Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 3/10 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

• La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del factor de unión nuclear conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
  • LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1: en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos.[173,174] Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[161,175] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[161,176-178] y una supervivencia general (SG) a 5 años de 74 a 90 %.[164,165,179] La translocación t(8;21) se presenta en cerca de 12 % de los niños con LMA.[164,165,179]
  • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: en las leucemias con inv(16), el gen CBFB de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[180] La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[161,176-178] y una SG a 5 años de casi 85 %.[164,165] La inv(16) se presenta en 7 a 9 % de los niños con LMA.[164,165,179] Como se indicó antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias de CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[181,182]
  • LMA con t(16;21)(q24;q22); RUNX1-CBFA2T3: en las leucemias con t(16;21)(q24;q22), el gen RUNX1 se fusiona con el gen CBFA2T3 y el perfil de expresión génica se relaciona de forma estrecha con los casos de LMA con t(8;21) y RUNX1-RUNX1T1.[183] Este tipo de leucemia se presenta a una mediana de 7 años de edad y es poco frecuente; representa entre 0,1 y 0,3 % de los casos pediátricos de LMA. De los 23 pacientes con RUNX1-CBFA2T3, 5 tuvieron LMA secundaria, que incluyó a 2 pacientes con diagnóstico primario de sarcoma de Ewing. La cohorte de 23 pacientes tuvo un desenlace favorable, con una SSC a 4 años de 77 % y una incidencia acumulada de recaída de 0 %.[183]
  Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Es posible que las mutaciones en KIT indiquen aumento del riesgo de fracaso del tratamiento para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear, aunque la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT tal vez dependa de la proporción del alelo mutado (desfavorable si la proporción es alta) o el tipo específico de mutación (desfavorable si hay mutaciones en el exón 17).[181,182] En un estudio con niños de LMA tipo RUNX1-RUNX1T1, se observaron mutaciones en KIT en 24 % de los casos (79 % eran mutaciones en el exón 17) y mutaciones en RAS en 15 % de los casos, pero ninguna mutación se relacionó de manera estrecha con el desenlace.[179]
  Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del factor de unión nuclear, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[181,182]
  • Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2 de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[181,182]
  • En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[184] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[185]
• Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA: la LPA da cuenta de cerca de 7 % de los niños con LMA.[165,186] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores del ácido transretinoico. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y la PML.[187] En la revisión de 2016 de la OMS no se incluyó la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[20]
  Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[188] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular.[189] Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[190-192] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad al ácido transretinoico.[187,190]
• LMA con mutación en NPM1: la NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM.[193] Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34,[194] y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3 con duplicación interna en tándem (ITD) en adultos jóvenes y de mediana edad.[194-199]
  Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[167,168,200,201] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[167,168,201] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[167,202] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[159,168,201]
• LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA: las mutaciones en el gen CEBPA se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[203] En los adultos menores de 60 años, cerca de 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[198] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con factor de unión nuclear.[198,204] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[205-208] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS, se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica distinta para definir la enfermedad.[20]
  Hay mutaciones en CEBPA en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2; 70 a 80 % de los pacientes pediátricos tienen mutaciones en ambos alelos, lo que pronostica una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[169,209] Aunque en un estudio numeroso las mutaciones de ambos alelos en CEBPA o en un solo alelo se relacionaron con un pronóstico favorable en niños con LMA,[169] en otro estudio se observó un desenlace más precario para los pacientes que tienen mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[209] Sin embargo, en estos dos estudios participaron muy pocos niños con mutaciones en un solo alelo (solo 13 en total); ello hace que la conclusión sea prematura con respecto a la importancia pronóstica para los niños con mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[169] En los pacientes con diagnóstico reciente de LMA con mutación de ambos alelos en CEBPA, se deben considerar los exámenes de detección de alteraciones de línea germinal y el cuestionario habitual sobre los antecedentes familiares, porque entre 5 y 10 % de estos pacientes tienen una mutación de la línea germinal en CEBPA.[203]
• Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1): hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[210-213] También se encuentran mutaciones en GATA1 en 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[214] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[215]
  Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[216]

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

• Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[161,175,217] Estos subgrupos citogenéticos representan entre 2 y 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[164,175,217-221]
  En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[166] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[165,220] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[161,220,222]
  Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[223]
• LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM: el gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobrexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[224,225] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[161,175,226] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[164,177,227]
  Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.
• Mutaciones en FLT3: la presencia de una mutación FLT3-ITD se relaciona con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[228] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[229,230] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[170,202,231-234] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi 30 % de los adultos).[233-235]
  La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, 80 a 90 % presentan FLT3-ITD.[236,237] Cerca de 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[237] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores a 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[159] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[159]
  En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[229,232,233,238-242] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[232,240,243,244] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con ácido transretinoico y trióxido de arsénico.[238,239,242,243,245-248]
  En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[159]
• LMA con t(16;21)(p11;q22); FUS-ERG: en leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se fusiona con el gen ERG y produce un subtipo distinto de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogéneticos.[183] Este tipo de leucemia se presenta con una mediana de edad entre los 8 y 9 años, y es poco frecuente; representa entre 0,3 y 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes de LMA con FUS-ERG, el desenlace fue precario; la SSC a 4 años fue de 7 % y la incidencia acumulada de recaída fue de 74 %.[183]

Otras anomalías moleculares de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías moleculares de la LMA infantil son las siguientes:

• Reordenamientos del gen KMT2A (MLL): en casi 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[164,165] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[249] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[214,250]
  En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3(AF9).[251] En la revisión de 2016 de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.
  En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[251] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[251]
  Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen KMT2A es similar al de otros pacientes de LMA.[161,164,251,252] Sin embargo, como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[251] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/KMT2A, exhibieron un desenlace muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92 %.
  Si bien los informes de grupos de ensayos clínicos individuales varían en cuanto a la descripción del pronóstico favorable de los pacientes de LMA que tienen t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, en un estudio retrospectivo internacional no se logró corroborar el pronóstico favorable para este subgrupo.[161,164,251,253-255] En un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[250]
  Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:
  • Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[161,165,256] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con AF10-MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de KMT2A con ABI1 en 10p11.2.[257,258] En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de cerca de 1 año, tienen una SSC a 5 años de 20 a 30 %.[251]
  • Las pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 11 %.
  • Las pacientes con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 29 %.[251]
  • En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[259]
• LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214: la t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[260,261] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [260,262,263] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca de 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[264,265]
  La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[164,261,264,265]
• Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down: la LMCA representa cerca de 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
  • CBFA2T3-GLIS2: la fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[266-270] Se presenta de manera casi exclusiva en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre 16 y 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[214,268,271,272] En dos informes con 28 pacientes, se relacionó con un desenlace desfavorable [214,266,270-272] y presentó una SSC a 2 años de menos de 20 %.[214,270,272]
  • Reordenamiento de KMT2A: los casos con translocaciones de KMT2A representan 10 a 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 (AF9) es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[214,250,271] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi 30 %.[214,250,271] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca de 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (SG a 5 años, casi 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una SG a 5 años de 50 a 55 %.[250] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
  • NUP98-KDM5A4: se observó NUP98-KDM5A4 en cerca de 10 % de los casos de LMCA infantil [214,271] y en tasas mucho más bajas para los casos sin LMCA.[272] Los casos con NUP98-KDM5A4 presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[214,271]
  • RBM15-MKL1: la translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1% de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[164,272-277] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en 10 a 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[214,250,271] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[250,268,278] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[275]
    En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una SSC a 5 años de 54,5 % y una SG de 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[250] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue de 59 % y la SG fue de 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[271]
  • Reordenamiento de HOX: en un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron 15 % de las LMCA infantiles.[214] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
  • Mutación en GATA1: en los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21.[214] Estos pacientes representan cerca de 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[214]
• t(8;16) (MYST3-CREBBP): la translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[279] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.
  Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[279-285] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[279]
• t(7;12)(q36;p13): la translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9).[286] Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante HFIS.[287-289] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A (MLL) y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[164,165,201,287,288,290]
• Fusiones del gen NUP98: se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[291] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A4 (JARID1A); el primero se observó en un informe en cerca de 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca de 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[214,236,268] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[261,268]
  El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[236,237,261,292-295] Esta alteración se produce en cerca de 4 a 7 % de los casos de LMA infantil.[20,171,236,261,294] La frecuencia más alta en la población pediátrica se ubica en el grupo de 5 a 9 años (casi 8 %); y la frecuencia más baja se ubica en el grupo de niños más pequeños (casi 2 % en niños menores de 2 años). En un estudio, los casos que tienen NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l).[236,237] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[236,261,292] Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[171,236,237]
  En un estudio que incluyó a 12 niños de LMA con NUP98-NSD1, se notificó que, a pesar de que todos los pacientes alcanzaron una RC, la presencia de NUP98-NSD1 predijo de forma independiente un pronóstico precario; los niños que tenían LMA con NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída y una SSC a 4 años de casi 10 %.[236] En otro estudio que incluyó a niños (n = 38) y adultos (n = 7) que tenían LMA con NUP98-NSD1, la presencia de NUP98-NSD1 y de FLT3-ITD predijo de forma independiente un pronóstico precario; los pacientes que tenían ambas lesiones tuvieron una tasa baja de RC (casi 30 %) y una SSC a 3 años baja (casi 15 %).[237]
• Mutaciones en RUNX1: la LMA con mutación en RUNX1, que es una entidad provisional en la clasificación de la OMS de 2016 de la LMA y neoplasias relacionadas, es más común en adultos que en niños. En adultos, la mutación en RUNX1 se relaciona con riesgo alto de fracaso terapéutico. En un estudio de niños con LMA, las mutaciones en RUNX1 se observaron en 11 de 503 pacientes (alrededor de 2 %). De los 11 pacientes de LMA con la mutación en RUNX1, 6 no obtuvieron remisión y su SSC a 5 años fue de 9 %, lo que sugiere que la mutación RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[296]
• Mutaciones en RAS: aunque se identificaron mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[201,297-299] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[201,300] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[201]
• Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se producen en casi 5 % de los casos de LMA, pero en 10 a 40 % de los casos de LMA con anomalías en el factor de unión nuclear.[201,300-302]
  La presencia de mutaciones activadoras en KIT en adultos con este subtipo de LMA se relaciona con un pronóstico más precario que para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear sin mutaciones en KIT.[301,303,304] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA infantil con factor de unión nuclear,[305-308] aunque en el estudio pediátrico más grande hasta la fecha se observó ausencia de importancia pronóstica de las mutaciones en KIT.[309]
• Mutaciones en WT1: en los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca de 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[310-313] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1 [310,311,313] es [312] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.
  En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca de 10 % de los casos.[314,315] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[314,315] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[236] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y se vincula con NUP98-NSD1.[236,314,315] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos de 20 %.[314]
• Mutaciones en DNMT3A: se identificaron mutaciones en el gen DNMT3A en cerca de 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[316] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[316-318] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[319]
• Mutaciones en IDH1 y IDH2: las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi 20 % de los adultos con LMA [320-324] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[321,322,325] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[326,327] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[325]
  Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en 0 a 4 % de los casos.[319,328-332] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[328]
• Mutaciones en CSF3R: el gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en 2 a 3 % de los casos de LMA infantil.[333] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías del factor de unión nuclear (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[333] Las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con mutaciones en CSF3R no es significativamente diferente a las de los pacientes que no tienen mutaciones en CSF3R.
  También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[334] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[334] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca de 80 %; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca de 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[335]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía Ras: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[336-338] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía Ras, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 3).[336] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[336-338] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[336,338]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía Ras descritos antes.[336-338] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[336-339] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[336,337,337,339] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 3).[336] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía Ras que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[336,337]

En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía Ras. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina cinasa (DCTN1-ALK, RANBP2-ALK y TBL1XR1-ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con la fusión ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[338]

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Figura 3. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10 %, pero <20 % de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20 % de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Reproducción autorizada de Macmillan Publishers Ltd: Nature GeneticsNotificación de salida (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recaída; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.

Pronóstico (factores genómicos y moleculares)

Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:

1. Número de mutaciones fuera de la vía Ras. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[336,337]
   • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[337] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutaciones somáticas en NF1.[337]
   • En otro estudio se observó que alrededor de 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en la vía Ras que es definitoria de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales (SG a 3 años, 61 Vs 85 %, respectivamente).[336]
   • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna mutación.[338]
2. Mutaciones dobles de la vía Ras. A pesar de que las mutaciones en los 5 genes canónicos de la vía Ras relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos presentan mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[336,337] hallazgo que se ha relacionado con un pronóstico más precario.[336,337]
   • En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía Ras en 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía Ras (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[337]
   • Se informaron resultados similares en un segundo estudio en el que se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía Ras (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin mutaciones adicionales o con mutaciones adicionales a la mutación de la vía Ras.[336]
3. Perfil de metilación del ADN.
   • En un estudio se aplicó un perfil de metilación del ADN a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[340]
   • En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del ADN a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ y se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes el grupo de hipometilación (SG a 5 años, 46 vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 % vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más mutaciones, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[338]
4. Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al ARN que regula la renovación de células madre.[341]
   • La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[341]
   • En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[338]

Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles, si los comparamos con los SMD que se presentan en adultos, se relacionan con un conjunto característico de alteraciones genéticas. En adultos, los SMD a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en los SMD infantiles, aunque en subgrupos de casos de SMD infantiles se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9/SAMD9L, SETBP1, ASXL1 y de la vía Ras/MAPK.[342,343]

En un informe del panorama genómico de los SMD infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes de SMD infantiles primarios y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[342] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre la citopenia refractaria infantil y los SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB). Los resultados del informe son los siguientes:

• Se observaron mutaciones en los genes de la vía Ras/MAPK en 43 % de los casos de SMD primarios, las más comunes afectaban los genes PTPN11 y NRAS, pero también se observaron mutaciones en otros genes de la vía (por ejemplo, BRAF [diferentes a la mutación V600E en BRAF], CBL y KRAS). Las mutaciones en la vía Ras/MAPK fueron más comunes en pacientes con SMD-EB (65 %) que en los pacientes con citopenia refractaria infantil (17 %).
• Se observaron variantes de la línea germinal en SAMD9 (n = 4) o en SAMD9L (n = 4) en 17 % de los pacientes de SMD primarios, donde 7 de las 8 mutaciones ocurrieron en pacientes de citopenia refractaria infantil. En todos estos casos se observó una pérdida de material en el cromosoma 7. Alrededor de 40 % de los pacientes con deleciones de parte o de la totalidad del cromosoma 7 presentaron variantes de la línea germinal en SAMD9 o en SAMD9L.
• Se observaron mutaciones GATA2 en 3 casos (7 %), y en todos ellos se confirmó o se sospechó que eran de la línea germinal.
• Las alteraciones en el número de copias más comunes fueron las deleciones en el cromosoma 7, que se observaron en 41 % de los casos. La pérdida parcial o total del cromosoma 7 fue más frecuente en los casos de SAMD9/SAMD9L (100 %) y en pacientes de SMD-EB con mutación en la vía Ras/MAPK (71 %).
• Otros genes que estaban mutados en más de 1 de los 46 casos estudiados fueron SETBP1, ETV6 y TP53.

En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos de SMD (citopenia refractaria infantil = 31 y SMD-EB = 19) y se enriqueció para los casos con monosomía 7 (48 %).[342,343] SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:

• Se observaron mutaciones de la línea germinal en GATA2 en 30 % de los pacientes y mutaciones en RUNX1 en 6 % de los pacientes.
• Se observaron mutaciones somáticas en 34 % de los pacientes y fueron más comunes en pacientes con SMD-EB que en pacientes de citopenia refractaria infantil (68 vs. 13 %).
• El gen que mutó con más frecuencia fue SETBP1 (18 %); los genes que mutaron con menor frecuencia fueron ASXL1, RUNX1 y los genes de la vía Ras/MAPK (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1). Se encontraron mutaciones en los genes de la vía Ras/MAPK en 12 % de los casos.

Los pacientes con mutaciones de la línea germinal en GATA2, además de SMD, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[344] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema. Se estudiaron las mutaciones de la línea germinal en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con SMD primarios y 82 casos con SMD secundarios que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[345] Los resultados del estudio fueron los siguientes:

• En 7 % de los pacientes pediátricos con SMD primarios se identificaron mutaciones de la línea germinal en GATA2. Si bien la mediana de edad de los pacientes con mutaciones en GATA2 fue de 12,3 años en la población pediátrica del EWOG-MDS, la mayor parte de los casos de neoplasias mieloides relacionadas con la línea germinal en GATA2 se presentan durante la edad adulta.[346]
• Las mutaciones en GATA2 fueron más comunes en los pacientes con SMD-EB (15 %) que en los pacientes de citopenia refractaria infantil (4 %).
• Entre los pacientes con mutaciones en GATA2, 46 % presentaba SDM-EB y 70 % exhibió monosomía 7.
• Se identificó SMD/LMA familiar en 12 de los 53 pacientes con la mutación en GATA2 para los que se disponía de una historia familiar detallada.
• Los fenotipos no hematológicos de la deficiencia de GATA2 se presentaron en 51 % de los pacientes de SMD con la mutación en GATA2 e incluyeron hipoacusia (9 %), linfedema o hidrocele (23 %) e inmunodeficiencia (39 %).

Las mutaciones de la línea germinal en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de SMD con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[347] En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con los SMD de aparición temprana con monosomía 7.[348] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550Notificación de salida). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270Notificación de salida),[349] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron SMD o LMA relacionados con monosomía 7 durante la infancia.[350]

• Las mutaciones causales en SAMD9 y SAMD9L son mutaciones de ganancia de función que intensifican la actividad supresora del crecimiento de SAMD9/SAMD9L.[348,350]
• SAMD9 y SAMD9L están en el cromosoma 7q21.2. Los casos de SMD en pacientes con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L a menudo exhiben monosomía 7 y el otro cromosoma 7 tiene SAMD9/SAMD9L naturales. Esto lleva a que se pierda el efecto intensificador del gen mutado en la actividad supresora del crecimiento.
• Los pacientes de fenotipo normal con mutaciones en SAMD9/SAMD9L y monosomía 7 a veces presentan SMD o LMA, o por el contrario, pierden la monosomía 7 y su hematopoyesis se normaliza.[350] El primer desenlace se relaciona con la aparición de mutaciones en los genes relacionados con los SMD o la LMA (por ejemplo, ETV6 o SETBP1), mientras que el segundo desenlace se relaciona con modificaciones genéticas (por ejemplo, mutaciones inversas o pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias con retención del alelo natural) que llevan a la normalización de la actividad de SAMD9/SAMD9L. Estas observaciones sugieren que el seguimiento de los pacientes con monosomía 7 relacionada con SAMD9/SAMD9L mediante la secuenciación clínica de las mutaciones adquiridas en genes relacionados con la formación de la LMA, permitiría identificar a los pacientes con riesgo alto de transformación leucémica que se beneficiarían más de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[350]

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