martes, 8 de octubre de 2019

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer 7/9

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Niños con mielopoyesis anormal transitoria o con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda

Mielopoyesis anormal transitoria relacionada con síndrome de Down

Además del riesgo más alto de LMA durante los 3 primeros años de vida, cerca de 10 % de los neonatos con síndrome de Down también presentan mielopoyesis anormal transitoria (MAT) (que se conoce también como trastorno mieloproliferativo transitorio [TMT]).[1] Este trastorno se parece a la LMA congénita, pero en general mejora de forma espontánea durante los primeros 3 meses de vida (mediana, 49 días), aunque se notificó que la MAT remite incluso a los 20 meses.[2] Es probable que las remisiones tardías reflejen una hepatomegalia persistente por una fibrosis hepática relacionada con la MAT y no una enfermedad activa.[3]
Aunque la MAT por lo general es una afección que se resuelve por sí sola, se relaciona con morbilidad significativa y es mortal en 10 a 17 % de los lactantes afectados.[2-6] Los lactantes con organomegalia progresiva, efusiones viscerales, parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación), diátesis hemorrágica, fracaso en obtener una remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva (bilirrubina directa elevada), insuficiencia renal y un recuento de glóbulos blancos (GB) muy alto tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[3,4,6] Se notificó la muerte de 21 % de estos pacientes con MAT de riesgo alto, aunque este trastorno solo causó 10 % de las muertes; para el resto, se consideró que la causa de muerte fueron afecciones simultáneas que se sabe que predominan en neonatos con síndrome de Down.[3]
A continuación, se enumeran tres grupos de riesgo identificados a partir de las manifestaciones clínicas que sirven para el diagnóstico de hepatomegalia con síntomas potencialmente mortales o sin estos:[3]
  • El riesgo bajo incluye a pacientes sin hepatomegalia ni síntomas potencialmente mortales (38 % de los pacientes, 92 ± 8 % de supervivencia general [SG]).
  • El riesgo intermedio incluye a pacientes con hepatomegalia sola (40 % de los pacientes, 77 ± 12 % de SG).
  • El riesgo alto incluye a pacientes con hepatomegalia y síntomas potencialmente mortales (21 % de los pacientes, 51 ± 19 % de SG).
Las intervenciones terapéuticas se justifican en los pacientes con edema grave evidente o insuficiencia orgánica. Debido a que la MAT con el tiempo remite de manera espontánea, el tratamiento es corto y se orienta en primer lugar a la reducción de la carga leucémica y el alivio de los síntomas inmediatos. Se han utilizado múltiples abordajes de tratamiento, como los siguientes:[7]
  • Exanguinotransfusión.
  • Leucocitaféresis.
  • Dosis bajas de citarabina. De estos abordajes, se encontró que solo la citarabina disminuye de manera uniforme las complicaciones de la MAT y la mortalidad relacionada.[3,6]; [8][Grado de comprobación: 2Di] La dosificación de citarabina oscila entre 0,4 a 1,5 mg/kg por dosis administrada por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) 1 o 2 veces al día durante 4 a 12 días,[6] con eficacia similar y menos toxicidad que las dosis más altas de las infusiones de 5 días, que producen neutropenia grave prolongada.[3] En un ensayo prospectivo se utilizó la citarabina en dosis de 1,5 mg/kg por día IV o SC durante 7 días en pacientes asintomáticos, se notificó una reducción significativa de las muertes prematuras en comparación con los controles históricos similares (12 ± 5 % vs. 33 ± 7%, respectivamente; P = 0,2).[8][Grado de comprobación: 2Di]
La aparición posterior de leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down se observa en 10 a 30 % de los niños que tienen remisiones espontáneas de MAT; se informó que aparece a una media de edad de 16 meses (intervalo, 1–30 meses).[2,3,9] Si bien la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otros hallazgos citogenéticos quizás conlleve un aumento del riesgo de aparición posterior de leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.[4] Otro factor de riesgo adicional notificado en 2 estudios es la resolución tardía de la MAT, medida por el tiempo hasta la resolución completa de los signos de la MAT (definida como una resolución después de la mediana de tiempo, 47 días desde el diagnóstico) o por la persistencia de la enfermedad residual mínima (ERM) en sangre periférica a la semana 12 de seguimiento.[3]; [8][Grado de comprobación: 2Di] El uso de citarabina para los síntomas de la MAT o una ERM durante la MAT no ha demostrado ser útil para reducir la aparición de leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down, como se notificó en estudios de cohortes observacionales grandes.[3,6] En un ensayo prospectivo de un solo grupo diseñado para evaluar si el tratamiento con citarabina para la MAT podría prevenir la aparición posterior de una leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down, no se encontró beneficio cuando se comparó con los controles históricos (19 ± 4 % vs. 22 ± 4 %, respectivamente; P = 0,88).[8][Grado de comprobación: 2Di]

Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia 10 a 20 veces más alto que los niños sin síndrome de Down; sin embargo, la proporción de la leucemia linfoblástica aguda frente a la leucemia mieloide aguda (LMA) es típica para la leucemia aguda infantil. La excepción ocurre durante los 3 primeros años de vida, cuando predomina la LMA, en especial, el subtipo megacarioblástico, y exhibe características biológicas distintivas que se caracteriza por mutaciones en GATA1 y aumento de la sensibilidad a la citarabina.[10-18] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser similares sin importar si el niño tiene características fenotípicas de síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[19]

Pronóstico y tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda

Por lo general, el desenlace es favorable para los niños con síndrome de Down que padecen de LMA (se llama leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud).[20-22]
Los factores de pronóstico para los niños con síndrome de Down y LMA son los siguientes:
  • Edad. El pronóstico es particularmente bueno (SSC de más de 85 %) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico; este grupo de edad representa la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Down y LMA.[21-24] Los niños con síndrome de Down que tienen más de 4 años presentan un pronóstico mucho más precario.[25]
  • Recuento de glóbulos blancos. En un estudio retrospectivo numeroso del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) de 451 niños con LMA y síndrome de Down (edad >6 meses y <5 años) se observó que la SSC a 7 años fue de 78 % y la SG a 7 años fue de 79 %. En un análisis multivariante, el recuento de GB (≥20 × 109/l) y la edad (>3 años) fueron factores independientes de pronóstico de una SSC más baja. La SSC a 7 años para la población de mayor edad (>3 años) y para la población con el mayor recuento de GB incluso superó el 60 %.[26]
  • Cariotipo de LMA. La LMA con cariotipo normal (excepto la trisomía 21) que se observa en alrededor de 29 % de los pacientes, fue un factor independiente de pronóstico de SG y SSC inferiores (SSC a 7 años de 65 % en comparación con 82 % de los pacientes con cariotipos anómalos).[26] No obstante, ello no se comprobó en un ensayo posterior.[24] En este mismo ensayo, se observó que la presencia de trisomía 8 afectó de manera adversa el pronóstico.
  • ERM. Se encontró que la ERM al final de la inducción 1 fue un factor pronóstico importante;[22] este resultado fue compatible con el hallazgo del BFM de que la respuesta temprana se correlaciona con mejora de la SG.[24]
Entre 29 y 47 % de los pacientes con síndrome de Down manifiestan al inicio síndromes mielodisplásicos (SMD) (<20 % de blastocitos), pero sus desenlaces son similares a los de los pacientes con LMA.[21,22,24]
La opción de tratamiento para los niños con diagnóstico reciente de síndrome de Down y leucemia mieloide aguda es la siguiente:
  1. Quimioterapia.
El tratamiento apropiado para los niños más pequeños (edad ≤4 años) con síndrome de Down y LMA es menos intenso que el tratamiento estándar vigente para la LMA infantil. El trasplante de células madres hematopoyéticas no está indicado durante la primera remisión.[9,12,20-25,27-29]
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) de niños con diagnóstico reciente de síndrome de Down y LMA (AAML0431 [NCT00369317]), se inscribieron 204 niños para que recibieran un régimen de dosis altas de citarabina durante el segundo de los cuatro ciclos de inducción (por lo tanto se redujo la exposición acumulada a la antraciclina de 320 a 240 mg) y se cambió el ciclo de intensificación del momento en que se usó en el ensayo anterior del COG A2971 (NCT00003593).[21,22] Se redujeron las dosis intratecales de 7 a 2 inyecciones en total y la intensificación incluyó 2 ciclos de citarabina/etopósido.
    • Cuando se comparó este ensayo con el ensayo anterior, estos cambios provocaron una mejoría general de casi 10 %.
    • La SSC fue de 89,9 % y la SG fue de 93 %.
    • Se presentó recaída en 14 pacientes y 2 muertes relacionadas con el tratamiento, ambos casos vinculados con neumonía; ninguna de estas complicaciones se presentó durante la inducción 2.
    • Ningún paciente tenía compromiso del sistema nervioso central (SNC) en este ensayo o en el ensayo anterior del COG A2971 (NCT00003593).[21]
    • El único factor pronóstico que se identificó fue la ERM mediante citometría de flujo en el día 28 de la inducción 1. Entre los pacientes sin ERM (≤0,01 %), la SSE fue de 92,7 %; en 14,4 % de los pacientes que tenían ERM la SSE fue de 76,2 % (P = 0,011).
  2. En un ensayo conjunto (ML-DS 2006) del BFM, Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO), se inscribieron 170 niños con síndrome de Down para participar en un ensayo enfocado en reducir el tratamiento al eliminar el etopósido durante la consolidación, disminuir el número de dosis intratecales de 11 a 4, y eliminar el mantenimiento del grupo de síndrome de Down y tratamiento reducido del AML-BFM 98.[24] Así como en los ensayos del COG, ningún paciente tenía enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
    • Los desenlaces no fueron peores a pesar de la reducción de la quimioterapia. La SG fue de 89 ± 3 % y la SSC fue de 87 ± 3 %, similar a la que se observó en el ensayo AML-BFM 98 (SG, 90 ± 4 % [P = NS]; SSC, 89 ± 4 % [P = NS]). La incidencia acumulada de recaída (IAR) fue de 6 % en ambos ensayos.
    • Recayeron 9 pacientes, y de ellos, 7 murieron.
    • Los pacientes con buena respuesta temprana (<5 % de blastocitos en la evaluación morfológica antes del ciclo de inducción 2, n = 123 [72 %]) presentaron mejores desenlaces (SG, 92 ± 3 % vs. 57 ± 16 %, P < 0,0001; SSC, 88 ± 3 % vs. 58 ± 16 %, P = 0,0008; y IAR, 3 ± 2 % vs. 27 ± 18 %, P = 0,003).
    • Se observaron menos efectos tóxicos en este ensayo nuevo, y la mortalidad relacionada con el tratamiento permaneció baja (2,9 vs. 5 %, P = 0,276).
    Se identificaron los siguientes dos factores de pronóstico:[24]
    • La trisomía 8 fue un factor adverso (n = 37; SG, 77 vs. 95 %, P = 0,07; SSC, 73 ± 8 % vs. 91 ± 4 %, P = 0,018; IAR, 16 ± 7 % vs. 3 ± 2 %, P = 0,02).
    • Esto se confirmó en un análisis multivariante en donde la falta de respuesta temprana adecuada y la trisomía 8 mantuvieron una repercusión adversa sobre la recaída, con riesgos relativos de 8,55 (intervalo de confianza de 95 % [IC], 1,96–37,29, P = 0,004) y 4,36 (1,24–15,39, P = 0,022), respectivamente.
Los niños con mosaicismo por trisomía 21 se tratan de manera similar a los niños con síndrome de Down evidente desde el punto de vista clínico.[3,19,21] Aunque no se ha definido un tratamiento óptimo para estos niños, por lo general se tratan con regímenes de LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. COG AAML1531 (NCT02521493) (Response-Based Chemotherapy in Treating Newly Diagnosed AML or Myelodysplastic Syndrome in Younger Patients With Down Syndrome): este es un ensayo de fase III de un solo grupo para niños con diagnóstico reciente de LMA relacionada con el síndrome de Down en el que se usa la respuesta a la terapia de inducción para clasificar a los pacientes y asignarlos a terapia menos intensiva si no tienen ERM y a terapia más intensiva si tienen ERM al final del primer ciclo de inducción.

Enfermedad resistente al tratamiento o recaída en niños con síndrome de Down

En un número pequeño de publicaciones se abordan los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego de la terapia inicial o que tienen LMA resistente al tratamiento. En todos los análisis retrospectivos de diversos abordajes de tratamiento, se encontró que para estos niños el pronóstico es precario. Por lo tanto, estos niños se tratan de manera similar a los niños sin síndrome de Down, con un régimen de quimioterapia de reinducción intensiva y, si se logra la remisión, la terapia se continúa con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.
La opción de tratamiento para los niños con síndrome de Down y LMA resistente al tratamiento o en recaída es la siguiente:
  1. Quimioterapia, que a veces se sigue de un TCMH alogénico.
Datos probatorios (tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento o en recaída):
  1. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes con síndrome de Down y LMA en recaída (n = 26) o resistente al tratamiento (n = 3). Como era de esperarse con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana de 8,6 meses, 80 % <12 meses desde el diagnóstico) y 89 % eran M7, según la clasificación French-American-British.[30][Grado de comprobación: 3iiA]
    • A diferencia de los excelentes resultados logrados luego de la terapia inicial, solo 50 % de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años fue de 26 %.
    • Cerca de la mitad de los niños se sometió a trasplante alogénico y no se observaron ventajas del trasplante en comparación con la quimioterapia, pero el número de pacientes fue reducido.
  2. En un estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research de niños con síndrome de Down y LMA sometidos a TCMH, se informó de un desenlace precario similar: SG a 3 años de 19 %.[31][Grado de comprobación: 3iiA] La causa principal del fracaso después del trasplante fue la recaída, que excedió 60 %; la mortalidad relacionada con el trasplante fue de cerca de 20 %.
  3. En un estudio de un registro japonés, se notificó una mejor supervivencia después del trasplante en niños con síndrome de Down cuando recibieron regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, en comparación con abordajes mielosupresores, pero el número de pacientes fue muy reducido (n = 5) y se necesitan más estudios sobre la eficacia de los abordajes de intensidad reducida en los niños con síndrome de Down y LMA.[32][Grado de comprobación 3iDi]
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