martes, 24 de septiembre de 2019

Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®) 2/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Cánceres de cabeza y cuello

Los sarcomas infantiles se presentan con frecuencia en el área de la cabeza y el cuello, y se describen en otras secciones. Los cánceres poco comunes de cabeza y cuello en la niñez son los siguientes:
Se debe enfatizar que estos cánceres se observan con muy poca frecuencia en pacientes menores de 15 años; la mayoría de los datos probatorios provienen de series de casos pequeñas o cohortes que combinan niños y adultos.

Carcinoma de nasofaringe

Incidencia

El carcinoma de nasofaringe surge en el revestimiento de la cavidad nasal y la faringe; representa alrededor de la tercera parte de todos los cánceres de las vías respiratorias superiores en los niños.[1,2]
El carcinoma de nasofaringe es muy infrecuente en niños menores de 10 años, pero su incidencia aumenta a 0,8 casos por millón por año en niños de 10 a 14 años, y a 1,3 casos por millón por año en adolescentes de 15 a 19 años.[3-5]
La incidencia del carcinoma de nasofaringe se caracteriza por variaciones raciales y geográficas, con una distribución endémica en grupos étnicos bien definidos, como los habitantes de algunas áreas de África del Norte y la región del Mediterráneo; en particular, de Asia Sudoriental. En los Estados Unidos, la incidencia del carcinoma de nasofaringe es más alta en los niños negros y en los adolescentes menores de 20 años.[4,5]

Factores de riesgo

El carcinoma de nasofaringe tiene una relación estrecha con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). Además de que se hallan pruebas serológicas de infección en más de 98 % de los pacientes, también se encuentra ADN del VEB como un episoma monoclonal en las células del carcinoma de nasofaringe; por otra parte, las células tumorales pueden expresar antígenos del VEB en su superficie.[6] Las concentraciones de ADN del VEB en la circulación y la documentación serológica de la infección por este virus quizás ayuden a establecer el diagnóstico.[7] Hay subtipos específicos del HLA, como el haplotipo HLA A2Bsin2, que se relacionan con un riesgo más alto de carcinoma de nasofaringe.[1]

Características histológicas

La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce tres subtipos histológicos de carcinoma de nasofaringe:
  • Tipo I: carcinoma de células escamosas queratinizante.
  • Tipo II: carcinoma de células escamosas no queratinizante. El tipo II se diferencia entre tipo IIa y IIb por la presencia de infiltración linfoide.
  • Tipo III: carcinoma indiferenciado. El tipo III se diferencia entre tipo IIIa y IIIb por la presencia de infiltración linfoide.
Es más probable que los niños con carcinoma de nasofaringe presenten enfermedad de tipo II o III según la clasificación de la OMS.[4,5]

Cuadro clínico inicial

Los signos y síntomas del carcinoma de nasofaringe son los siguientes:[2,8]
  • Linfadenopatía cervical.
  • Epistaxis.
  • Congestión y obstrucción nasales.
  • Cefalea.
  • Otalgia.
  • Otitis media.
Debido al abundante drenaje linfático de la nasofaringe, la linfadenopatía cervical bilateral con frecuencia es el primer signo de enfermedad. El tumor se disemina localmente a las áreas adyacentes de la orofaringe y es posible que invada la base del cráneo, dando lugar a parálisis de nervios craneales o dificultad para mover la mandíbula (trismo).
Los sitios de metástasis a distancia incluyen los huesos, los pulmones y el hígado.

Evaluación diagnóstica y estadificación

Las pruebas diagnósticas determinarán el grado de extensión del tumor primario y la presencia de metástasis. Para determinar el grado de extensión del tumor primario, un otorrinolaringólogo puede observar la nasofaringe mediante una endoscopia nasal y también se usan imágenes por resonancia magnética de la cabeza y el cuello.
Es posible establecer el diagnóstico con una biopsia del tumor primario o de las adenopatías del cuello. Los carcinomas de nasofaringe se deben diferenciar de todos los tipos de cáncer que se manifiestan con adenopatías y de otros tipos de cáncer del área de la cabeza y el cuello. En consecuencia, se deben considerar enfermedades como el cáncer de tiroides, el rabdomiosarcoma, el linfoma no Hodgkin, incluso el linfoma de Burkitt, así como el linfoma de Hodgkin; y afecciones benignas como el angiofibroma nasal (que suele producir epistaxis en varones adolescentes), la linfadenitis infecciosa y la enfermedad de Rosai-Dorfman.
También se deben evaluar el tórax y el abdomen mediante tomografía computarizada (TC) y gammagrafía ósea para determinar si hay enfermedad metastásica. Es posible que la tomografía con emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa combinada con TC sea útil para evaluar la probabilidad de lesiones metastásicas.[9]

Información sobre los estadios del carcinoma de nasofaringe infantil

La estadificación del tumor se realiza con el sistema de clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer.[10,11]
Más de 90 % de los niños y adolescentes con carcinoma de nasofaringe presentan al inicio una enfermedad avanzada (estadios III/IV o T3/T4).[12,13] En estudios poblacionales, se encontró que los pacientes menores de 20 años tuvieron una incidencia más alta de la enfermedad en estadio avanzado que los pacientes adultos.[4,5] Sin embargo, menos del 10 % de los niños y adolescentes con carcinoma de nasofaringe presentaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.[12-14]

Pronóstico

La supervivencia general de los niños y adolescentes con carcinoma de nasofaringe mejoró durante los últimos 40 años; las tasas de supervivencia a 5 años son superiores a 80 % con el tratamiento multimodal de vanguardia.[4,5,8,12-16] Luego de controlar por estadio, los niños con carcinoma de nasofaringe tienen desenlaces clínicos significativamente mejores que los adultos.[4,5] Sin embargo, el uso intensivo de quimioterapia y radioterapia produce importantes morbilidades agudas y a largo plazo, incluso neoplasias subsiguientes.[4,12,13,15]

Tratamiento del carcinoma de nasofaringe infantil de diagnóstico reciente

El tratamiento del carcinoma de nasofaringe es multimodal e incluye los siguientes procedimientos:
  1. Terapia de modalidad combinada con quimioterapia y radiación. Las dosis altas de radioterapia sola cumplen con una función en el tratamiento del carcinoma de nasofaringe; sin embargo, tanto en los estudios de niños como de adultos se observó que la terapia de modalidad combinada con quimioterapia y radiación es la forma más eficaz de tratar un carcinoma de nasofaringe.
    1. En varios ensayos clínicos se investigó la función de la quimioterapia para tratar el carcinoma de nasofaringe en adultos. El uso de quimiorradioterapia simultánea se relacionó con un beneficio significativo de supervivencia, incluso un mejor control de la enfermedad locorregional y una reducción de las metástasis a distancia.[17-19] La suma de quimioterapia neoadyuvante a la quimiorradioterapia simultánea tiene aún mejores resultados; sin embargo, el efecto de la quimioterapia adyuvante no está tan claro.[18,19]
    2. En la mayoría de los estudios en niños se ha utilizado quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) seguida de quimiorradioterapia simultánea con monoterapia de cisplatino.[13,14,20][Grado de comprobación: 2A] Al utilizar este planteamiento, la supervivencia general (SG) a 5 años es superior a 80 % de manera sistemática.[14,20]
      Se investigaron las dos siguientes modificaciones a este planteamiento:
      • El estudio NPC-2003-GPOH incluyó 6 meses de terapia de mantenimiento con interferón-β y, se notificó una SG estimada a 30 meses de 97,1 %.[14]
      • En un estudio aleatorizado prospectivo se comparó cisplatino y 5-FU con la combinación de cisplatino, 5-FU y docetaxel.[20][Grado de comprobación: 1iiA] La suma de docetaxel no se vinculó con una mejora del desenlace.
    3. Si bien el carcinoma de nasofaringe es una neoplasia muy quimiosensible, se necesitan dosis altas de radiación dirigida a la nasofaringe y el cuello (de 65 a 70 Gy) para lograr un control locorregional óptimo.[17-19] Sin embargo, en los estudios que utilizan quimioterapia neoadyuvante para niños, se ha demostrado que es posible reducir la dosis de la radiación hasta 55 a 60 Gy en los pacientes que responden bien al tratamiento.[13,14]
  2. Cirugía. La cirugía tiene una función limitada en el tratamiento del carcinoma de nasofaringe; habitualmente se considera que la enfermedad es irresecable debido a la extensa diseminación local.
La combinación de quimioterapia de cisplatino con dosis altas de radioterapia dirigida a la nasofaringe y el cuello, se asocian con una alta probabilidad de hipoacusia, hipotiroidismo y panhipopituitarismo, trismo, xerostomía, problemas dentales y sinusitis crónica u otitis.[12,13,15]; [8][Grado de comprobación: 3iiiA] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Tratamiento del carcinoma de nasofaringe infantil resistente al tratamiento

El desenlace de los pacientes con carcinoma nasofaríngeo recidivante es precario y la mayoría de los pacientes presentan metástasis a distancia. Sin embargo, se pueden conseguir remisiones a largo plazo con la quimioterapia convencional. En una revisión retrospectiva de 14 pacientes pediátricos con carcinoma nasofaríngeo recidivante que se trataron con diferentes regímenes de quimioterapia, la supervivencia sin complicaciones a 3 años fue de 34 % y la supervivencia general fue de 44 %.[21]
Dado que la patogénesis del carcinoma de nasofaringe es muy particular, se han explorado las siguientes inmunoterapias para pacientes cuya enfermedad es resistente al tratamiento:
  • El uso de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB mostró ser un abordaje muy prometedor, con toxicidad mínima y evidencias importantes de actividad antitumoral en pacientes con carcinoma de nasofaringe recidivante o resistente al tratamiento.[22] En un estudio de fase I/II de terapia con linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento, se observó una tasa de respuesta de 33,3 % y se obtuvieron remisiones a largo plazo en 62 % de los pacientes que se trataron durante una segunda remisión o remisiones posteriores.[23]
  • En 2 estudios de fase II en adultos con carcinoma de nasofaringe resistente al tratamiento, se ha investigado el uso de anticuerpos monoclonales anti-ligando 1 de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-L1) con una tasa de respuesta de 20,5 a 25,9 % (33% en pacientes con tumores que expresan PD-L1) e indicios de remisiones a largo plazo.[24,25]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma de nasofaringe infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento en el Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Estesioneuroblastoma

Incidencia

El estesioneuroblastoma (también llamado neuroblastoma olfatorio) es un tumor de células redondas y pequeñas que surge del neuroepitelio nasal y es diferente de los tumores neuroectodérmicos primitivos.[35-38] En los niños, el estesioneuroblastoma es una neoplasia maligna muy infrecuente; se calcula que su incidencia anual es de 0,1 casos por 100 000 niños menores de 15 años.[39]
A pesar de su escasa frecuencia, el estesioneuroblastoma es el cáncer de cavidad nasal más común en pacientes pediátricos y representó 28 % de los casos en un estudio del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[40] En una serie con 511 pacientes de la base de datos SEER, hubo un leve predominio masculino; la mediana de edad en el momento de la presentación inicial fue de 53 años y solo 8 % de los pacientes eran menores de 25 años.[41] La mayoría de los pacientes eran blancos (81 %) y los sitios tumorales más comunes fueron la cavidad nasal (72 %) y el seno etmoidal (13 %).[41] En una revisión retrospectiva multinstitucional con 24 pacientes de estesioneuroblastoma, la mediana de edad del cuadro clínico inicial fue de 14 años y 75 % de los pacientes eran mujeres.[42]

Características histológicas y moleculares

Desde el punto de vista histológico, el estesioneuroblastoma en ocasiones se confunde con otros tumores de células redondas y pequeñas de la cavidad nasal, como el carcinoma nasosinusal indiferenciado, el carcinoma de células pequeñas, el melanoma y el rabdomiosarcoma. El estesioneuroblastoma, por lo general, muestra una tinción difusa con enolasa neuroespecífica, sinaptofisina y cromograninas, con una expresión variable de las citoqueratinas.[43]
En 9 centros médicos, se obtuvieron 66 muestras de neuroblastoma olfatorio y de otros tumores cancerosos, entre ellos rabdomiosarcoma alveolar y adenocarcinoma nasosinusal, y se analizaron mediante perfil de metilación del ADN de todo el genoma, análisis del número de copias, inmunohistoquímica y secuenciación de nueva generación. En el análisis de agrupamiento jerárquico no supervisado de metilación del ADN se identificó de forma clara los siguientes 4 grupos:[44]
  • El grupo más grande, que abarcó 64 % de las muestras, presentó características histológicas de neuroblastoma olfatorio y 10 % exhibió mutaciones recurrentes en DNMT3A y TP53.
  • Un segundo grupo estaba formado por 7 casos con fenotipo hipermetilador y mutaciones en IDH2 que se agruparon con el grupo de carcinomas nasosinusales con mutaciones en IDH2.
  • Un tercer grupo pequeño se caracterizó por presentar hipermetilación sin las mutaciones en IDH2, lo que indica que podría representar un subgrupo de neuroblastomas olfatorios o una entidad tumoral nasosinusal sin definir.
  • El cuarto grupo representó un conjunto heterogéneo de 13 tumores que se agruparon con otras entidades como el adenocarcinoma nasosinusal, el carcinoma nasosinusal de células escamosas, el carcinoma neuroendocrino nasosinusal y el carcinoma nasosinusal indiferenciado.
Con esta información, los autores crearon un algoritmo que incorpora los análisis de metilación para mejorar la exactitud del diagnóstico de esta entidad.[44]

Cuadro clínico inicial

En la mayoría de los niños las primeras manifestaciones ocurren durante la segunda década de vida con síntomas como los siguientes:
  • Obstrucción nasal.
  • Epistaxis.
  • Hiposmia.
  • Exoftalmia.
  • Masa nasofaríngea, que se puede extender a nivel local hacia las órbitas, los senos paranasales o el lóbulo frontal.

Factores pronósticos

En la revisión de una serie de casos múltiples de pacientes en su mayoría adultos, se indica que es posible que los siguientes factores se correlacionen con un pronóstico adverso:[45-47]
  • Grado histopatológico más alto.
  • Márgenes quirúrgicos afectados.
  • Metástasis en los ganglios linfáticos cervicales.

Información sobre los estadios del estesioneuroblastoma infantil

Los tumores se estadifican según el sistema de Kadish (consultar el Cuadro 1). En correlación con el estadio de Kadish, la supervivencia oscila entre 90 % (estadio A) y menos de 40 % (estadio D). La mayoría de los pacientes presentan al inicio la enfermedad en estadio localmente avanzado (estadio B y C de Kadish) y casi un tercio de los pacientes tienen tumores en sitios distantes (estadio D de Kadish).[39,40,42]
En informes recientes se indica que la tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada (TEP-TC) quizás ayude a estadificar la enfermedad.[48]
Cuadro 1. Sistema de estadificación de Kadish
EstadioDescripción
ATumor confinado en la cavidad nasal.
BTumor extendido a los senos paranasales.
CTumor extendido a los senos paranasales y más allá.
DPresencia de metástasis tumorales.

Tratamiento y desenlace del estesioneuroblastoma infantil

El uso de terapia multimodal optimiza las probabilidades de supervivencia: se espera que más de 70 % de los niños sobrevivan 5 años o más después del diagnóstico inicial.[39,49,50] En una revisión multinstitucional con 24 pacientes menores de 21 años en el momento del diagnóstico, se encontró una supervivencia sin enfermedad a 5 años y una supervivencia general de 73 a 74 %.[42][Grado de comprobación: 3iiiA]
Las opciones de tratamiento según el estadio de Kadish son las siguientes:[51]
  1. Estadio A de Kadish: cirugía sola con márgenes limpios. La radioterapia adyuvante se indica para pacientes con márgenes estrechos afectados o con enfermedad residual.
  2. Estadio B de Kadish: cirugía seguida de radioterapia adyuvante. La función de la quimioterapia adyuvante es controvertida.
  3. Estadio C de Kadish: abordaje neoadyuvante con quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia simultánea, seguido de cirugía.
  4. Estadio D de Kadish: quimioterapia sistémica y radioterapia dirigida a sitios locales y metastásicos.
Los pilares del tratamiento son la cirugía y la radiación.[52] Las técnicas más nuevas, como la cirugía endoscópica de senos paranasales, quizá produzcan desenlaces en el corto plazo que son similares a los que se obtienen con la resección craneofacial abierta.[41]; [53][Grado de comprobación: 3iiiDii] Es posible que otras técnicas, como la radiocirugía estereotáctica y la terapia con haz de protón (radioterapia con partículas cargadas), también cumplan una función en el tratamiento de este tumor.[50,54]
Se observan metástasis ganglionares en casi 5 % de los pacientes. La disección rutinaria del cuello y la exploración ganglionar no están indicadas si no hay manifestaciones clínicas o radiológicas de enfermedad.[55] El tratamiento de las metástasis en los ganglios linfáticos cervicales se consideró en un artículo de revisión.[55]
En los informes se indican resultados prometedores del uso creciente de la resección, y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante para pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[35,42,49,56,57]; [58][Grado de comprobación: 3iii] Se han utilizado regímenes de quimioterapia eficaces que incluyen cisplatino y etopósido, con ifosfamida o sin esta;[51,59] vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida con doxorrubicina o sin esta; ifosfamida con etopósido; cisplatino con etopósido o doxorrubicina;[49] vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida,[60] así como irinotecán con docetaxel.[61][Grado de comprobación: 3iiA]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el estesioneuroblastoma infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Tumores de tiroides

Incidencia

La incidencia anual de cáncer de tiroides es de 4,8 a 5,9 casos por millón de personas de 0 a 19 años, lo que representa casi 1,5 % de todos los cánceres en este grupo de edad.[62,63] La incidencia de cáncer de tiroides es más alta en las personas de 15 a 19 años (17,6 casos por millón de personas) y representa casi 8 % de los cánceres que se presentan en este grupo de mayor edad.[3,62] Los carcinomas de tiroides se presentan con más frecuencia en las niñas que en los niños.[64] La tendencia hacia tumores más grandes indica que el examen diagnóstico minucioso no es la única explicación de los resultados observados.[65]
En dos estudios de análisis de tendencia en el tiempo que usaron la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), se observó un aumento de 2 y 3,8 % anual en la incidencia del carcinoma de tiroides diferenciado en niños, adolescentes y adultos jóvenes en los períodos entre 1973 y 2011, y 1984 y 2010, respectivamente.[62,65] En Canadá, se ha documentado una tendencia general similar hacia el aumento de la incidencia del cáncer de tiroides en niños, adolescentes y adultos jóvenes, durante las últimas dos décadas.[66] En un estudio poblacional danés de cáncer de tiroides en pacientes menores de 24 años, se informó que la tasa de incidencia ajustada por edad (por 100 000) aumentó de manera significativa desde 0,36 en 1980 hasta 0,97 en 2014, con un promedio de cambio porcentual anual de 2,9 %.[67] No se observaron cambios en la supervivencia general, pero se observó un aumento importante de la incidencia de cáncer de tiroides en los adultos jóvenes (edad de 18–24 años), que se atribuyó de manera primaria al aumento de casos en mujeres y en pacientes con carcinoma papilar.
La incidencia de cáncer de tiroides es más alta en personas blancas (5,3 casos por millón vs. 1,5 casos por millón en personas negras) y en mujeres adolescentes (8,1 casos por millón vs. 1,7 casos por millón en varones adolescentes).[62]
El subtipo papilar es el más común y representa alrededor de 60 % de los casos, seguido por el subtipo papilar de variante folicular (20–25 %), el subtipo folicular (10 %) y el subtipo medular (<10 %) La incidencia del subtipo papilar y su variante folicular llega a su punto máximo entre los 15 y los 19 años. La incidencia del cáncer de tiroides medular es la más alta en el grupo de 0 a 4 años y disminuye a mayor edad (consultar la Figura 3).[63]
AMPLIAREl diagrama muestra la incidencia del carcinoma de tiroides infantil teniendo en cuenta el subtipo más frecuente por 100 000 como porcentaje de la cohorte total.
Figura 3. Incidencia del carcinoma de tiroides infantil según el subtipo más frecuente por 100 000 como porcentaje de la cohorte total. Reproducción autorizada de International Journal of Pediatric OtorhinolaryngologyNotificación de salida, Volume 89, Sarah Dermody, Andrew Walls, Earl H. Harley Jr., Pediatric thyroid cancer: An update from the SEER database 2007–2012, páginas 121–126, Derechos de autor (2016), con autorización de Elsevier. Percent of Total Cohort: porcentaje de la cohorte total; papillary: papilar; papillary follicular: papilar folicular; follicular: folicular; medullary: medular.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para el cáncer de tiroides infantil son los siguientes:
  • Exposición a radiación. Hay una frecuencia excesiva de adenomas y carcinomas de tiroides papilares después de la exposición a la radiación, debido a contaminación ambiental o por el uso de radiación ionizante para el diagnóstico o tratamiento.[68-71] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Neoplasias subsiguientes en el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez). El riesgo aumenta luego de exponerse a una dosis media de más de 0,05 a 0,1 Gy (50–100 mGy) y sigue un patrón lineal dosis-respuesta hasta los 30 Gy para luego disminuir; este riesgo es aún mayor cuando la exposición se produce a menor edad y continúa durante más de 45 años después de la exposición.[71,72]
    El carcinoma de tiroides papilar es la forma más frecuente de carcinoma de tiroides que se diagnostica después de la exposición a radiación.[72] Con frecuencia se encuentran alteraciones moleculares, que incluyen reordenamientos intracromosómicos; entre estos, los más comunes son los reordenamientos en RET/PTC.[72]
  • Herencia genética. La herencia genética es un factor importante en un subgrupo de carcinomas tiroideos. En los niños, la causa del carcinoma de tiroides medular es la mutación dominante de ganancia de función heredada o de novo en el protooncogén RET, asociada a la neoplasia endocrina múltiple (NEM) de tipo 2, ya sea NEM2A o NEM2B dependiendo de la mutación específica.[73] En el caso de los pacientes con síndrome de NEM, el cáncer de tiroides puede estar asociado al desarrollo de otros tumores malignos. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Síndromes de neoplasia endocrina múltiple y complejo de Carney en el sumario del PDQ sobre Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).
  • Antecedentes familiares. En el caso de los carcinomas de células foliculares, solo 5 a 10 % son cánceres familiares. Entre ellos, la mayoría de los casos familiares son asindrómicos, mientras que apenas una minoría ocurre en el contexto de síndromes de cáncer bien definidos con alteraciones de la línea germinal conocidas, como los siguientes: [74,75]
    • Poliposis asociada a APC.
    • Complejo de Carney.
    • Síndrome de tumores hamartomatosos relacionados con PTEN.
    • Síndrome de Werner.
    • Síndrome de DICER1.

Características histológicas

Los tumores de tiroides se clasifican como adenomas o carcinomas.[76-78] Los adenomas son nódulos encapsulados benignos bien circunscritos que pueden agrandar parte o toda la glándula , la cual se extiende a ambos lados del cuello y llega a ser bastante grande; algunos tumores segregan hormonas. Es posible que la transformación a un carcinoma maligno comience en algunas células que proliferan y diseminan a los ganglios linfáticos del cuello o los pulmones. Casi 20 % de los nódulos tiroideos en los niños son malignos.[75,76]
En la categoría general de diagnóstico de carcinoma de tiroides, se incluyen los siguientes tipos histológicos:
  • Carcinoma de tiroides diferenciado: a los carcinomas de tipo papilar y folicular a menudo se los llama carcinomas de tiroides diferenciados. La clasificación patológica del carcinoma de tiroides diferenciado infantil, se basa en las definiciones estándar fijadas por la Organización Mundial de la Salud y los criterios son los mismos para niños y adultos. El desenlace clínico a largo plazo de los niños y adolescentes con carcinoma de tiroides diferenciado es excelente, con una tasa de supervivencia a 10 años superior a 95 %.[62,63,75]
    • Carcinoma de tiroides papilar: el carcinoma de tiroides papilar representa 90 % o más de los casos de carcinoma de tiroides diferenciado que aparecen durante la infancia y la adolescencia. El carcinoma de tiroides papilar pediátrico se presenta con diferentes variantes histológicas: clásica, sólida, folicular y esclerosante difusa. El carcinoma de tiroides papilar es con frecuencia multifocal y bilateral, y metastatiza a los ganglios linfáticos regionales en la mayoría de los niños. En 25 % de los casos se produce una metástasis hematógena.[75]
    • Cáncer de tiroides folicular: el cáncer de tiroides folicular es poco común. Por lo general, es un tumor unifocal y propenso a hacer metástasis hematógena inicial a los pulmones y los huesos. La metástasis a los ganglios linfáticos regionales es poco común. Las variantes histológicas del cáncer de tiroides folicular incluyen los carcinomas de células de Hürthle (oncocítico), el de células claras y el insular (poco diferenciado).[75]
  • Carcinoma de tiroides medular: el carcinoma de tiroides medular es una forma poco común de carcinoma de tiroides que se origina en las células C parafoliculares secretoras de calcitonina y se presenta en menos de 10 % de los casos de carcinoma de tiroides en niños.[63] En niños con síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2, el carcinoma de tiroides medular, por lo general, se relaciona con mutaciones de la línea germinal en RET.[79]
  • Carcinoma anaplásico: el carcinoma anaplásico representa menos de 1 % de los carcinomas de tiroides pediátricos.

Características moleculares

Carcinoma de tiroides de células foliculares
La oncogénesis de tiroides y la evolución de los carcinomas de células foliculares de tiroides (carcinoma de tiroides diferenciado, carcinoma de tiroides papilar poco diferenciado y carcinoma de tiroides anaplásico) se definen mediante un proceso de pasos múltiples que resulta en la activación anómala de las vías de señalización MAPK o PI3K/PTEN/AKT. Los estudios genómicos exhaustivos que se llevaron a cabo durante la última década, han definido el panorama de estos tumores, así como también las correlaciones entre genotipo y fenotipo. Las mutaciones en los genes BRAF y RAS son los eventos oncoiniciadores más comunes, seguidos por las fusiones de genes que comprometen a RET o a NTRK:[73,74,80]
  • BRAF: las mutaciones puntuales en el gen BRAF son las alteraciones más comunes que se encuentran en el carcinoma de tiroides; la mutación más frecuente es la V600E (95 % de los casos de mutaciones en BRAF). Las mutaciones en BRAF se encuentran en 40 a 80 % de los carcinomas de tiroides papilares y en menor proporción en el carcinoma de tiroides papilar poco diferenciado (5–35 %) y en el carcinoma de tiroides anaplásico (10–50 %). [74,80]
    La presencia de BRAF V600E se relacionó con la extensión extratiroidea del tumor y con un aumento en el riesgo de recidiva; sin embargo, su importancia en el pronóstico es controvertida. Los tumores que presentan BRAF V600E parecen mostrar un perfil inmunosupresor amplio con expresión alta del ligando 1 de muerte celular no programada (PD-L1).[74,80]
    En un análisis retrospectivo de 80 pacientes brasileños menores de 18 años de edad con carcinoma de tiroides papilar se encontraron fusiones AGK-BRAF y mutaciones puntuales BRAF V600E.[81] Las fusiones AGK-BRAF, que se encuentran en 19 % de los pacientes pediátricos con carcinoma de tiroides papilar, se relacionaron con metástasis a distancia y menor edad. Las mutaciones BRAF V600E, que se encuentran en 15 % de los pacientes con carcinoma de tiroides papilar pediátrico, se relacionaron con mayor edad y tumores más grandes.
  • RAS: la activación oncogénica de RAS ocurre en cualquiera de las familias de genes RAS (NRAS, HRAS y KRAS) aunque las alteraciones más frecuentes son las mutaciones puntuales en NRAS. Las mutaciones en RAS son marcadores de lesiones de tiroides de patrón folicular; estas aparecen en 30 a 50 % de los carcinomas de tiroides foliculares y en 25 a 45 % de las variantes foliculares del carcinoma de tiroides papilar, mientras que se observan en menos de 10 % de los carcinomas de tiroides papilares. También se encuentran con frecuencia en el carcinoma de tiroides papilar poco diferenciado (20–50 %) y en el carcinoma de tiroides anaplásico (10–50 %) y se cree que promueven la progresión tumoral. Tienen una prevalencia mayor en las regiones con carencia de yodo.[74,80]
  • Reordenamientos en RET-PTC: se han descubierto múltiples reordenamientos en RET-PTC en alrededor de 5 a 25 % de los carcinomas de tiroides papilares y en menos de 10 % de sus variantes foliculares. Se encuentran muy vinculados a la exposición a la radiación ambiental o terapéutica y son comunes también entre pacientes jóvenes, muchos de los cuales tienen metástasis ganglionar y manifestaciones clínicopatológicas agresivas. [74,80]
  • Reordenamientos en NTRK: se han descrito los reordenamientos en NTRK1 y NTRK3 en alrededor de 5 % de los carcinomas de tiroides papilares; sin embargo, se informa sobre la presencia de ETV6-NTRK3 en 15 % de los carcinomas de tiroides papilares provocados por radiación. En los pacientes jóvenes e infantiles, los carcinomas de tiroides papilares que tienen el reordenamiento en NTRK pueden presentar metástasis ganglionar y manifestaciones clinicopatológicas agresivas similares a las de los tumores con el reordenamiento en RET.[74,80]
  • Mutaciones en DICER1: se encontraron alteraciones convencionales en 12 de 30 (40 %) carcinomas de tiroides papilar (cinco casos con BRAF V600E, tres casos con RET/PTC1, y cuatro casos con RET/PTC3). Las mutaciones patógenas en el gen DICER1 se encontraron en aproximadamente 10 % de los carcinomas de tiroides papilar.[82]
Otras alteraciones incluyen las siguientes:[74,80]
  • Se han descrito reordenamientos en ALK en menos de 10 % de los carcinomas de tiroides papilares y en general se relacionan con desdiferenciaciones.
  • Se han descrito mutaciones activadoras en AKT1 en menos de 19 % de los carcinomas de tiroides papilares poco diferenciados.
  • Los reordenamientos en PPARG están presentes en 20 a 50 % de los carcinomas de tiroides foliculares y en menor proporción en las variantes foliculares del carcinoma de tiroides papilar.
  • Normalmente se encuentran mutaciones activadoras en TERT en el carcinoma de tiroides papilar poco diferenciado (20–50 %) y en el carcinoma de tiroides anaplásico (30–75 %); y también se notificaron en 10 a 35 % de los carcinomas de tiroides foliculares y en 5 a 15 % de los carcinomas de tiroides papilares. Se cree que las mutaciones en TERT promueven la progresión tumoral en los carcinomas de tiroides papilares poco diferenciados y carcinomas de tiroides anaplásicos, y representan un marcador de pronóstico negativo.
  • TP53 está mutado en 40 a 80 % de los carcinomas de tiroides anaplásicos y en 10 a 35 % de los carcinomas de tiroides papilares poco diferenciados; se considera que es el último paso en la progresión tumoral y un marcador de pronóstico poco favorable.
Al analizar los tumores con características histológicas similares, la gama de alteraciones genéticas parece ser diferente entre pacientes pediátricos y adultos, en la siguiente forma:[73]
  • Las fusiones de genes que afectan a RET o en menor frecuencia a NTRK, se presentan en alrededor de 50 % de las alteraciones moleculares en el carcinoma de tiroides infantil diferenciado, mientras que en los adultos se encuentran en cerca de 15 %.
  • Las mutaciones puntuales que afectan a BRAF o a RAS, que son las alteraciones definitorias en alrededor de 70 % de los carcinomas de tiroides que se diagnostican en adultos, se observan en 30 a 40 % de los tumores pediátricos; las mutaciones en BRAF se han descrito en cerca de 30 % de los casos, mientras que las mutaciones en RAS se encuentran en niños con mucha menos frecuencia (5–10 %).
Carcinoma de tiroides medular
El carcinoma de tiroides medular es una neoplasia maligna neuroendocrina derivada de las células C parafoliculares de la glándula tiroides que se originan en la cresta neural. En niños, el carcinoma de tiroides medular es un desorden monogénico en el oncogén RET debido a una mutación dominante de ganancia de función heredada o de novo asociada a la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2), ya sea NEM2A o NEM2B, dependiendo de la mutación específica. El riesgo más alto de carcinoma de tiroides medular lo confiere la mutación M918T en RET, que se asocia a NEM2B; las mutaciones en RET asociadas a NEM2A confieren un riesgo menor de carcinoma de tiroides medular.[73]

Cuadro clínico inicial y factores pronóstico

Carcinoma de tiroides diferenciado
Los pacientes de cáncer de tiroides por lo general presentan una masa tiroidea con adenopatía cervical indolora o sin ella.[83] A partir de los antecedentes médicos y familiares, así como el conjunto de sus manifestaciones, el cáncer de tiroides quizá forme parte de un síndrome de predisposición tumoral como la neoplasia endocrina múltiple, la poliposis asociada a APC, el síndrome hamartomatoso PTEN, el complejo de Carney, el síndrome de Werner y el síndrome DICER1.[74,75]
La edad más joven se relaciona con una presentación clínica más maligna del carcinoma de tiroides diferenciado. Se dieron a conocer las siguientes observaciones:
  • En un estudio transversal que incluyó 20 % de los hospitales comunitarios en los Estados Unidos, se comparó la presentación del cuadro clínico inicial de 644 pacientes pediátricos con más de 43 000 casos de adultos. Los niños, comparados con los adultos, tuvieron una proporción más alta de compromiso ganglionar (31,5 % en niños vs. 14,7 % en adultos) y metástasis pulmonares (5,7 % en niños vs. 2,2 % en adultos).[83]
  • Las tasas de recidiva más altas se vincularon con la presentación del cuadro clínico inicial a edades más jóvenes.[84]
  • Los tumores de mayor tamaño (>1 cm), la diseminación extratiroidea y la enfermedad multifocal se relacionan con un aumento del riesgo de metástasis ganglionares.[85]
  • Los niños prepuberales presentan un cuadro clínico inicial más maligno que los adolescentes en etapa puberal; además, los niños tienen un grado más alto de diseminación extratiroidea, compromiso de ganglios linfáticos y metástasis pulmonares. Sin embargo, el desenlace es similar entre los grupos de niños prepuberales y adolescentes.[86]
En el caso del cáncer de tiroides bien diferenciado, se encontró que el sexo masculino, un tamaño grande del tumor y las metástasis a distancia tienen importancia pronóstica de mortalidad temprana; sin embargo, incluso los pacientes del grupo de riesgo más alto con metástasis a distancia tuvieron una tasa de supervivencia de 90 %.[87] En un análisis de un registro francés, se observaron desenlaces similares en niños y adultos jóvenes que presentaron carcinoma de tiroides papilar después de recibir radioterapia en comparación con niños y adultos jóvenes con carcinoma de tiroides papilar espontáneo; los pacientes que recibieron antes irradiación tiroidea para una enfermedad benigna padecieron más tumores invasores y compromiso ganglionar.[88]
Una revisión de la National Cancer Database encontró que los pacientes de 21 años o menos de familias de bajos recursos y aquellos que no tenían seguro médico, tuvieron un mayor tiempo de espera entre el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de tiroides bien diferenciado y presentaron un estadio más avanzado de la enfermedad.[89]
Carcinoma de tiroides medular
Los niños con carcinoma de tiroides medular poseen un cuadro clínico más maligno; 50 % de los casos presentan metástasis hematógenas en el momento del diagnóstico.[90] El Instituto Nacional del Cáncer está realizando un estudio sobre la evolución natural del cáncer de tiroides medular en niños y adultos jóvenes (NCT01660984). En una revisión de 430 pacientes de 0 a 21 años con cáncer de tiroides medular, se notificó que la edad más avanzada (16–21 años) en el momento del diagnóstico, un tumor de más de 2 cm de diámetro, los márgenes afectados por cáncer después de una tiroidectomía total y las metástasis ganglionares se relacionaban con un pronóstico menos favorable.[91]
En niños con neoplasia endocrina múltiple (NEM) de tipo 2B hereditaria, el carcinoma de tiroides medular a veces se detecta durante el primer año de vida y es posible que ocurran metástasis ganglionares antes de los 5 años de edad. El reconocimiento de neuromas mucosos, antecedentes de alacrimia, estreñimiento (secundaria a ganglioneuromatosis) y características faciales y hábito marfanoide es crítico a la hora de hacer un reconocimiento y un diagnóstico temprano porque la mutación RET M918T, asociada a NEM2B, es muchas veces una mutación de novo. Alrededor de 50 % de los pacientes con NEM2B desarrollan un feocromocitoma, mientras que con NEM2A el grado de riesgo de presentar un feocromocitoma e hipertiroidismo es variable según la mutación específica en RET.[73,92] (Para obtener más información consultar la sección Síndromes de neoplasia endocrina múltiple y complejo de Carney en el sumario de PDQ de Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).
En el caso de los niños con mutaciones en RET de novo y sin antecedentes familiares, las manifestaciones que no son endocrinas, como la ganglioneuromatosis intestinal, o los estigmas esqueléticos u oculares, quizá faciliten el diagnóstico temprano y conduzcan a desenlaces más favorables.[92]

Evaluación diagnóstica

La evaluación inicial de un niño o adolescente con un nódulo tiroideo incluye los siguientes procedimientos:
  • Ecografía de tiroides.
  • Concentración sérica de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
  • Concentración de la tiroglobulina sérica.
Las pruebas del funcionamiento de la tiroides suelen dar resultados normales, pero la tiroglobulina quizás esté elevada.
La aspiración con aguja fina como abordaje diagnóstico inicial es sensible y útil. Sin embargo, en casos dudosos se debe considerar realizar una biopsia o resección abiertas.[75]

Tratamiento del carcinoma de tiroides papilar y folicular

Las opciones de tratamiento del carcinoma de tiroides papilar y folicular (diferenciado) son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Ablación con yodo radiactivo.
  3. Terapia dirigida.
En 2015, la American Thyroid Association (ATA) Task Force on Pediatric Thyroid Cancer publicó directrices para el tratamiento de los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides diferenciado en niños y adolescentes. Estas directrices (que se resumen a continuación) se basan en datos probatorios científicos y opiniones de paneles de expertos con una evaluación cuidadosa del grado de comprobación científica.[75]
  1. Evaluación preoperatoria.[75]
    1. Un ecografista con experiencia deberá obtener una ecografía detallada de todas las regiones del cuello usando una sonda de alta resolución y la técnica de Doppler. Se deberá realizar un examen ecográfico completo antes de la cirugía.
    2. Se debe considerar la adición de imágenes transversales (tomografía computarizada [TC] con contraste o imágenes por resonancia magnética) cuando se sospeche invasión del tracto aerodigestivo. Es importante destacar que, si se utilizan medios de contraste yodados, será necesario demorar la evaluación y el tratamiento con yodo radiactivo durante 2 a 3 meses hasta que disminuya la carga total de yodo en el cuerpo.
    3. Es posible considerar obtener imágenes del tórax (radiografía o TC) para pacientes con enfermedad considerable en los ganglios linfáticos cervicales.
    4. Se obtiene una centellografía nuclear de la tiroides solo si el paciente presenta al inicio inhibición de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
    5. No se recomienda el uso rutinario de una gammagrafía ósea ni de una tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F18-fludesoxiglucosa.
  2. Cirugía.[75]
    Lo ideal es que la cirugía de tiroides en los niños la lleve a cabo un cirujano que tenga experiencia en la realización de procedimientos endocrinos en niños y en un hospital que cuente con toda la gama de especializaciones pediátricas.
    1. Tiroidectomía:
      La tiroidectomía total es la opción de tratamiento recomendada para los pacientes con carcinoma papilar o folicular. La recomendación del panel de expertos de la ATA se basa en datos que indican un aumento de incidencia de enfermedad bilateral (30 %) y multifocal (65 %).
      En pacientes con un tumor unilateral pequeño confinado en la glándula, se podría contemplar una tiroidectomía subtotal para limitar el daño permanente en esas estructuras; se deja una porción muy pequeña de tejido tiroideo (<1–2 %) en el punto de entrada del nervio laríngeo recurrente o de las glándulas paratiroideas superiores.[93]
      La tiroidectomía total también permite mejorar el uso del yodo radiactivo para las pruebas de imágenes y el tratamiento.
    2. Disección central del cuello:
      • Se debe realizar una disección central terapéutica de los ganglios linfáticos cuando hay indicios clínicos de metástasis centrales o laterales en el cuello.[85]
      • Se debe considerar una disección profiláctica central del cuello para pacientes sin indicios clínicos de invasión extratiroidea macroscópica o metástasis locorregional de acuerdo con la focalidad del tumor y el tamaño del tumor primario. Sin embargo, debido al aumento de mortalidad relacionada con la disección central de ganglios linfáticos, es importante individualizar con cuidado cada caso y evaluar los riesgos y beneficios según el grado de la disección.[94]
    3. Disección lateral del cuello:
      • Se recomienda la confirmación citológica de enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos laterales del cuello antes de la cirugía.
      • No se recomienda la disección profiláctica rutinaria lateral de los ganglios linfáticos del cuello.
  3. Clasificación y asignación del riesgo.[75]
    Pese a los datos probatorios limitados para el entorno pediátrico, la ATA Task Force recomienda el uso del sistema de clasificación tumor-ganglio-metástasis (TNM) para asignar a los pacientes a 1 de 3 grupos de riesgo. (Para obtener más información sobre el sistema TNM, consultar la sección sobre Información sobre los estadios del cáncer de tiroides en el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides en adultos). Esta estrategia de clasificación permite definir el riesgo de enfermedad cervical persistente y ayuda a determinar cuáles pacientes se deben someter a estadificación posoperatoria para establecer la presencia de metástasis a distancia.
    1. Riesgo pediátrico bajo según la ATA: enfermedad confinada a la tiroides con enfermedad N0 o NX, o pacientes con N1a diagnosticada de manera fortuita (metástasis microscópica en un número pequeño de ganglios centrales del cuello). Si bien estos pacientes tienen el riesgo más bajo de metástasis a distancia, aún tienen riesgo de enfermedad cervical residual; en particular, si la cirugía inicial no incluyó una disección central del cuello.
    2. Riesgo pediátrico intermedio según la ATA: enfermedad extensa N1a o enfermedad N1b mínima. Si bien estos pacientes tienen un riesgo bajo de metástasis a distancia, tienen un aumento del riesgo de una resección incompleta de ganglios linfáticos y de enfermedad cervical persistente.
    3. Riesgo pediátrico alto según la ATA: enfermedad regional extensa (N1b) o enfermedad localmente invasora (T4), con metástasis a distancia o sin esta. Los pacientes de este grupo tienen el riesgo más alto de resección incompleta, enfermedad persistente y metástasis a distancia.
  4. Estadificación posoperatoria y vigilancia a largo plazo.[75]
    La estadificación inicial se deberá realizar dentro de las 12 semanas posteriores a la cirugía con el propósito de evaluar si hay indicios de enfermedad locorregional persistente e identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de la terapia adicional con yodo I 131 (131I). Los niveles de riesgo pediátrico establecidos por la ATA (definidos antes) ayudan a determinar el alcance de las pruebas posoperatorias.
    1. Riesgo pediátrico bajo según la ATA:
      • La estadificación posoperatoria inicial incluye una evaluación de la tiroglobulina con inhibición de la TSH. No se necesita una gammagrafía diagnóstica con yodo I 123 (123I).
      • Se debe procurar obtener concentraciones de 0,5 a 1,0 mUI/l con la inhibición de la TSH.
      • Para los pacientes sin indicios de enfermedad, la vigilancia debe incluir una ecografía a los 6 meses de la cirugía y, luego, cada año durante 5 años; las concentraciones de tiroglobulina (durante la terapia de reemplazo hormonal) se miden cada 3 a 6 meses durante 2 años y, luego, cada año.
    2. Riesgo pediátrico intermedio según la ATA:
      • La estadificación posoperatoria inicial incluye evaluación de la tiroglobulina con estimulación de la TSH y una gammagrafía diagnóstica de todo el cuerpo con 123I para estratificación y determinación con 131I posteriores.
      • Se debe procurar obtener concentraciones de 0,1 a 0,5 mUI/l con la inhibición de la TSH.
      • Para los pacientes sin indicios de enfermedad, la vigilancia debe incluir una ecografía a los 6 meses de la cirugía y, luego, cada 6 a 12 meses durante 5 años (después, con menor frecuencia); las concentraciones de tiroglobulina (durante la terapia de reemplazo hormonal) se miden cada 3 a 6 meses durante 3 años y, luego, cada año.
      • Se debe considerar la evaluación de la tiroglobulina con estimulación de la TSH y la gammagrafía diagnóstica con 123I al cabo de 1 o 2 años en los pacientes tratados con 131I.
    3. Riesgo pediátrico alto según la ATA:
      • La estadificación posoperatoria inicial incluye evaluación de la tiroglobulina con estimulación de la TSH y una gammagrafía diagnóstica de todo el cuerpo con 123I para estratificación y determinación con 131I posteriores.
      • Se debe procurar obtener concentraciones de 0,1 mUI/l con la inhibición de la TSH.
      • Para los pacientes sin indicios de enfermedad, la vigilancia debe incluir una ecografía a los 6 meses de la cirugía y, luego, cada 6 a 12 meses durante 5 años (después, con menor frecuencia); las concentraciones de tiroglobulina (durante la terapia de remplazo hormonal) se miden cada 3 a 6 meses durante 3 años y, luego, cada año.
      • Se debe considerar la evaluación de la tiroglobulina con estimulación de la TSH y, posiblemente, una gammagrafía diagnóstica con 123I al cabo de 1 o 2 años en los pacientes tratados con 131I.
    Para los pacientes con anticuerpos contra la tiroglobulina, se debe sopesar demorar la estadificación posoperatoria para dar tiempo a la depuración de anticuerpos, excepto para pacientes con enfermedad T4 o M1.
  5. Ablación con yodo radiactivo.[75]
    La meta del tratamiento con 131I es disminuir el riesgo de recidiva y la mortalidad mediante la eliminación de la enfermedad ávida de yodo.
    1. La ATA Task Force recomienda el uso de 131I para tratar la enfermedad locorregional ávida de yodo que es persistente o la enfermedad ganglionar que no se puede resecar, así como las metástasis distantes que se sabe o presume que están ávidas de yodo. Para los pacientes con enfermedad persistente después de la administración de 131I, se debe individualizar la decisión de continuar el tratamiento con 131I de acuerdo con los datos clínicos y la respuesta previa.
    2. Para facilitar la absorción de 131I por la enfermedad residual ávida de yodo, la concentración de la TSH debe ser superior a 30 mUI/l. Esta concentración se alcanza después de interrumpir la levotiroxina durante 14 días como mínimo. Para pacientes que no logran una respuesta adecuada de la TSH o no toleran un hipotiroidismo grave, se puede usar TSH humana recombinante.
    3. La administración terapéutica de 131I a menudo se basa en una dosificación empírica o una dosimetría de todo el cuerpo. La ATA Task Force no logró recomendar un abordaje específico porque no hay datos de comparación del tratamiento empírico con el tratamiento guiado por dosimetría. Sin embargo, debido a las diferencias de tamaño corporal y la depuración del yodo en los niños en comparación con los adultos, se recomienda que todas las actividades que involucren el uso de 131I sean calculadas por personas expertas en la dosificación para niños.
    4. Para todos los niños, se recomienda una gammagrafía de todo el cuerpo 4 a 7 días después del tratamiento con 131I. La adición de una TC por emisión de fotón único con una TC convencional integrada (TCEFU-TC) puede ayudar a distinguir la ubicación anatómica de la absorción focal.
      Los efectos tardíos del tratamiento con 131I, que son poco frecuentes, incluyen disfunción de las glándulas salivales, inhibición de la médula ósea, fibrosis pulmonar y segundas neoplasias malignas.[95]
El larotrectinib (un medicamento de terapia dirigida) se ha usado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de tiroides positivo para una fusión de TRK. Los 5 pacientes con carcinomas de tiroides positivos para una fusión de TRK tratados con larotrectinib exhibieron respuestas parciales o completas.[96]

Tratamiento del carcinoma de tiroides papilar y folicular recidivantes

En general, a pesar de tener una enfermedad más avanzada en el momento de la presentación del cuadro clínico inicial comparado con los adultos, los niños con cáncer de tiroides diferenciado tienen una supervivencia excelente y relativamente pocos efectos secundarios.[62,63,65]
Las opciones de tratamiento para el carcinoma de tiroides papilar y folicular incluyen las siguientes:
  1. Ablación con yodo radiactivo 131 I (I 131).
Por lo general, la ablación con yodo radiactivo 131 I es efectiva después de una recidiva.[97] Las terapias moleculares dirigidas que utilizan inhibidores de cinasa, pueden ser terapias alternativas en el caso de los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento con 131 I.
Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) con eficacia documentada para el tratamiento de adultos son los siguientes:
  • Sorafenib. El sorafenib es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y de la cinasa RAS. En un ensayo aleatorizado de fase III, el sorafenib mejoró la supervivencia sin progresión (SSP) en comparación con un placebo (10,8 vs. 5,8 meses) en pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado resistente al yodo radiactivo y localmente avanzado o metastásico.[98] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el sorafenib en noviembre de 2013 para el tratamiento de adultos con carcinoma de tiroides diferenciado metastásico en estadio tardío.
    Son muy limitados los datos específicos para pediatría; sin embargo, en un informe de caso, el sorafenib produjo una respuesta radiográfica en un paciente de 8 años con carcinoma de tiroides papilar metastásico.[99]
  • Lenvatinib. El lenvatinib es un inhibidor del VEGFR, el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, el PDGFR, así como de RET y KIT. En un estudio aleatorizado de fase III de adultos con cáncer de tiroides diferenciado resistente al tratamiento con I 131 , el lenvatinib se relacionó con una mejora significativa de la SSP y la tasa de respuesta en comparación con un placebo.[100] La FDA aprobó el lenvatinib en febrero de 2015 para el tratamiento de adultos con carcinoma de tiroides diferenciado progresivo resistente al yodo radiactivo.
  • Inhibidores de BRAF. En un estudio sin anonimato, no aleatorizado, de fase 2 con vemurafenib en pacientes adultos con carcinoma de tiroides papilar con la mutación V600E en BRAF, resistente a 131 I, metastásico o irresecable que no se habían tratado antes con TCI, se documentó una tasa de respuesta de 38,5 %.[101] La combinación de dabrafenib con el inhibidor de MEK, trametinib, mostró una tasa de respuesta de 69 % en los pacientes con carcinoma de tiroides anaplásico metastásico o avanzado con la mutación BRAF V600E.[102]
(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides en adultos).
Opciones de tratamiento en evaluación clínica del carcinoma de tiroides papilar y folicular recidivante
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): En el NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Tratamiento del carcinoma de tiroides medular

Los carcinomas de tiroides medular por lo general se relacionan con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Síndromes de neoplasia endocrina múltiple y complejo de Carney en sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).
Las opciones de tratamiento del carcinoma de tiroides medular son las siguientes:
  1. Cirugía: el tratamiento de los niños con carcinoma de tiroides medular es sobre todo quirúrgico. Los investigadores concluyeron que la disección profiláctica de los ganglios linfáticos centrales no se debería realizar en pacientes de cáncer de tiroides medular hereditario si sus concentraciones séricas basales de calcitonina son inferiores a 40 pg/ml.[94]
    La mayoría de los casos de carcinoma de tiroides medular en niños se presentan en el contexto de los síndromes NEM2A y NEM2B. En esos casos familiares, se indican pruebas y asesoramiento genético tempranos, y se recomienda cirugía profiláctica para los niños con una mutación de la línea germinal en RET. Las fuertes correlaciones entre genotipo y fenotipo facilitaron la formulación de directrices de intervención, incluso sobre los exámenes de detección y la edad en que se debería realizar la tiroidectomía profiláctica. [92]
    En un análisis retrospectivo se identificaron 167 niños con mutaciones en el gen RET que se sometieron a tiroidectomía profiláctica; este grupo incluyó a 109 pacientes sin disección simultánea de los ganglios linfáticos centrales y 58 pacientes con disección simultánea de los ganglios linfáticos centrales. El hipoparatiroidismo posoperatorio fue más frecuente en niños mayores (32 % en el grupo de mayor edad vs. 3 % en el grupo de menor edad; P = 0,002), independientemente de si se realizó la disección de los ganglios linfáticos centrales. Tres niños desarrollaron parálisis del nervio laríngeo recurrente, todos se sometieron a disección de los ganglios linfáticos centrales (P = 0,040). Todas las complicaciones se solucionaron en 6 meses. La normalización de las concentraciones de calcitonina sérica posoperatoria fue posible en 114 de los 115 niños (99,1 %) que presentaron un aumento en los valores preoperatorios. Los niños se clasificaron en grupos de riesgo según el tipo específico de mutación en el gen RET (consultar el Cuadro 2).[103]
    • En la categoría de riesgo más alto, se encontró carcinoma de tiroides medular en 5 de 6 niños (83 %) de 3 años o menores.
    • En la categoría de riesgo alto, se encontró carcinoma de tiroides medular en 6 de 20 niños (30 %) de 3 años o menores, en 16 de 36 niños (44 %) de 4 a 6 años, y en 11 de 16 niños (69 %) de 7 a 12 años (P = 0,081).
    • En la categoría de riesgo moderado, se observó carcinoma de tiroides medular en 1 de 9 niños (11 %) de 3 años o menores, en 1 de 26 niños (4 %) de 4 a 6 años, en 3 de 26 niños (12 %) de 7 a 12 años, y en 7 de 16 niños (44 %) de 13 a 18 años (P = 0,006).
    La American Thyroid Association propuso las siguientes directrices para la tiroidectomía profiláctica en niños con carcinoma de tiroides medular hereditario (consultar el Cuadro 2).[92]
    Cuadro 2. Categorías de riesgo y tratamiento a partir de mutaciones comunes en RET detectadas en el examen genéticoa
     Categoría de riesgo de carcinoma de tiroides medular
     Más alto (NEM2B)Alto (NEM2A)Moderado (NEM2A)
    NEM2A = neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A; NEM2B = neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B.
    aAdaptado de Wells et al.[92]
    Mutación en RETM918TA883F, C634F/G/R/S/W/YG533C, C609F/G/R/S/Y, C611F/G/S/Y/W, C618F/R/S, C620F/R/S, C630R/Y, D631Y, K666E, E768D, L790F, V804L, V804M, S891A, R912P
    Edad para la tiroidectomía profilácticaTiroidectomía total en el primer año de vida, idealmente en los primeros meses de vida.Tiroidectomía total a los 5 años de edad o antes según las concentraciones de calcitonina sérica.Tiroidectomía total cuando las concentraciones de calcitonina sérica excedan los límites normales o en otro momento oportuno si los padres prefieren evitar un período de vigilancia largo.
  2. Terapia con inhibidor de tirosina cinasa (ITC): se evaluaron y aprobaron varios ITC para pacientes con cáncer de tiroides medular en estadio avanzado.
    • Vandetanib. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el vandetanib (un inhibidor de la cinasa de RET, del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular [VEGFR] y de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico) para el tratamiento del cáncer de tiroides medular sintomático o progresivo en pacientes adultos con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica. Su aprobación se fundamentó en un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo, en el que se observó una mejoría notable de la supervivencia sin progresión (SSP) en los pacientes asignados al azar para recibir vandetanib (cociente de riesgos instantáneos, 0,35); en el ensayo también se observó una ventaja de la tasa de respuesta objetiva para los pacientes que recibieron vandetanib (44 vs. 1 % para el grupo de placebo).[104,105]
      En un ensayo de fase I/II, se trataron con vandetanib a los niños con carcinoma de tiroides medular metastásico localmente avanzado o con carcinoma de tiroides medular metastásico. De 16 pacientes, solo 1 no respondió al tratamiento y 7 presentaron una respuesta parcial con una tasa de respuesta objetiva de 44 %. La enfermedad recidivó en 3 de esos pacientes, pero 11 de 16 pacientes tratados con vandetanib seguían recibiendo la terapia en el momento del informe. La duración de la terapia en la cohorte completa osciló entre 2 y 52 meses, con una mediana de 27 meses.[106] Una evaluación a largo plazo de una cohorte de 17 niños y adolescentes con carcinoma de tiroides medular avanzado que recibieron vandetanib, informó una media de SSP de 6,7 años y una supervivencia general a 5 años de 88,2 %.[107]
    • Cabozantinib. El cabozantinib (un inhibidor de las cinasas RET y MET y del VEGFR) también mostró actividad contra el cáncer de tiroides medular irresecable (10 a 35 pacientes adultos [29 %] presentaron una respuesta parcial).[108] La FDA aprobó el cabozantinib en noviembre de 2012 para el tratamiento de adultos con cáncer de tiroides medular metastásico.
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Síndromes de neoplasia endocrina múltiple y complejo de Carney en el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez y la sección en inglés sobre Treatment for those with MTC en el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma de tiroides medular
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): En el NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Cáncer de cavidad oral

Incidencia

Más de 90 % de los tumores y las lesiones con aspecto tumoral en la cavidad oral son benignos.[109-112] El cáncer de cavidad oral es muy poco frecuente en los niños y adolescentes.[113,114] De acuerdo con las Surveillance, Epidemiology, and End Results Stat Fact Sheets, solo 0,6 % de todos los casos se diagnostican en pacientes menores de 20 años; la incidencia ajustada por edad en esta población en 2008 fue de 0,24 casos por 100 000.
La incidencia de cáncer de cavidad oral y de faringe ha aumentado en mujeres adolescentes y adultas jóvenes; asimismo, este patrón es congruente con el aumento nacional del coito orogenital en mujeres jóvenes y la infección por el virus del papiloma humano (VPH).[115] En la actualidad, se calcula que la prevalencia de la infección oral por el VPH en los Estados Unidos es de 6,9 % en personas de 14 a 69 años y que este virus causa alrededor de 30 000 cánceres de orofaringe. Más aún, las tasas de incidencia del cáncer de orofaringe relacionado con el VPH entre 1999 y 2008 aumentaron 4,4 % por año en hombres blancos y 1,9 % en mujeres blancas.[116-118] Es posible que las prácticas vigentes dirigidas a aumentar las tasas de vacunación contra el VPH, tanto en niños como en niñas, reduzcan la carga de cánceres relacionados con este virus.[119,120]

Características histológicas

Las neoplasias odontogénicas benignas de la cavidad oral son el odontoma y el ameloblastoma. Las neoplasias no odontogénicas de la cavidad oral más comunes son los fibromas, los hemangiomas y los papilomas. Las lesiones de aspecto tumoral en la cavidad oral comprenden los linfangiomas, los granulomas y la histiocitosis de células de Langerhans.[109-112] (Para obtener más información sobre la histiocitosis de células de Langerhans en la cavidad oral, consultar la subsección sobre Cavidad oral en el sumario del PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans).
Se encontraron lesiones malignas en la cavidad oral en 0,1 a 2 % de una serie de biopsias orales de niños,[109,110] y entre 3 y 13 % de biopsias de tumores orales.[111,112] Los tipos de tumores malignos incluyen los linfomas (en especial, el de Burkitt) y los sarcomas (como el rabdomiosarcoma y el fibrosarcoma). Se han notificado muy pocos casos de carcinomas mucoepidermoides de la cavidad oral en el grupo de niños y adolescentes. La mayoría son de grado bajo o intermedio, y tienen una tasa alta de curación con cirugía sola.[121]; [122][Grado de comprobación: 3iiiA]

Factores de riesgo

Las enfermedades que se pueden relacionar con la presentación de un carcinoma de células escamosas de la cavidad oral, o la cabeza y el cuello son las siguientes:[123-130]
  • Anemia de Fanconi.
  • Disqueratosis congénita.
  • Mutaciones de las conexinas.
  • Enfermedad de injerto contra huésped crónica.
  • Epidermólisis ampulosa.
  • Xerodermia pigmentosa.
  • Infección por el virus del papiloma humano.

Desenlace

En una revisión de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results, entre 1973 y 2006, se identificó a 54 pacientes menores de 20 años con carcinoma de células escamosas (CCE) de la cavidad oral. Los pacientes pediátricos con CCE de la cavidad oral fueron más a menudo niñas y tuvieron una mejor supervivencia que los pacientes adultos. La supervivencia de los dos grupos fue similar cuando se hizo un ajuste por las diferencias en las características del paciente, el tumor y el tratamiento.[121][Grado de comprobación: 3iA] En un estudio retrospectivo de la National Cancer Database, se identificó a 159 pacientes menores de 20 años con CCE de cabeza y cuello. De estos tumores, 55 % se originaron en la cavidad oral; los pacientes con tumores laríngeos tuvieron una tasa de supervivencia mejor que quienes presentaron tumores primarios en la cavidad oral.[131]

Tratamiento del cáncer de cavidad oral infantil

El tratamiento de los tumores benignos de la cavidad oral es quirúrgico.
Las opciones de tratamiento para el cáncer de cavidad oral infantil son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
  3. Radioterapia.
El tratamiento de los tumores malignos de la cavidad oral depende de sus características histológicas y quizá incluya cirugía, quimioterapia y radiación.[132] La mayoría de los casos notificados de carcinoma de células escamosas de la cavidad oral que se trataron con cirugía sola presentaron una evolución favorable sin recidiva.[121,133] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de labio y de cavidad oral en adultos).
Es posible que se necesite otro tipo de tratamiento además de la cirugía para la histiocitosis de células de Langerhans de la cavidad oral. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de cavidad oral infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Tumores de glándulas salivales

Incidencia y desenlace

Los tumores de glándulas salivales son poco frecuentes y representan 0,5 % de todas las neoplasias malignas en niños y adolescentes. Después del rabdomiosarcoma, es el tumor más común de cabeza y cuello.[134,135] A veces, los tumores de glándulas salivales se presentan después de la radioterapia y la quimioterapia administradas para tratar una leucemia o tumores sólidos primarios.[136,137]
La supervivencia general a 5 años en el grupo de edad pediátrica es de cerca de 95 %.[138] En una revisión de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results, se identificó a 284 pacientes menores de 20 años con tumores de glándula parótida.[139][Grado de comprobación: 3iA] La supervivencia general fue de 96 % a 5 años, de 95 % a 10 años y de 83 % a 20 años. Los adolescentes exhibieron tasas de mortalidad más altas (7,1 %) que los niños menores de 15 años (1,6 %; P = 0,23).

Cuadro clínico inicial

La mayoría de las neoplasias de glándulas salivales surgen en la glándula parótida.[140-145] Alrededor de 15 % de estos tumores surgen en las glándulas submandibulares o en las glándulas salivales menores que se encuentran debajo de la lengua y la mandíbula.[143] Estos tumores son benignos en la mayoría de los casos, pero pueden ser malignos; en especial, en niños pequeños.[146]

Características histológicas y moleculares

El tumor maligno de glándulas salivales más común en los niños es el carcinoma mucoepidermoide, seguido del carcinoma de células acínicas y el carcinoma quístico adenoide; otras neoplasias malignas menos comunes son el rabdomiosarcoma, el adenocarcinoma y el carcinoma indiferenciado.[134,143,145,147-149] El carcinoma mucoepidermoide suele ser de grado bajo o intermedio, aunque también hay tumores de grado alto. El carcinoma análogo secretor de mama (MASC) de glándula salival es una entidad patológica descrita recientemente, que se ha observado en niños. En una revisión, se calculó que 12 % de los casos de MASC se presentaron en la población pediátrica.[150,151]
Las pruebas inmunohistoquímicas y moleculares en una serie de pacientes pediátricos con tumores de glándulas salivales, mostraron semejanzas a los tumores de adultos.[152] En un estudio, 12 de 12 tumores exhibieron transcritos de la fusión MECT1-MAML2. Esto refleja la translocación cromosómica más frecuente t(11;19)(q21;p13) que se observa en adultos con tumores de glándulas salivales.[153] El MASC se caracteriza por una fusión ETV6-NTRK3.[154]
El carcinoma mucoepidermoide es el tipo más común de tumor de glándulas salivales relacionado con el tratamiento, y la supervivencia a 5 años es de alrededor de 95 % cuando se usa el tratamiento estándar.[149,155,156]

Tratamiento de los tumores de glándulas salivales infantiles

Las opciones de tratamiento para los tumores de glándulas salivales infantiles incluyen las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Radioterapia.
  3. Terapia dirigida.
Cuando es posible, la extirpación quirúrgica radical es el tratamiento preferido para los tumores de glándulas salivales; además se agrega radioterapia y quimioterapia para los tumores de grado alto o los tumores con características de invasión, como las metástasis a ganglios linfáticos, los márgenes quirúrgicos positivos, la extensión extracapsular o la extensión perineural.[138,157,158]; [144][Grado de comprobación: 3iiiA] Los tumores de glándula parótida se extirpan con la ayuda de monitoreo neurológico para prevenir el daño al nervio facial.
En un estudio retrospectivo, se comparó la terapia con protones y la terapia convencional; se encontró que la terapia con protones tenía perfiles de toxicidad aguda y dosimétricos favorables.[159] Asimismo, en un estudio retrospectivo, se usó la braquiterapia con semillas de yodo I 125 para tratar a 24 niños con carcinoma mucoepidermoide con factores de riesgo alto. Las semillas se implantaron dentro de las 4 semanas de la resección quirúrgica. Tras una mediana de seguimiento de 7,2 años, la tasas de supervivencia sin enfermedad y de supervivencia general fueron de 100 %; no se notificaron complicaciones graves relacionadas con la radiación.[160][Grado de comprobación: 3iiDi]
Se observaron respuestas objetivas en todos los pacientes con carcinomas análogos secretores de mama recidivantes con la fusión de NTRK tratados con entrectinib o larotrectinib.[96,161] En estos pacientes, 10 de 11 adolescentes o adultos con tumores de glándulas salivales positivos para una fusión de TRK tratados con larotrectinib lograron respuestas parciales o completas.[96]
(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de glándulas salivales en adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los tumores de glándulas salivales infantiles

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento en el Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet Clinical Trials.gov (en inglés).

Sialoblastoma

El sialoblastoma suele ser un tumor benigno que se manifiesta en el período neonatal, pero se ha observado hasta los 15 años de edad. El sialoblastoma metastatiza con muy poca frecuencia a los pulmones, los ganglios linfáticos o los huesos.[162]
En dos niños con sialoblastoma, se obtuvieron respuestas con regímenes quimioterapéuticos de carboplatino, epirrubicina, vincristina, etopósido, dactinomicina, doxorrubicina e ifosfamida.[163]; [164][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Cáncer de laringe y papilomatosis

Cáncer de laringe infantil

Características histológicas
Los tumores de laringe son poco frecuentes. El tumor benigno más común es el hemangioma subglótico.[165] Los tumores malignos son bastante infrecuentes y a veces se relacionan con tumores benignos como pólipos y papilomas.[166,167]
Cuadro clínico inicial
Estos tumores a veces presentan los siguientes síntomas:
  • Ronquera.
  • Disfagia.
  • Adenopatías en el cuello.
Tratamiento del cáncer de laringe infantil
El rabdomiosarcoma es el tumor maligno infantil de laringe más común y se trata con quimioterapia y radioterapia.[168] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).
El carcinoma de células escamosas de laringe infantil se trata con cirugía y radiación, de la misma forma que en los adultos.[169] En ocasiones se usa cirugía láser para el tratamiento inicial de estas lesiones. (Para obtener más información acerca del cáncer de laringe en adultos, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de laringe en adultos).
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de laringe infantil
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): En el NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Papilomatosis de laringe infantil

Información general
La papilomatosis respiratoria recidivante es el tipo más común de tumor de laringe benigno en los niños y se relaciona con la infección por el virus del papiloma humano (VPH); por lo común, el VPH 6 y el VPH 11.[170,171] El VPH 11 se correlaciona con una evolución clínica más maligna que el VPH 6.[172] En una encuesta australiana de otorrinolaringólogos pediatras se documentó una disminución en la incidencia de papilomatosis de laringe después de la introducción de la vacunación contra el virus del papiloma humano en adolescentes y mujeres jóvenes de 12 a 26 años.[173]
Estos tumores pueden producir ronquera porque se relacionan con la formación de nódulos verrugosos en las cuerdas vocales y, con muy poca frecuencia, se diseminan al pulmón y causan morbilidad importante.[174] Es posible que estos tumores presenten una degeneración maligna con formación de cáncer de laringe y cáncer de pulmón de células escamosas.
Tratamiento de la papilomatosis de laringe infantil
La papilomatosis no es cancerosa y se trata principalmente mediante ablación quirúrgica con vaporización láser.[175] Es común que se presenten recidivas frecuentes. Aunque es infrecuente, es posible que haya compromiso pulmonar.[174]
Si un paciente necesita más de cuatro procedimientos quirúrgicos al año, tal vez sean necesarias otras intervenciones como las siguientes:
  • Terapia con interferón.[176]
  • Inmunoterapia con HspE7, una proteína de fusión recombinada que ha demostrado actividad para otras enfermedades relacionadas con el VPH. En un estudio piloto, se indicó un aumento considerable en el lapso entre cirugías.[177]
  • Terapia láser combinada con bevacizumab intralesional.[178]
No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia del cidofovir intralesional.[179]
En la actualidad, se investiga la función de los inhibidores de puntos de control, como los inhibidores de PD-1.[180] En informes sobre un número pequeño de pacientes, se documentó que, en determinados casos, la administración de una vacuna tetravalente contra el VPH se relaciona con una remisión completa y un aumento del intervalo entre cirugías.[181,182] En cambio, en otros informes no se documentó un efecto terapéutico de la vacuna tetravalente contra el VPH .[183]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la papilomatosis de laringe infantil
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • NCT02632344 (Pembrolizumab for HPV-associated Recurrent Respiratory Papilloma Patients With Laryngeal, Tracheal, and/or Pulmonary Involvement): en este estudio de investigación, los investigadores están determinando si el pembrolizumab puede restaurar la capacidad natural del sistema inmunitario de reconocer y eliminar las células del cuerpo infectadas por el VPH. El pembrolizumab se administrará en una dosis de 200 mg como una infusión endovenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. El tratamiento se administrará el día 1 de cada ciclo.

Carcinoma de línea media con alteración del gen NUT (carcinoma de línea media NUT)

Características moleculares

El carcinoma de línea media NUT es una neoplasia maligna muy infrecuente que se define desde el punto de vista genético por reordenamientos del gen NUT. En la mayoría de los casos (75 %), el gen NUT del cromosoma 15q14 se fusiona con el gen BRD4 del cromosoma 19p13; esto crea genes quiméricos que codifican las proteínas de fusión BRD-NUT. En los otros casos, el gen NUT se fusiona con el gen BRD3 del cromosoma 9q34 o el gen NSD3 del cromosoma 8p11;[184] estos se conocen como tumores con variante del NUT.[185]

Cuadro clínico inicial y desenlace

Los carcinomas de línea media infantil (carcinomas de línea media NUT) surgen en las estructuras epiteliales de la línea media; por lo general, el mediastino y el tubo aerodigestivo superior, y se manifiestan como carcinomas indiferenciados muy malignos, con diferenciación escamosa o sin esta.[186,187] Aunque la descripción original de esta neoplasia se hizo en niños y adultos jóvenes, afecta a pacientes de todas las edades.[185] En una serie retrospectiva de correlación clinicopatológica, se encontró que la mediana de edad en el momento del diagnóstico de 54 pacientes fue de 16 años (intervalo, 0,1–78 años).[188]
El desenlace es muy precario y la mediana de supervivencia es menor de 1 año. Los datos preliminares indican que los tumores con variante del NUT tienen una evolución más prolongada.[185,186]

Tratamiento del carcinoma de línea media infantil

Las opciones de tratamiento del carcinoma de línea media infantil son las siguientes:
  • Quimioterapia.
  • Cirugía.
  • Radioterapia.
El tratamiento del carcinoma de línea media infantil con alteración del gen NUT (carcinoma de línea media NUT) ha incluido un abordaje multimodal con quimioterapia sistémica, cirugía y radioterapia. Se han utilizado cisplatino, taxanos y alquilantes con cierto éxito; aunque la respuesta temprana es frecuente, la progresión tumoral se presenta pronto durante el curso de la enfermedad.[188,189][Grado de comprobación: 3iiiB] En un informe del NUT Midline Carcinoma Registry, se señaló que 40 pacientes con tumores primarios de cabeza y cuello eran evaluables. La supervivencia general a 2 años fue de 30 %. Los tres sobrevivientes a largo plazo (35, 72 y 78 meses) se sometieron a resección total macroscópica primaria y recibieron terapia adyuvante.[187][Grado de comprobación: 3iiA]
En estudios preclínicos, se observó que la fusión NUT-BRD4 se relacionó con una disminución global de la acetilación de histonas y represión de la transcripción; en los estudios también se observó que es posible restaurar esta acetilación con inhibidores de la histona desacetilasa, que producen diferenciación escamosa e interrupción del crecimiento in vitro, así como inhibición del crecimiento en modelos de xenoinjerto. Se notificó una respuesta al vorinostat en dos casos separados de niños con enfermedad resistente al tratamiento; lo que indica una posible función de esta clase de fármacos para tratar esta neoplasia maligna.[190,191] Los inhibidores del bromodominio BET constituyen una clase de sustancias prometedoras que están en investigación para adultos con esta neoplasia maligna.[184]

Opciones de tratamiento en evaluación para el carcinoma de línea media infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
  • NCT01587703 (A Study to Investigate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Clinical Activity of GSK525762 in Subjects With NUT Midline Carcinoma and Other Cancers): en este estudio se evalúa la inocuidad, el perfil farmacocinético y farmacodinámico de la administración oral de GSK525762, un inhibidor del bromodominio BET, así como su tolerabilidad y la actividad clínica en pacientes con carcinoma de línea media NUT y otros tumores sólidos. Son aptos para participar en este estudio los pacientes de 16 años y más.
  • NCT01987362 (A Two Part, Multicenter, Open-label Study of TEN-010 Given Subcutaneously): este es un estudio multicéntrico de fase I, no aleatorizado, con aumento escalonado de las dosis y sin anonimato con la participación de pacientes de 18 años o más con tumores sólidos en estadio avanzado confirmados con pruebas histológicas cuya enfermedad sea progresiva y necesiten tratamiento, o pacientes de carcinoma de la línea media NUT. En este estudio, se evalúa la inocuidad, la tolerabilidad y las características farmacocinéticas de TEN-010, un inhibidor del bromodominio micromolecular.
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