Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®) 3/9 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En esta sección

• Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B
• Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T
  • Leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas
• Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron varios subtipos distintos a partir de los aspectos citogenéticos y moleculares; cada una con su propio patrón de características clínicas y pronósticas.[1] En la Figura 2 se observa la distribución de los casos de LLA según el subtipo citogenético y molecular.[1]

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Figura 2. Subclasificación de la LLA infantil. En azul, se representa la LLA de células B precursoras; en amarillo, los subtipos de LLA de células B de identificación reciente; en rojo, la LLA de estirpe T. Reproducción de Seminars in HematologyNotificación de salida, Volume 50, Charles G. Mullighan, Genomic Characterization of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Páginas 314–324, Derechos de autor (2013), con autorización de Elsevier. Others: otros; T-ALL: LLA-T; B-LLA: LLA-B; Hypodiploid: hipodiploidía; Dicentric: dicéntrico; MML rearrangements: reordenamientos de LMM; Hyperdiploid: hiperdiploidía; BCR-ABL1-like: similar a BCR-ABL1.

El panorama genómico de la LLA de células B precursoras se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que conducen a la interrupción del desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, en IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA de células B precursoras tienden a presentarse en patrones que no se ajustan al azar, más bien se agrupan en subtipos que se delimitan por sus características biológicas, como los perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1, y la LLA con reordenamiento de MLL [KMT2A]) tienen características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de distintos subtipos biológicos:

• Las deleciones y mutaciones en IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA que expresan el cromosoma Filadelfia (Ph+) y la LLA similar al Ph.[3,4]
• Las deleciones intragénicas de ERG se presentan dentro de un subtipo distintivo caracterizado por esta alteración y carente de otras alteraciones citogenéticas recurrentes relacionadas con la LLA de células B precursoras en niños.[5-7]
• Las mutaciones en TP53 se producen con una frecuencia elevada en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas. Las mutaciones en TP53 en estos pacientes a menudo son de la línea germinal.[8] Las mutaciones en TP53 son poco frecuentes en otros pacientes con LLA de células B precursoras.

Las mutaciones activadoras puntuales en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA de células B precursoras de riesgo alto; los genes JAK son los principales genes de cinasas que se encuentran mutados. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar al Ph que tienen anomalías en CRLF2, aunque también se observan mutaciones en JAK2 en casi 15 % de los niños con síndrome de Down.[4,9,10] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocación como se describe a continuación en el análisis de la LLA con Ph y similar al Ph. Se presentan mutaciones en FLT3 en una minoría de los casos (cerca de 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de MLL (KMT2A); son escasas en otros subtipos.[11]

La comprensión de las características genómicas de la LLA de células B precursoras recidivante está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen y surgen otros clones nuevos con perfiles genómicos distintivos.[12] Son de particular importancia las mutaciones nuevas que aparecen en el momento de la recaída y que es posible seleccionar mediante componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en los casos de LLA de células B precursoras no se encontraron mutaciones en NT5C2 en el momento diagnóstico, pero se observaron mutaciones específicas en NT5C2 en 7 de 44 (16 %) y 9 de 20 (45 %) casos en los que se evaluó esta mutación en el momento de una recidiva precoz.[12,13] Las mutaciones en NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con recaídas tardías y parecen inducir resistencia a la 6-mercaptopurina y la tioguanina.[13] Otro gen en el que solo aparece una mutación en el momento de la recaída es el PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[14] Se observaron mutaciones en 13,0 % de una cohorte china y 2,7 % de una cohorte alemana; estas mutaciones se encontraron en pacientes que presentaron recaídas durante el tratamiento. Las mutaciones en PRSP1 que se encontraron en los casos recidivantes inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las mutaciones en CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y parece que se relacionan con mayor resistencia a los glucocorticoides.[12,15] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas de las recaídas permita adaptar el tratamiento inicial para evitar o detectar de manera precoz las mutaciones que producen resistencia a fin de intervenir antes de que se produzca una recaída evidente.

A continuación, se describen alteraciones genómicas y cromosómicas específicas, con un énfasis en su importancia pronóstica.

La LLA de células T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con la formación de células T y por la frecuencia alta de casos (casi 60 %) que tienen mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[16] A diferencia de la LLA de células B, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas de la LLA de células T está menos definida. Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de estirpe B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son infrecuentes en la LLA de células T.[17,18]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA de células B precursoras. Algunas alteraciones cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1. Tradicionalmente, otras se han relacionado con un desenlace más precario, como el cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos del gen MLL (KMT2A), la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21).[19]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud enumera las siguientes entidades para la LLA de células B precursoras:[20]

• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B, sin otra indicación (SAI).
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B/linfoma con anomalías genéticas recurrentes.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3); reordenamiento de KMT2A.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
• Leucemia linfoblástica de células B/linfoma con hipodiploidía.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.
• Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1.
• Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblásticos de células B, similar a BCR-ABL1.
• Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con iAMP21.

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

1. Número de cromosomas
   • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas)
     La hiperdiploidía alta, definida como la presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T.[21] La hiperdiploidía se evalúa con la medición del contenido de ADN en las células (índice de ADN) o por cariotipado. En los casos con cariotipo normal o en los que no se logró realizar un análisis citogenético estándar, la hibridación fluorescente in situ (HFIS) de interfase permitiría detectar una hiperdiploidía oculta. La hiperdiploidía alta se presenta, por lo general, en los casos con factores de pronóstico clínicamente favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí misma, un factor independiente de pronóstico favorable.[21-23] En un estudio, los pacientes con números modales más altos (58–66), dentro del intervalo de 51 a 65 cromosomas, tuvieron mejor pronóstico.[23] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y a acumular concentraciones más altas de metotrexato y de sus metabolitos activos de poliglutamato,[24] lo que tal vez explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.
     Mientras el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[25,26]
     Se ha observado que los pacientes con trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, tal como se demostró en los análisis de la LLA de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) realizados por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children's Cancer Group.[27] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de los cromosomas 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[28]
     A veces se observan translocaciones cromosómicas con hiperdiploidía alta; en estos casos, los pacientes se clasifican de manera más adecuada según el riesgo a partir de la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, 8 % de los pacientes con cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)) también presentaban hiperdiploidía alta,[29] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta que no expresaban el cromosoma Filadelfia (Ph+).
     Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide duplicado (hipodiploidía oculta).[30] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el patrón de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[30]
     La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y parecen ser biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[31] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía albergan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[31-33] Anteriormente se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[31,33]
     El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes del receptor tirosina cinasa (RTK)/vía RAS en casi la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles de mutaciones se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogenia de la LLA hiperdiploide.[34]
   • Hipodiploidía (<44 cromosomas)
     Los casos de LLA de células B precursoras con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[30]
     • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
     • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
     • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
     • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).
     La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en los grupos casi haploide y de hipodiploidía baja; estos dos grupos tienen un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[30,35] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[30] En varios estudios se demostró que los pacientes de enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción tienen un pronóstico muy precario, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre 25 y 47 %. Aunque a los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción les va mejor (SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces son inferiores a los de la mayoría de niños con otro tipo de LLA.[36-38]
     En la LLA, las alteraciones genómicas recurrentes de casi haploide o hipodiploidía baja se diferencian mutuamente y de otros tipos de LLA.[8] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el IKZF3.[39] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que involucran TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones en TP53 que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células que no son tumorales en cerca de 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[8]
     Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patogénicas en la línea germinal de TP53 tienen LLA hipodiploide.[40]
2. Translocaciones cromosómicas, y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos
   • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 (conocida anteriormente como TEL-AML1)
     La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 está presente en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero se observa en escasas ocasiones en la LLA de células T.[32] La t(12;21)(p12;q22) produce una translocación críptica que se detecta con métodos como HFIS más que con técnicas citogenéticas convencionales y se presenta con mayor frecuencia en los niños de 2 a 9 años.[41,42] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21)(p13;q22) que los niños blancos.[43]
     Por lo general, en los informes se señalan SSC y supervivencias generales (SG) que son favorables para los niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética se modifica por los siguientes factores:[44-48]
     • Respuesta temprana al tratamiento.
     • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
     • Régimen de tratamiento.
     En un estudio del tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, se encontró en el análisis multivariante de los factores pronósticos que la edad y el recuento leucocitario, pero no ETV6-RUNX1 fueron factores independientes de pronóstico.[44] No parece que la presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), afecte el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[48,49] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con una fusión ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA de células B precursoras.[44,50] Los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1 que recaen presentan mejores desenlaces que otros pacientes con recaída;[51] los pacientes con recaída después de 36 meses desde el momento del diagnóstico tienen un pronóstico particularmente favorable.[52] Es posible que algunas recaídas en pacientes con t(12;21)(p13;q22) representen una lesión secundaria, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6-RUNX1).[53,54]
   • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 (Ph+)
     El cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11.2) está presente en cerca de 3 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina cinasa (ver Figura 3).

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     Figura 3. El cromosoma Filadelfia es una translocación entre el oncogén ABL-1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y el gen BCR de la región de ruptura (en el brazo largo del cromosoma 22), que produce el gen de fusión BCR-ABL1. El BCR-ABL1 codifica una proteína oncogénica con actividad de tirosina cinasa.

     Este subtipo de LLA es más común en niños mayores con LLA de células B precursoras y con recuento de GB alto; la incidencia de la t(9;22)(q34;q11.2) aumenta a cerca de 25 % en adultos jóvenes con LLA.
     Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11.2) se relacionó con un pronóstico extremadamente adverso (en especial, en aquellos pacientes con un recuento de GB alto o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para un trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico en los pacientes que se encuentran en su primera remisión.[29,55-57] Los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA Ph+.[58] En un estudio del Children's Oncology Group (COG) en el que se usó quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo administrado diariamente, se observó una tasa de SSC a 5 años de 70 ± 12 %, que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos en la era anterior a los inhibidores de tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[59,60]
   • t(v;11q23.3); reordenamiento de MLL (KMT2A)
     Los reordenamientos que involucran el gen MLL (KMT2A) se presentan, por lo general, en cerca de 5 % de los casos de LLA infantil, pero ocurren hasta en 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[61-64] La t(4;11)(q21;q23) es el reordenamiento más común que involucra el gen MLL en los niños con LLA; se presenta en cerca de 1 a 2 % de los casos de LLA infantil.[62,65]
     Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) habitualmente son lactantes con recuentos altos de GB; ellos son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad del sistema nervioso central (SNC) y respuesta precaria al tratamiento inicial.[66] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con t(4;11)(q21;q23) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta translocación tienen mejores desenlaces que los lactantes o los adultos.[61,62] Independientemente del tipo de reordenamiento del gen MLL (KMT2A), los lactantes con células leucémicas que tienen reordenamientos del gen MLL presentan peores respuestas al tratamiento en comparación con los pacientes mayores cuyas células leucémicas presentan un reordenamiento del gen MLL.[61,62] En la secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen MLL tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica evidente.[11] La deleción del gen MLL no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[67]
     Como dato interesante, la t(11;19)(q23;p13.3) que involucra MLL (KMT2A) y MLLT1/ENL se presenta en cerca de 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de estirpe B temprano como de células T.[68] El desenlace para los lactantes con la t(11;19) es precario, pero es relativamente favorable en los niños mayores con LLA de células T y la t(11;19).[68]
   • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 y t(17;19)(q22;p13); TCF3-HLF
     La t(1;19) se presenta en casi 5 % de los casos de LLA infantil e implica la fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[69,70] La t(1;19) se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (Ig citoplasmática positiva).[71] Los niños negros son relativamente más propensos a presentar LLA pre-B con la t(1;19) que los niños blancos.[72]
     La t(1;19) se ha relacionado con un desenlace inferior en el contexto de la terapia a base de antimetabolitos,[73] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida con los tratamientos multifarmacológicos más intensivos.[70,74] Sin embargo, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, con un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que estos pacientes quizá necesiten un tratamiento más intensivo dirigido al SNC.[75,76]
     La t(17;19) que produce la fusión TCF3-HLF se presenta en menos de 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3-HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario para los niños con la t(17;19); en una revisión de literatura se observó una mortalidad de 20 entre 21 casos notificados.[77] Además de la fusión TCF3-HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en los genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[71]
   • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones frecuentes de ERG
     Casi 5 % de los pacientes con LLA infantil de células B precursoras de riesgo estándar y 10 % de los pacientes con riesgo alto tienen un reordenamiento que involucra DUX4 y que conduce a su sobrexpresión.[78,79] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor de 10 %. El reordenamiento más común produce fusiones IGH-DUX4; también se observan fusiones ERG-DUX4. Cerca de 50 % de los casos con reordenamiento de DUX4 tienen deleciones focales intragénicas que involucran ERG, que no se observan en otros subtipos de LLA;[78,79] los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un patrón de expresión génica distintiva que inicialmente se identificó como relacionado con estas deleciones focales en ERG.[5-7] Las alteraciones en IKZF1 se observan en 35 a 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[78,79] La deleción de ERG indica un pronóstico excelente con una SC superior a 90 %; incluso cuando hay una de deleción de IZKF1, el pronóstico sigue siendo muy favorable.[5-7] Los pacientes con reordenamientos en DUX4 que carecen de la deleción de ERG también tienen un pronóstico favorable.[79]
   • LLA con reordenamiento de MEF2D
     Se observan genes de fusión que afectan MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, en casi 4 % de los casos de LLA infantil.[80,81] Aunque hay múltiples parejas de fusión, la mayoría de los casos afectan BCL9, ubicado en el cromosoma 1q21, así como MEF2D.[80,82] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D-BCL9 es muy pequeña para que sea detectable con los métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones génicas de MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto para los casos infrecuentes que tienen MEF2D-CSFR1 y un perfil de expresión génica similar al cromosoma Filadelfia (Ph).[80,83] En los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños de LLA con reordenamiento de MEF2D, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 12 a 14 años.[80,81] Para los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la SSC a 5 años fue de 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[80]
   • LLA con reordenamiento de ZNF384
     El gen ZNF384 es un factor de transcripción que sufre reordenamiento en 4 a 5 % de los casos de LLA de células B infantil.[80,84,85] Se han descrito múltiples parejas de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar la pareja de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característica.[80,84,85] El reordenamiento de ZNF384 no constituye un factor independiente de pronóstico importante.[80,84,85] El inmunofenotipo de LLA de células B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión de CD10 baja o ausente y por lo común exhibe expresión de CD13 o CD33.[84,85] Se notificaron casos de leucemia mieloide aguda con fenotipo B mixto que tienen fusiones génicas de ZNF384, pero no está claro si el comportamiento clínico de esos casos es el mismo que para la LLA de células B con reordenamiento de ZNF384.[86,87]
   • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH
     Esta entidad se incluye en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS.[20] El hallazgo de una t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes de LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido de la identificación de la fusión IL3-IGH como la base genética subyacente de la afección.[88,89] La unión del locus IGH a la región promotora del gen interleukin-3 (IL3) conduce a la desregulación de la expresión de IL3.[90] Las anomalías citogenéticas en los niños con LLA y eosinofilia varían: solo un subconjunto resulta de la fusión IL3-IGH.[91]
     El número de casos de LLA con IL3-IGH descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IL3-IGH.
   • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)
     La iAMP21 con múltiples copias adicionales del gen RUNX1 (AML1) en 21q22 se presenta en casi 2 % de los casos de LLA de células B precursoras y se relaciona con una edad mayor (mediana de casi 10 años), presenta menos de 50 × 109/l de GB, una pequeña preponderancia femenina y una ERM alta al final de la inducción.[92-94]
     En los ensayos clínicos del grupo United Kingdom (UK)–ALL, originalmente se notificó que la presencia de la iAMP21 confirió un pronóstico precario para los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años, 29 %).[19] En su ensayo posterior (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a un régimen de quimioterapia más intensivo y presentaron un desenlace mucho mejor (SSC a 5 años, 78 %).[93] De modo similar, el COG notificó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en pacientes de riesgo estándar según el NCI (SSC a 4 años, 73 para iAMP21 vs. 92 % para otros casos), pero no para los pacientes de riesgo alto según el NCI (SSC a 4 años, 73 vs. 80 %).[92] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor independiente de pronóstico de un desenlace inferior solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[92] Los resultados del UKALL2003 y los estudios del COG indican que cuando los pacientes con la iAMP21 se tratan con regímenes quimioterapéuticos de riesgo alto, esto anula su importancia pronóstica y evita la necesidad de un TCM en la primera remisión.[94]
   • Amplificación de PAX5
     La amplificación de PAX5 se identificó en cerca de 1 % de los casos LLA de células B, y a menudo se detectó en los casos sin alteraciones genómicas reconocidas por su efecto leucemógeno.[95] Los casos que tienen la amplificación de PAX5 exhiben predominancia masculina (66 %), la mayoría (55 %) tiene un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue de 49 % (intervalo de confianza 95 % [IC], 36–61 %), y la tasa de SG fue de 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para este subtipo de LLA de células B.
   • Similar a BCR-ABL1 (similar a Ph)
     Los pacientes sin BCR-ABL1 con un perfil de expresión génica similar al de los pacientes con BCR-ABL1 se conocen como pacientes con un perfil similar a BCR-ABL1.[96-98] Esto sucede en 10 a 20 % de los pacientes de LLA infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una mutación o deleción en IKZF1.[9,96,97,99,100]
     En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes de LLA similar a BCR-ABL1 tienen un pronóstico precario.[4,96] En una serie, la SSC a 5 años para niños y adolescentes con LLA similar a BCR-ABL1 de riesgo alto según el NCI fue de 58 y 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a BCR-ABL1 es más frecuente en pacientes de más edad y riesgo más alto, este subtipo también se identificó en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que 13,6 % de 1023 pacientes de LLA de células B de riesgo estándar según el NCI tenían LLA similar a BCR-ABL1; estos pacientes exhibieron una SSC inferior comparada con la de los pacientes de riesgo estándar sin LLA similar a BCR-ABL1 (82 vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la supervivencia general (93 vs. 96 %).[101] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a BCR-ABL1, la importancia pronóstica adversa de este subtipo pareció abolirse cuando los pacientes se trataron con terapia dirigida al riesgo de acuerdo con los índices de ERM.[102]
     El sello distintivo de la LLA similar a BCR-ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; 50 % contiene alteraciones genómicas en CRLF2 [98,103] y la mitad de esos casos contienen mutaciones simultáneas en JAK.[104] Más adelante se proporciona información adicional sobre los casos de LLA similar a BCR-ABL1 con alteraciones genómicas en CRLF2.
     En la mayoría de los casos restantes de LLA similar a BCR-ABL1 se indicó que presentan una serie de translocaciones con un patrón común de compromiso de cinasas, tales como ABL1, ABL2, CSF1R, JAK2 y PDGFRB.[4,99] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y respondieron a inhibidores de tirosina cinasa tanto in vitro como in vivo,[99] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. La prevalencia de fusiones de cinasas objetivo en la LLA similar a BCR-ABL1 es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el NCI (3,5 %) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI (cerca de 30 %).[101] Las mutaciones puntuales en los genes de las cinasas, además de aquellas en JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a Ph.[9]
     En 5 a 10 % de los casos de LLA de células B precursoras, se identificaron alteraciones genómicas en CRLF2, un gen receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales; estos casos representan casi 50 % de los casos de LLA similar a Ph.[105-107] Las anomalías cromosómicas que frecuentemente producen la sobrexpresión de CRLF2 incluyen translocaciones del locus de IgH (cromosoma 14) a CRLF2 y deleciones intersticiales en regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales que producen una fusión P2RY8-CRLF2.[9,103,105,106] Las anomalías en CRLF2 tienen una relación muy estrecha con la presencia de deleciones de IKZF1 y mutaciones en JAK;[9,103,104,106,108] también son más comunes en niños con síndrome de Down.[106] Las mutaciones puntuales en los genes de tirosinas cinasas distintos a JAK1 y JAK2 son poco comunes en los casos con sobrexpresión de CRLF2.[9]
     Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 tienen importancia pronóstica adversa en los análisis univariantes, la mayoría no considera que esta anomalía sea un factor independiente del pronóstico del desenlace.[103,105,106,109,110] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, el aumento de la expresión de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que la deleción de IKZF1 y las expresiones distintivas similares a BCR-ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[100] Hay polémica sobre si la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 se debe analizar a partir de la sobrexpresión de CRLF2 o de la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[109,110]
     Casi 9 % de los casos de LLA similar a BCR-ABL1 resultan por reordenamientos que conducen a la sobrexpresión de un receptor de la eritropoyetina (EPOR) incompleto.[111] La región terminal C del receptor que se pierde es la región que está mutada en la policitemia congénita familiar primaria y que controla la estabilidad del EPOR. La porción del EPOR que queda es suficiente para activar JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia.
   • Deleciones de IKZF1
     Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones de todo el gen y las deleciones de exones específicos, se presentan en cerca de 15 % de los casos de LLA de células B precursoras. Es menos habitual que IKZF1 esté inactivado por mutaciones puntuales nocivas.[97] Los casos con deleciones de IKZF1 tienden a presentarse en niños mayores, exhiben un recuento más alto de GB en el momento del diagnóstico y son, en consecuencia, más comunes en pacientes de riesgo alto según el NCI que en pacientes de riesgo estándar según el NCI.[2,97,108,112] Una proporción alta de casos con BCR-ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3,108] y todas las LLA que se presentan en niños con síndrome de Down exhiben tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[113] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en casos con alteraciones genómicas en CRLF2 y en la LLA similar al Ph (similar a BCR-ABL1) (ver antes).[5,96,108]
     En muchos informes se documentó la importancia pronóstica adversa de una deleción de IKZF1 y en la mayoría de los estudios se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico de un desenlace precario de acuerdo con análisis multivariantes.[5,96,97,100,108,114-119]; [120][Grado de comprobación: 2Di] No obstante, es posible que la importancia pronóstica del IKZF1 no se aplique del mismo modo a todos los subtipos biológicos de LLA, como se ilustra por la aparente falta de importancia pronóstica en los pacientes con deleción de ERG.[7] El grupo Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP)–Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) informó que las deleciones de IKZF1 fueron factores de pronóstico adverso significativos solo para los pacientes de LLA de células B con ERM alta al final de la inducción, en quienes se identificaron deleciones simultáneas de CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (sin la deleción de ERG).[121]
     Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento de acuerdo con el estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Por lo tanto, en el ensayo MS2010, hubo más pacientes con deleción de IKZF1 que recibieron tratamiento intensificado. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[122][Grado de comprobación: 2A]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

En la LLA de células T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos fusionan genes que codifican factores de transcripción (por ejemplo, TAL1/TAL2, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus del receptor de células T (o con otros genes) lo que produce alteración en la expresión de estos factores de trascripción en las células leucémicas.[16,17,123-127] Estas translocaciones a menudo no son evidentes en la evaluación estándar del cariotipo, pero se pueden identificar cuando se usan técnicas más sensibles para los exámenes de detección, como la hibridación fluorescente in situ (HFIS) o la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[17] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce una región superpotenciadora secuencia arriba de TAL1 son alteraciones genómicas diferentes a translocaciones, pero que también pueden activar la transcripción de TAL1 y producir la LLA de células T.[128]

También se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas en la LLA de células T.[129]

• Se observó la fusión NUP214-ABL1 en 4 a 6 % de los casos de LLA de células T, tanto en niños como adultos, con predominancia por el sexo masculino.[130-132] La fusión es críptica desde el punto de vista citogenético y se observa con la HFIS en episomas amplificados o, de manera más infrecuente, en una región de tinción homogénea pequeña.[132] La LLA de células T también exhibe de forma infrecuente proteínas de fusión de ABL1 con otras parejas de genes (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[132] Es posible que los inhibidores de la tirosina cinasa ABL, como el imatinib o el dasatinib, produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA de células T,[130,131,133] aunque la experiencia clínica de esta estrategia es muy limitada.[134-136]
• Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codifica el factor de transcripción PU.1) en 4 % de los niños japoneses con LLA de células T.[137] Las parejas de fusión incluyeron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA de células T con fusiones SPI1 tienen un pronóstico en particular adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
• Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes de LLA de células T son las que afectan MLLT10, KMT2A y NUP98.[16]

En la LLA de células T, la señalización de la vía Notch a menudo está activada debido a mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7, que son los genes que más a menudo están mutados en la LLA de células T de los niños.[16,138] Las mutaciones activadoras del gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50 a 60 % de los casos de LLA de células T y las mutaciones inactivadoras del gen FBXW7 se presentan en cerca de 15 % de los casos, lo que indica que casi 60 % de los casos tienen una activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[139]

La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1/FBXW7 quizás esté modulada por las alteraciones genómicas en RAS y PTEN. Los grupos French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia indicaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y tipos naturales de PTEN/RAS pertenecen a un grupo de riesgo bajo, mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, con independencia del estado de NOTCH1/FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento.[129,140] En el estudio FRALLE, la incidencia acumulada a 5 años de recaída y la supervivencia sin enfermedad (SSE) fueron de 50 y 46 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y mutaciones en PTEN/RAS versus 13 y 87 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y tipos naturales de PTEN/RAS.[129] La SSE general a 5 años en el estudio FRALLE fue de 73 %; se necesita investigación adicional para determinar si la importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y PTEN/RAS aplicará para los regímenes de tratamiento vigentes, que producen tasas de SSE general a 5 años de casi 90 %.

Leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

La caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas indica que es muy heterogénea desde el punto de vista molecular; no hay una mutación de gen único o una alteración del número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[141] Al compararla con otros casos de LLA de células T, el grupo de células T precursoras presentó una tasa más baja de mutaciones en NOTCH1 y frecuencia significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, el desarrollo hematopoyético y la modificación de histonas. El perfil transcripcional de la LLA de células T precursoras tempranas exhibe semejanzas con las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[141]

En estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCRgamma (ABGD), detectada por hibridación genómica comparativa o RCP-ADN cuantitativa, se relacionó con fracaso temprano del tratamiento en los pacientes con LLA de células T.[142,143] El ABGD es característico de las células precursoras tímicas tempranas, y muchos pacientes con LLA de células T y ABGD exhiben un inmunofenotipo congruente con el diagnóstico del fenotipo de precursores tempranos de las células T.

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[144-146] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutados de la tiopurina metiltransferasa (TPMT, un gen involucrado en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina [6-MP]), tienen desenlaces más favorables,[147] aunque dichos pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar efectos tóxicos importantes relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infecciones.[148,149] Por lo general, los pacientes con homocigosis de las variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor de 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de mercaptopurina con el fin de evitar una toxicidad excesiva. Por lo general, los pacientes con heterocigosis para esta mutación en el gen de la enzima toleran la mercaptopurina sin efectos tóxicos graves, pero necesitan reducciones más frecuentes de la dosis para evitar la toxicidad hematológica que los pacientes con homocigosis para el alelo normal.[150,151]

Las variantes de línea germinal en parte del nucleósido difosfato vinculada con el motivo 15 de tipo X (NUDT15) que reducen o anulan la actividad de esta enzima también conducen a disminuir la tolerabilidad a las tiopurinas.[150,152] Las variantes son más comunes en asiáticos orientales e hispanos y son infrecuentes en europeos y africanos. Los pacientes que tienen homocigosis de las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes con heterocigosis de los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes con homocigosis del alelo de tipo natural (reducción promedio aproximada de la dosis, 25 %), pero hay una amplia superposición de las dosis toleradas entre los dos grupos.[150,153]

Los polimorfismos de genes también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los fármacos antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes con homocigosis de un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo elevado de neurotoxicidad por vincristina.[154]

En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de mononucleótidos específicos relacionados con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como de los genes vinculados con el metabolismo del etopósido y metotrexato, tuvieron una relación estrecha con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[155] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo de metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[156,157] Aunque estas relaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos pueden afectar el desenlace, se han realizado pocos estudios para ajustar dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejore el resultado.

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