
Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal)
Estadio III (LDH elevada), médula <25 % blastocitos, sin enfermedad en el SNC en estadio IVPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) + 6 ciclos de rituximab
CLLA de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC en estadio IVPrefase + 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad completa) + 6 dosis de rituximab
GER-GPOH-NHL-BFM-95 [18,24]R1Resección completa en estadio I y abdominal en estadio II2 ciclos de quimioterapia
R2Estadio I/II sin resección y estadio III con LDH <500 UI/lPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (4 horas de metotrexato en infusión)

Opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt, o similar a Burkitt recidivantes

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. En el LNH de linaje B recidivante o resistente al tratamiento, la supervivencia por lo general es de 10 a 30 %.[20,30-34] En una revisión de pacientes tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 (NCT00002757) y LMB-2001, se identificó a 67 de 1322 pacientes en recaída. Mediante un análisis multivariante, se demostró que los siguientes factores se relacionaban con mejor supervivencia:[34]
  • Un sitio de enfermedad en el momento de la recaída.
  • Características histológicas de linfoma difuso de células B grandes.
  • Enfermedad de pronóstico favorable al inicio (es decir, grupo A o grupo B con LDH normal).
  • Duración de la remisión completa de más de 6 meses.
Las opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes son las siguientes:
  1. R-ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido junto con rituximab).[35]
  2. CYVE (dosis altas de citarabina y etopósido) para la enfermedad del grupo A y el grupo B en recaída.[34]
  3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[36,37]
  4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20 y anti-CD3).[38]
La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.
Datos probatorios (linfoma o la leucemia de Burkitt y similar a Burkitt recidivantes):
  1. En un estudio del Reino Unido con niños que presentaban LNH de células B maduras en recaída o resistente al tratamiento, y leucemia linfoblástica aguda de células B, se observaron desenlaces más favorables en los niños que recibieron rituximab y TCM autógeno. Sin embargo, en el estudio no se logró diferenciar si esta relación indicaba que los niños que sobrevivieron eran aquellos que estaban en condiciones suficientemente buenas como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una respuesta y ser aptos para trasplante.[39]
  2. El COG llevó a cabo un estudio de 20 pacientes (14 con linfoma o leucemia de Burkitt) en el que se utilizaron rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE) para tratar el LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma o leucemia de Burkitt o linfoma difuso de células B grandes).[35][Grado de comprobación: 3iiA]
    • En los resultados del estudio se observó una tasa de remisión completa o parcial de 60 %.
  3. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group realizó un estudio de fase II de 28 pacientes que recibieron el régimen R-ICE.[40]
    • Los investigadores observaron una tasa de 70 % de respuesta completa y parcial.
  4. Se analizó una revisión retrospectiva de pacientes con enfermedad recidivante tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 y LMB-2001. Los pacientes del grupo A y el grupo B recibieron el régimen CYVE como terapia inicial de rescate, y los pacientes del grupo C recibieron ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE), con rituximab o sin este.[34]
    • La tasa de remisión completa y parcial fue del 64 %; 2 de 3 pacientes del grupo A respondieron, 19 de 29 pacientes del grupo B respondieron y 3 de 5 pacientes del grupo C respondieron.
Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCM sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Sin embargo, no está claro el beneficio del TCM autógeno frente al alogénico.[32,36,41,42]; [43][Grado de comprobación: 2A]; [44][Grado de comprobación: 3iiiDii]
Los pacientes sin remisión en el momento del trasplante evolucionaron de forma mucho más precaria.[34,36,43] El desenlace muy precario de los pacientes cuya enfermedad es resistente a la quimioterapia de rescate indica que un trasplante no es una opción de tratamiento para estos pacientes.[45]
(Para obtener más información sobre trasplantes, consultar el sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
Datos probatorios (tratamiento con trasplante de células madre):
  1. En un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research se observó lo siguiente:[36]
    • No hubo diferencias al usar fuentes de células madres autógenas o alogénicas; para los pacientes que sobrevivieron para someterse a un trasplante, la SSC a 2 años fue de 50 % en el caso del linfoma difuso de células B grandes y de 30 % en el de linfoma o la leucemia de Burkitt.
    • Se sobrentiende que hay algún efecto de tipo injerto contra linfoma debido a la tasa de recaída más baja en los pacientes sometidos a TCM alogénico; sin embargo, este efecto se equilibró por una mortalidad más alta relacionada con el tratamiento.
  2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro se utilizó el trasplante autógeno seguido de TCM alogénico de intensidad reducida para tratar la recaída del LNH.[37]
    • En el estudio se notificó una SSC de 60 %.



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