lunes, 23 de septiembre de 2019

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 9/10 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se pueden agrupar en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos en el momento del diagnóstico.
  • Pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable; sus tasas de supervivencia son superiores a 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. Con frecuencia, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina mediante citometría de flujo.[1,2]
  • Pacientes de neuroblastoma de riesgo alto. Para los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto el pronóstico es más reservado; sus tasas de supervivencia a largo plazo son menores a 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses, con frecuencia metastatiza al hueso y en los tumores se suelen detectar anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) y amplificación del gen MYCN. Están cerca de la diploidía y la tetraploidía cuando se los examina mediante citometría de flujo.[1-7] Los tumores de riesgo alto muy pocas veces exhiben mutaciones exónicas (para obtener más información consultar la sección de este sumario sobre Mutaciones exónicas en el neuroblastoma), pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas mutaciones. En comparación con los cánceres en adultos, los tumores de neuroblastoma exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8]
Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:
  • Anomalías cromosómicas segmentarias.
  • Amplificaciones del gen MYCN.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; las alteraciones recurrentes más comunes son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias

Las anomalías cromosómicas segmentarias que se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en la mayoría de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto o en estadio 4.[3-7] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas (es decir, un número más alto aberraciones cromosómicas segmentarias) se correlacionó con lo siguiente:[3-7][Grado de comprobación: 3iiD]
  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.
En un estudio de colaboración internacional sobre 556 pacientes de neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionan con desenlaces sumamente desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en 6 % de los pacientes que se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo 3,4 %; además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de 5,8 %.[9]
En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre los niños con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y  los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[7]
Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2]

Amplificación del gen MYCN

La amplificación de MYCN se detecta en 16 a 25 % de los tumores de neuroblastoma.[10] Entre los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, 40 a 50 % de los casos exhiben la amplificación de MYCN.[11]
En todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir de forma clara un pronóstico más precario, tanto del tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral como para la SG.[1,2] En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que los pacientes con tumores diploides.[12] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[3]
En un estudio del Children’s Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se informaron los siguientes resultados:[13]
  • 79 % tenían tumores con MYCN de tipo natural, 3 % tenían tumores con ganancia de MYCN (definida por el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ) y 18 % tenían tumores con amplificación de MYCN.
  • Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con características desfavorables fue más bajo en la categoría de MYCN de tipo natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en los tumores con la anomalía 11q, en el que las tasas más altas de características desfavorables se presentaron en la categoría con ganancia de MYCN.
  • Los pacientes con enfermedad en estadio diferente al 4, y los pacientes con enfermedad sin riesgo alto y ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes con tumores con MYCN de tipo natural.
Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Group, las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, que es otra característica diagnóstica precaria, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[14,15]

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca de 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[16-22] Como se muestra en la Figura 9, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.
AMPLIAREn el diagrama se muestra el panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 9. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del ADN natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidía que indica un índice de ADN >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de ADN indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducción autorizada por Macmillan Publishers Ltd: Nature GeneticsNotificación de salida (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del ADN; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: ADN natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.
La mutación exónica en ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es de un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones de la línea germinal en ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras somáticamente adquiridas en ALK somáticamente adquiridas también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[21]
La presencia de una mutación en ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones en ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma y se observaron los siguientes resultados:[21]
  • Las mutaciones en ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio.
  • Se encontraron mutaciones en ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de los tumores sin amplificación de MYCN.
  • La frecuencia más alta de las mutaciones en ALK (11 %) se presentó en los pacientes de más de 10 años de edad.
  • La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
  • En el grupo de riesgo alto se incluyeron tumores con anomalías en ALK, es decir, coamplificación de ALK y MYCN, que quizás también produzcan la activación de ALK.
En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[23]
Los inhibidores micromoleculares de la cinasa ALK, como el crizotinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto de diagnóstico reciente y activación de ALK (COG ANBL1531).[21]
Evolución genómica de las mutaciones exónicas
Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de tumores de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[24] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[25] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico; lo anterior se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[26]
  • En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores en el momento de la recaída en comparación con tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[24]
    Asimismo, 3 muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación extensa, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.
  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[25]
En un estudio de secuenciación exhaustiva, 276 muestras de neuroblastoma (pertenecientes a pacientes en todos los estadios y todas las edades en el momento del diagnóstico), que se sometieron a secuenciación exhaustiva (33 000X) de solo 2 puntos calientes mutacionales de amplificación de ALK, exhibieron 4,8 % de mutaciones clonales y 5 % de mutaciones subclonales adicionales; esto sugiere que las mutaciones subclonales del gen ALK son comunes.[27] En consecuencia, la secuenciación exhaustiva permite revelar la presencia de mutaciones de subpoblaciones diminutas de células tumorales de neuroblastoma que es posible que logren sobrevivir durante el tratamiento y proliferar para provocar una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada multiplicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos anormales para el alargamiento de los telómeros en tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[16,17,28] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:
  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en casi 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[16,17] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
  • Otro mecanismo que promueve la sobrexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[29] que se relaciona con cerca de 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
  • La mutación o deleción en ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[18] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[18,28]

Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN
Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o pobremente diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[30] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN; en los tumores con expresión de MYC, no se observaron amplificaciones de los genes MYC o MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[30]
  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años de 83,5 (± 9,4 %).
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 (± 11,5 %), 46,2 (± 12 %) y 43,4 (± 23,1 %), respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 (± 11,1 %), 63,2 (± 12,1 %) y 63,5 (± 19,2 %), respectivamente.
  • Además, cuando se sometió a un análisis multivariante la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.
Cinasas receptoras de neurotrofina
La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve el crecimiento y la supervivencia celular del neuroblastoma.[31]
Inhibición del sistema inmunitario
Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de mejorar la actividad antineoplásica del anticuerpo. La eficacia clínica de uno de tales anticuerpos condujo a la aprobación del dinutuximab por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Es posible que la respuesta del paciente a la inmunoterapia obedezca en parte a una variación del funcionamiento inmunitario en los pacientes. Un anticuerpo anti-GD2, llamado 3F8, de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos HLA y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales (KIR).[32,33] Este hallazgo se confirmó y se amplió mediante un análisis de desenlaces de pacientes tratados en el estudio nacional aleatorizado COG-ANBL0032 (NCT00026312) con el anticuerpo anti-GD2 dinutuximab combinado con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e interleucina 2. En el estudio, se encontró que ciertos genotipos del ligando KIR/KIR se relacionaban con mejores desenlaces en pacientes tratados con inmunoterapia.[34][Grado de comprobación: 1A] La presencia de ligandos inhibitorios KIR/KIR se vinculó con una disminución del efecto de la inmunoterapia. Por lo tanto, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta del neuroblastoma a la inmunoterapia. Son necesarios más estudios para determinar si este sistema de genotipificación del sistema inmunitario puede guiar la selección de pacientes para recibir ciertos tipos de inmunoterapias.
(Para obtener más información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).
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