Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®) 4/4 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Cáncer de mama metastásico

En esta sección

• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales o con estado desconocido para receptores hormonales
  • Tratamiento con tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa
  • Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos
• Cáncer de mama negativo para receptores hormonales
• Cáncer de mama positivo para HER2/neu
  • Terapia con anticuerpos monoclonales
  • Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa
• Mutación de la línea germinal en BRCA
  • Oaparib
  • Talazoparib
• Quimioterapia
  • Quimioterapia e inmunoterapia
  • Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas
• Cirugía
• Radioterapia
• Terapia de modificadores óseos
• Bevacizumab
• Ensayos clínicos en curso

El tratamiento de la enfermedad metastásica es paliativo. Los objetivos del tratamiento incluyen prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. Aunque se notificó que la mediana de supervivencia es de 18 a 24 meses,[1] algunas pacientes sobreviven a largo plazo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en una sola institución entre 1973 y 1982, 263 pacientes (16,6 %) alcanzaron respuestas completas. De ellas, 49 pacientes (3,1 % del total del grupo) se mantuvieron en remisión completa durante más de 5 años y 26 pacientes (1,5 %) todavía permanecían en remisión completa a los 16 años.[2][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama metastásico son las siguientes:

1. Terapia hormonal (por ejemplo, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa).
2. Terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos [mTOR] e inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina [CDK4/6]).
3. Quimioterapia.
4. Cirugía, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
5. Radioterapia, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
6. Terapia de modificadores óseos, para pacientes con metástasis óseas.
7. Quimioterapia e inmunoterapia (atezolizumab).

Cuando es posible, se obtiene documentación citológica o histológica de la enfermedad metastásica.

El tratamiento del cáncer de mama metastásico por lo general incluye terapia hormonal, y quimioterapia con trastuzumab o sin este. Todas las pacientes de cáncer de mama metastásico se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales o con estado desconocido para receptores hormonales

Tratamiento con tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa

Terapia hormonal inicial

La terapia hormonal inicial depende, en parte, del estado menopáusico de la paciente.

Para las mujeres en la posmenopausia con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica y tumores positivos para receptores de estrógeno (ER), tumores positivos para receptores de progesterona (PR) o tumores con estado desconocido para ER o PR, por lo general se usa la terapia hormonal como tratamiento inicial. La terapia hormonal está indicada, en especial, para las pacientes que solo tienen compromiso óseo o de tejido blando, que nunca han recibido terapia antiestrogénica adyuvante o que la dejaron de recibir durante más de 1 año.

Si bien se ha utilizado tamoxifeno durante muchos años para tratar a mujeres posmenopáusicas con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica positiva para ER y PR o con estado desconocido para estos receptores, en varios ensayos aleatorizados se indican tasas equivalentes o superiores de respuesta y supervivencia sin progresión (SSP) con un inhibidor de la aromatasa (IA) que con tamoxifeno.[3-5][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (terapia hormonal inicial para mujeres posmenopáusicas):

1. En un metanálisis se evaluó a pacientes con enfermedad metastásica asignadas al azar a recibir un IA como su primera o segunda terapia hormonal, o terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
   • Las pacientes que recibieron un IA como su primera o segunda terapia hormonal para una enfermedad metastásica y se asignaron al azar a recibir un medicamento de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (cociente de riesgos instantáneos [CRIde muerte], 0,87; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,82–0,93) que las pacientes que recibieron terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).
2. Se encontraron resultados contradictorios en 2 ensayos en los que se comparó la combinación del antiestrógeno fulvestrant (para obtener más información sobre este fármaco, consultar el texto sobre terapia hormonal de segunda línea) y anastrozol, o anastrozol solo para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica o recidivante positiva para receptores hormonales en pacientes posmenopáusicas.[7,8] En ambos estudios, se administró fulvestrant en una dosis bolo de 500 mg el día 1, luego 250 mg los días 15 y 29, y en adelante, cada mes; además se administró 1 mg de anastrozol diario. En el ensayo Southwest Oncology Group (SWOG) participaron más pacientes que presentaron enfermedad metastásica; en el ensayo Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy (FACT [NCT00256698]) participaron más pacientes que había recibido tamoxifeno antes.[7,8]
   • En el ensayo SWOG (SWOG-0226 [NCT00075764]), en el que se inscribieron 707 pacientes, se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la SSP (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68–0,94; P = 0,007) y en la supervivencia general (SG) (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,65–1,00; P = 0,05).[7][Grado de comprobación: 1iA]
   • En contraste, en el ensayo FACT, en el que se inscribieron 514 pacientes, no se encontraron diferencias en la supervivencia sin enfermedad (SSE) (CRI, 0,99; IC 95 %, 0,81–1,20; P = 0,91) ni en la SG (CRI, 1,0; IC 95 %, 0,76–1,32; P = 1,00).[8][Grado de comprobación: 1iA]

Otra opción de tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas es la terapia de IA combinada con la terapia con un inhibidor de CDK (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia con inhibidores de las cinasa dependientes de ciclina).

En mujeres premenopáusicas, se han llevado a cabo varios estudios aleatorizados, pero sin potencia suficiente, para tratar de determinar si la terapia hormonal combinada (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LH-RH] y tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos abordajes solos. Los resultados han sido contradictorios.[9-11]

Datos probatorios (terapia hormonal inicial para mujeres premenopáusicas):

1. El mejor diseño de estudio permitió comparar la buserelina (un agonista LH-RH), el tamoxifeno y la combinación de ambos en 161 mujeres premenopáusicas con tumores positivos para receptores hormonales.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor, de 3,7 años, en comparación con las pacientes que recibieron tamoxifeno solo (mediana de supervivencia, 2,9 años) o buserelina sola (mediana de supervivencia 2,5 años) (P = 0,01).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo que hace difícil evaluar si estos resultados se pueden aplicar a mujeres que recayeron después de recibir tamoxifeno adyuvante.

Terapia hormonal de segunda línea

Se puede ofrecer terapia hormonal de segunda línea a las mujeres con tumores positivos para ER o con estado desconocido para ER, que solo tienen metástasis óseas o de tejido blando y que se trataron antes con tamoxifeno. Algunos ejemplos de terapia hormonal de segunda línea en mujeres posmenopáusicas incluyen IA selectivos (como anastrozol, letrozol o exemestano), acetato de megestrol, estrógenos, andrógenos,[13-21] y fulvestrant, un regulador que disminuye el ER.[22,23]

Datos probatorios (terapia hormonal de segunda línea):

1. En ensayos aleatorizados prospectivos los tres IA disponibles en la actualidad demostraron por lo menos la misma eficacia y mejor tolerabilidad que el acetato de megestrol.[13-19,24]
2. En un metanálisis de ensayos aleatorizados de pacientes que recibieron un IA terapia hormonal de primera o segunda línea para una enfermedad metastásica, los pacientes que se asignaron al azar para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRIde muerte 0,87; IC 95 %, 0,82–0,93) que las pacientes que recibieron terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
3. En 2 ensayos aleatorizados en los que participaron 400 y 451 pacientes cuya enfermedad progresó después de recibir tamoxifeno, se demostró que el fulvestrant rindió resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la SSP.[25,26] No se conoce la secuencia adecuada para estas terapias.[24,27]
4. No se encontró un beneficio de la combinación de anastrozol y fulvestrant en pacientes tratadas antes con un IA.[28]

Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos

Se recomienda la terapia endocrina para las pacientes con enfermedad metastásica positiva para receptores hormonales. Sin embargo, es inevitable que las pacientes presentan resistencia a la terapia endocrina. En los modelos preclínicos y en los estudios clínicos se indica que los inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) quizás mejoren la eficacia de las terapias endocrinas.

Datos probatorios (terapia con inhibidores mTOR):

1. El ensayo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655]) fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III en el que se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales positivos y resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroideos para recibir el inhibidor mTOR everólimus y exemestano o un placebo y exemestano.[29][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • En el análisis interino, la mediana de SSP fue de 6,9 meses para el everólimus y exemestano y de 2,8 meses para el placebo y exemestano (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,35–0,54; P < 0,001).
   • La adición de everólimus al exemestano fue más tóxica que la combinación de placebo y exemestano; los efectos adversos más comunes de grado 3 o 4 fueron estomatitis (8 vs. 1 %), anemia (6 vs. <1 %), disnea (4 vs. 1 %), hiperglucemia (4 vs. <1 %), fatiga (4 vs. 1 %) y neumonitis (3 vs. 0 %).
   • En los resultados de este estudio se notificó un beneficio para la SSP con la adición de un inhibidor mTOR a la terapia endocrina, pero se presentaron más efectos secundarios con esta terapia.
   • No hubo beneficio para la SG de la combinación después de un seguimiento más prolongado.[30]
2. Los datos probatorios de la actividad del inhibidor mTOR en el cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se obtuvieron del ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo de fase III, BOLERO-3 (NCT01007942).[31][Grado de comprobación: 1iDiii] En el ensayo BOLERO-3, 569 pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 y resistente al trastuzumab que antes habían recibido terapia con taxano, se asignaron al azar a recibir everólimus, trastuzumab y vinorelbina, o placebo, trastuzumab y vinorelbina.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la mediana de SSP fue de 7,0 meses en el grupo de everólimus versus 5,78 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,0067).
   • Se notificaron efectos adversos graves en 117 pacientes (42 %) en el grupo de everólimus y en 55 pacientes (20 %) pacientes en el grupo de placebo.
   • Todavía no se ha notificado el resultado final de SG de este ensayo.

Terapia con inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina

Las cinasas CDK4 y CDK6 se vincularon con la proliferación continuada del cáncer de mama positivo para receptores hormonales y resistente a la terapia endocrina. La administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso de los inhibidores de CDK para el tratamiento de primera línea o posterior de mujeres con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En la actualidad se dispone de 3 inhibidores de CDK4/6 para uso oral: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.

Palbociclib

Datos probatorios (palbociclib):

1. En el ensayo PALOMA-2 (NCT01740427) se confirmaron los resultados del ensayo PALOMA-1.[32] En este ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se comparó la administración de placebo y letrozol con palbociclib y letrozol como terapia inicial para pacientes posmenopáusicas con enfermedad avanzada positiva para receptores ER (n = 666).[33] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   • El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió en el momento de una mediana de SSP de 24,8 meses en el grupo de palbociclib y letrozol en comparación con 14,5 meses en el grupo de placebo y letrozol (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,46–0,72; P < 0,001).[33][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • Los datos de SG todavía no son definitivos.
   • Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron más citopenias (66,4 % de grado 3 a 4 en las pacientes tratadas con palbociclib vs. 1,4 % en las pacientes tratadas con placebo). Otros efectos adversos comunes fueron náuseas, artralgia, fatiga y alopecia. Los efectos adversos de grado 3 a 4 más comunes, fuera de la neutropenia, fueron leucopenia (24,8 vs. 0 %), anemia (5,4 vs. 1,8 %) y fatiga (1,8 vs. 0,5 %).
   • A partir de estos resultados La FDA otorgó una aprobación acelerada para palbociclib.
2. En el ensayo PALOMA-3 (NCT01942135) es un ensayo con enmascaramiento doble de fase III con 521 pacientes de cáncer de mama avanzado, positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2/neu que recayó o progresó durante la terapia endocrina anterior. Las participantes de este ensayo se asignaron al azar a recibir fulvestrant y placebo o fulvestrant y palbociclib. Las pacientes en la pre y posmenopausia fueron aptas para participar. Las pacientes premenopáusicas recibieron goserelina. Se cruzó el límite planificado con anterioridad para suspender el ensayo en el momento del primer análisis interino de la SSP evaluada por el investigador.[34][Grado de comprobación: 1iC]
   • En el análisis final, se observó una mediana de SSP de 9,5 meses en el grupo de palbociclib y fulvestrant versus 4,6 meses en el grupo de placebo y fulvestrant (CRI 0,46; IC 95 %, 0,36–0,59; P < 0,001).[35][Grado de comprobación: 1iC]
   • Las citopenias, en particular la neutropenia, fueron mucho más frecuentes en el grupo de palbociclib, aunque la neutropenia febril fue muy infrecuente (1 %) en ambos grupos. Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron con mayor frecuencia fatiga, náuseas y cefalea.
   • El estado mutacional de PIK3CA en el tumor no afectó de manera significativa la magnitud del beneficio relacionado con la administración de fulvestrant y palbociclib (P bilateralde interacción = 0,83).
   • La calidad de vida general evaluada mediante el cuestionario European Organisation for Research and Treatment of Cancer, QLQ-C30, se conservó mejor en el grupo de palbociclib y fulvestrant (cambio medio, -0,9 puntos vs. -4,0 puntos; P = 0,03).[34]
   • Se hizo un análisis preespecificado de la SG después de la muerte de 310 pacientes. Se encontró una diferencia de 6,9 meses en la mediana de SG a favor del grupo de palbociclib y fulvestrant (34,9 vs. 28,0 meses), que no alcanzó significación estadística (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,64–1,03; P = 0,09).[36]

Ribociclib

Datos probatorios (ribociclib):

1. El ribociclib, otro inhibidor de CDK4/6, también se probó en el entorno de primera línea para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En un ensayo controlado con placebo de fase III (NCT01958021), se asignó al azar a 668 pacientes a recibir ribociclib y letrozol o placebo y letrozol.[37] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). Se realizó un análisis interino planificado con anterioridad después de que 243 pacientes presentaron progresión de la enfermedad o murieron; la mediana de duración del seguimiento fue de 15,3 meses. Después de 18 meses, la tasa de SSP fue de 63,0 % (IC 95 %, 54,6–70,3) en el grupo de ribociclib y de 42,2 % (IC 95 %, 34,8–49,5) en el grupo de placebo.[37][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. No hay datos sobre la SG.
   3. Los efectos adversos de las pacientes fueron, entre otros, neutropenia en el grupo de ribociclib (74,3 %) y en el grupo de placebo (5,2 %); náuseas (51,5 y 28,5 %), infecciones (50,3 y 42,4 %), fatiga (36,5 y 30,0 %), y diarrea (35,0 y 22,1 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2, con excepción de la citopenia.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 59,3% de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,9% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,5% en el grupo de ribociclib y 0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 9 pacientes (2,7 %) del grupo de ribociclib en comparación con 0 pacientes del grupo de placebo.
2. El ribociclib también se probó en combinación con fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. Las pacientes con enfermedad avanzada que no habían recibido terapia endocrina o que habían recibido una terapia endocrina se incluyeron en el ensayo controlado con placebo de fase III MONALEESA-3 (NCT00262067), en el que se asignó al azar a 726 pacientes en una proporción de 2:1 para recibir ribociclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[38] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento de análisis final de SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 20,5 versus 12,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 593; IC 95 %, 480–732; P < 0,001).[38][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. Los datos de SG son preliminares.
   3. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 53,4% de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,0% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,0 % en el grupo de ribociclib y 0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 6,5 % pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 0,4 % pacientes del grupo de placebo.
3. El ribociclib también se evaluó en un estudio de solo mujeres premenopáusicas que recibieron tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa no esteroideo con goserelina.[39] En el ensayo MONALEESA-7 (NCT02278120), 672 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2 que no habían recibido antes terapia endocrina para enfermedad avanzada, se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a recibir ribociclib o placebo. Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento de análisis final de SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 23,8 versus 13,0 meses en el grupo de placebo (CRI, 55; IC 95 %, 0,44–0,69; P < 0,001).[39][Grado de comprobación: 1iC]
   2. La mediana de tiempo transcurrido hasta el deterioro definitivo (≥10 %), que se midió con la porción de estado de salud global y la escala de calidad de vida del European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30, no se alcanzó en el grupo de ribociclib en comparación con 21,2 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,004).
   3. Los datos de SG son preliminares.
   4. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 61% de las pacientes del grupo de ribociclib y 4% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 2,0% en el grupo de ribociclib y 1,0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 10,0 % pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 2,0 % pacientes del grupo de placebo. La prolongación de 60 ms fue más común en las pacientes que recibieron tamoxifeno (16 % con ribociclib y 7 % con placebo).

Abemaciclib

Datos probatorios (abemaciclib):

1. MONARCH 3 (NCT00770809) fue un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III en el que se evaluó la terapia de primera línea con abemaciclib y un inhibidor de la aromatasa no esteroideo en 493 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.[40]
   • Se cumplió el criterio principal de valoración, la SSP evaluada por el investigador. Al cabo de una mediana de seguimiento de 17,8 meses, la mediana de SSP no se alcanzó en el grupo de abemaciclib y se logró a los 14,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,72; P = 0,000021).
   • Los datos de SG todavía no son definitivos.
   • El perfil de efectos secundarios de abemaciclib es diferente de otros inhibidores de CDK4/6. La diarrea fue el efecto adverso más frecuente en el grupo de abemaciclib, aunque en su mayoría fue de grado 1.
   • La neutropenia fue más común en el grupo de abemaciclib; sin embargo, solo 21,1 % de los participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.
2. En el ensayo MONARCH 2 (NCT02107703) se probó el abemaciclib (inhibidor de CDK4/6) en 669 pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (con progresión previa durante la terapia endocrina) que se asignaron al azar a recibir abemaciclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[41]
   1. Se alcanzó el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador); la mediana de duración del seguimiento fue de 19,5 meses. La mediana de SSP fue de 16,4 meses para el grupo de abemaciclib y fulvestrant versus 9,3 meses para el grupo de placebo y fulvestrant (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,45–0,68; P < 0,001).[41][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. No hay datos sobre la SG.
   3. Los efectos adversos fueron diarrea en el grupo de abemaciclib (86,4 %) y en el grupo de placebo (24,7 %), neutropenia (46 y 4 %), náuseas (45,1 y 22,9 %), fatiga (39,9 y 26,9 %), y dolor abdominal (35,4 y 15,7 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2. La diarrea de grado 1 a 2 se presentó en 73 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 24,2 % del grupo de placebo. De acuerdo con el informe del estudio, los antidiarreicos controlaron de manera eficaz este síntoma en la mayoría de los casos.
      • La diarrea de grado 3 se presentó en 13,4 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 0,4 % de las pacientes del grupo de placebo. No se notificó diarrea de grado 4.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 25,5 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en 1,7 % de las pacientes del grupo de placebo. La neutropenia febril se notificó en 6 pacientes del grupo de abemaciclib.
3. La FDA aprobó el uso de abemaciclib en monoterapia para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que progresa durante la terapia endocrina y la quimioterapia o después, a partir de los resultados del ensayo MONARCH 1 (NCT02102490).[42] El abemaciclib es el único inhibidor de CDK4/6 aprobado para usarse en monoterapia. El MONARCH 1 fue un estudio de un solo grupo de II de monoterapia con abemaciclib en 132 mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que había progresado a pesar del tratamiento con por lo menos una terapia endocrina previa y por lo menos dos líneas de quimioterapia. La población del estudio se había sometido antes a tratamiento muy intenso y la mayoría de las participantes tenía enfermedad visceral.
   • La tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador, el criterio principal de valoración, fue de 19,7 % a los 12 meses (IC 95 %, 13,3–27,5 %).
   • La tasa de beneficio clínico fue de 42,4 %.
   • La mediana de SSP fue de 6,0 meses (IC 95 %, 4,2–7,5 meses).
   • El efecto adverso más común fue diarrea, que se presentó en 90,2 % de las participantes. No obstante, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 19,7 % de las participantes experimentaron diarrea de grado 3. No se notificaron casos de diarrea de grado 4.
   • Se presentó neutropenia en 97,7 % de las participantes; sin embargo, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 26,9 % de las participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.

Cáncer de mama negativo para receptores hormonales

El tratamiento del cáncer de mama negativo para receptores hormonales es quimioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Quimioterapia).

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Desde la década de 1990 se utiliza la terapia con anticuerpos dirigidos a la vía HER2 que ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para HER-2. Se aprobaron varios fármacos dirigidos a HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansina y lapatinib) para tratar esta enfermedad.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Trastuzumab

Alrededor de 20 a 25 % de las pacientes con cáncer de mama tienen tumores que sobreexpresan HER2-neu.[43] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2/neu.[43] En las pacientes tratadas antes con quimioterapia citotóxica cuyos tumores sobreexpresan HER2/neu, la administración de trastuzumab en monoterapia produjo una tasa de respuesta de 21 %.[44][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Datos probatorios (trastuzumab):

1. En un ensayo de fase III, se asignaron al azar a pacientes con enfermedad metastásica a recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia con trastuzumab.[45][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las pacientes tratadas con quimioterapia y trastuzumab tuvieron una ventaja de SG en comparación con las pacientes que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[45][Grado de comprobación: 1iiA]

Cabe resaltar, que cuando el trastuzumab se combina con doxorrubicina produce toxicidad cardíaca significativa.[46]

En los ensayos clínicos en los que se comparó una quimioterapia multifarmacológica con trastuzumab y una quimioterapia en monoterapia, se obtuvieron resultados contradictorios.

• En un estudio aleatorizado de pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y se demoraron más en presentar una progresión de la enfermedad en comparación con las mujeres tratadas con trastuzumab o paclitaxel en monoterapia.[47][Grado de comprobación: 1iDiii]
• Sin embargo, no se observaron diferencias en la SG, el tiempo transcurrido hasta la progresión o la tasa de respuesta en el ensayo de fase III del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-007 [NCT00047255]) en el que se comparó carboplatino, docetaxel y trastuzumab con docetaxel y trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.[48][Grado de comprobación: 1iiA]

Fuera del entorno de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 es la quimioterapia en monoterapia con trastuzumab.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo del dominio extracelular de HER2 diferente al epítopo al que se une el trastuzumab. La unión del pertuzumab a HER2 previene la dimerización de este con receptores HER activados por ligandos, sobre todo con HER3.

Datos probatorios (pertuzumab):

1. En el estudio de fase III CLEOPATRA (NCT00567190), se evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab, el trastuzumab y el docetaxel comparados con placebo, trastuzumab y docetaxel en el entorno de tratamiento de primera línea de un cáncer metastásico positivo para HER2.[49,50][Grado de comprobación: 1iA]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 50 meses, la mediana de SG fue de 40,8 meses en el grupo de control versus 56,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI a favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95 %, 0,56–0,84; P < 0,001). La mediana de SSP según la evaluación del investigador mejoró en 6,3 meses con la adición de pertuzumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,58–0,80).
   • La mediana de SG fue de 56,5 meses en el grupo de pertuzumab comparada con 40,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,84; P < 0,001).[50]
   • El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin aumento de los efectos cardiotóxicos en el grupo de combinación con pertuzumab.

Ado-trastuzumab emtansina

El ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del inhibidor de microtúbulos DM1. T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares específicos a las células que sobreexpresan HER2, lo que presuntamente mejora el índice terapéutico y disminuye al mínimo la exposición del tejido normal.

Datos probatorios (T-DM1):

1. En el estudio de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado sin anonimato en el que participaron 991 pacientes de cáncer de mama irresecable, localmente avanzado o metastásico y con sobreexpresión de HER2, que se habían tratado antes con trastuzumab y un taxano.[51][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar para recibir T-DM1 o lapatinib y capecitabina.
   • La mediana de SSP fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib y capecitabina (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,55–0,77; P < 0,001).
   • La mediana de SG fue más prolongada con trastuzumab emtansina versus lapatinib y capecitabina (29,9 vs. 25,9 meses; CRI, 0,75 [IC 95 %, 0,64–0,88].[52]
   • La incidencia de trombocitopenia y el aumento de las concentraciones séricas de aminotransferasa fueron más altos en las pacientes que recibieron T-DM1, mientras que la incidencia de diarrea, náuseas, vómitos y eritrodisestesia palmoplantar fue más alta en las pacientes que recibieron lapatinib y capecitabina.
2. Se obtuvieron datos probatorios adicionales de la actividad de T-DM1 en el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 en un estudio aleatorizado de fase II de tratamiento con T-DM1 versus trastuzumab y docetaxel.[53][Grado de comprobación: 1iiDiii] En este ensayo del entorno de tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica, se asignaron al azar 137 mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSP fue de 9,2 meses en el grupo de trastuzumab y docetaxel versus 14,2 meses en el grupo de T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,36–0,97).
   • Los resultados preliminares de SG fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
   • El T-DM1 exhibió un perfil de inocuidad más favorable que la combinación de trastuzumab y docetaxel, con menores efectos adversos de grado 3 (46,4 vs. 90,9 %), menos efectos adversos que condujeran a la interrupción del tratamiento (7,2 vs. 40,9 %) y menos efectos adversos graves (20,3 vs. 25,8 %).
3. También se obtuvieron datos probatorios de la actividad de T-DM1 en mujeres que recibieron antes tratamiento intensivo para un cáncer de mamá metastásico con sobreexpresión de HER2 ya tratadas con trastuzumab y lapatinib, en un estudio aleatorizado de fase III TH3RESA (NCT01419197) de T-DM1 versus el tratamiento elegido por el médico.[54][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo se asignó al azar a 602 pacientes en una proporción 2:1 (404 a T-DM1 y 198 al tratamiento elegido por el médico) y se permitió el cruce de las pacientes al grupo de T-DM1.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 6,5 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico, la mediana de SSP fue de 6,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 3,3 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico (CRI, 0,528; IC 95 %, 0,422–0,661); P < 0,0001).
   • La SG fue significativamente más prolongada con trastuzumab emtansina versus el tratamiento elegido por el médico (mediana de SG, 22,7 vs. 15,8 meses; CRI, 0,68; IC 95 %, 0,54–0,85; P = 0,0007).[55]
4. La función de T-DM1 como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 se evaluó en el ensayo de fase III MARIANNE (NCT01120184).[56][Grado de comprobación: 1iDiii] En este estudio se asignó al azar a 1095 pacientes para recibir trastuzumab y taxano, T-DM1 y placebo, o T-DM1 y pertuzumab.
   • La mediana de SSP para estos grupos de tratamiento fue de 13,7 meses en el grupo de trastuzumab y taxano, 14,1 meses en el grupo de T-DM1 y placebo, y 15,2 meses en el grupo de T-DM1 y pertuzumab.
   • No hubo diferencia significativa de la SSP en el grupo de T-DM1 y placebo comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,91; IC 97,5 %, 0,73–1,13), o en el grupo de T-DM1 y pertuzumab comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,87; IC 97,5 %, 0,69–1,08).
   • Por lo tanto, el tratamiento con T-DM1 y placebo o T-DM1 y pertuzumab no produjo una SSP superior a la del tratamiento con trastuzumab y taxano.

Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de HER2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra por vía oral. La combinación de lapatinib y capecitabina demostró actividad en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que progresó después del tratamiento con trastuzumab.

Datos probatorios (lapatinib):

1. en un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que progresó luego del tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[57][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión en el grupo de lapatinib y capecitabina fue de 8,4 comparada con 4,4 meses en el grupo de capecitabina sola (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,34–0,71; P < 0,001).
   • No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,58–1,46; P = 0,72).[57][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Fue más probable que las pacientes que recibieron terapia combinada presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. (Para obtener más información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ Complicaciones gastrointestinales).
   • No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la progresión de la enfermedad.

Mutación de la línea germinal en BRCA

Para las pacientes con cáncer de mama metastásico portadoras de una mutación de la línea germinal en BRCA, se observó actividad del inhibidor oral de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP). El BRCA1 y el BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican proteínas que participan en la reparación del ADN mediante la vía de reparación de recombinación homóloga. La PARP cumple una función fundamental en la reparación del ADN y se ha estudiado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama que alberga una mutación de la línea germinal en BRCA.

Oaparib

Datos probatorios (olaparib):

1. En el ensayo OlympiAD (NCT02000622), fue un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III en el que se asignó al azar a 302 pacientes, en una proporción 2:1, a recibir olaparib (300 mg 2 veces al día) o terapia estándar (con capecitabina, eribulina o vinorelbina en monoterapia).[58] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas y taxanos en el entorno adyuvante o metastásico, y aquellas con enfermedad positiva para receptores hormonales también se habían tratado antes con terapia endocrina.
   • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de olaparib que en el grupo de terapia estándar (7,0 vs. 4,2 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,80; P < 0,001).[58][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La SG no difirió entre los 2 grupos de tratamiento según la mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte (CRIde muerte, 0,90; IC de 95 %, 0,63–1,29; P = 0,57).
   • El olaparib fue menos tóxico que la terapia estándar, la tasa de efectos adversos de grado 3 o más fue de 36,6 % en el grupo de olaparib y de 50,5 % en el grupo de terapia estándar; el grupo de olaparib presentó con mayor frecuencia anemia, náuseas, vómitos, fatiga, cefalea y tos; el grupo de quimioterapia presentó con mayor frecuencia neutropenia, eritrodisestesia palmoplantar y anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático.
   • Se destaca que, en el análisis de subgrupos, se indicó que la mejora de la SSP con el olaparib fue mayor en el subgrupo de CMTN (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,29–0,63) que en el subgrupo de cáncer de mama positivo para receptores hormonales (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,55–1,26).

Talazoparib

Datos probatorios (talazoparib):

1. En el ensayo EMBRACA (NCT01945775) 431 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico y una mutación perjudicial de la línea germinal en BRCA o BRCA2 se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir talazoparib (1 mg VO cada día) o la monoquimioterapia estándar que eligiera el médico (eribulina, capecitabina, gemcitabina o vinorelbina).[59] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas, taxanos o ambos. Las mujeres se habían sometido a 3 o más líneas de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama avanzado. Se permitió la participación de pacientes que se habían tratado antes con terapia a base de platino para un cáncer de mama temprano si esta terapia se había completado por lo menos 6 meses antes de la progresión de la enfermedad, o si no se identificaba de manera objetiva progresión de la enfermedad durante el tratamiento con derivados del platino para una enfermedad avanzada. Participaron pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales o negativo para receptores hormonales.
   • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de talazoparib que en el grupo de terapia estándar (8,6 vs. 5,6 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,71; P < 0,001).
   • Se observaron beneficios en todos los subgrupos, aunque los IC fueron amplios en el subgrupo de pacientes que había recibido antes terapia con derivados del platino.
   • La mediana de SG no difirió entre los 2 grupos (22,3 vs. 19,5 meses, CRIde muerte, 0,76; IC 95 %, 0,55–1,06; P = 0,11), aunque los datos de supervivencia no son definitivos.
   • El principal efecto tóxico observado con talazoparib fue mielodepresión, en especial, anemia.
   • En los datos de desenlaces notificados por las pacientes se observaron más efectos favorables de mediciones de calidad de vida para el talazoparib que para la quimioterapia estándar.

(Para obtener más información, consultar el sumario en inglés del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers).

Quimioterapia

Las pacientes con progresión tumoral durante la terapia hormonal son aptas para recibir quimioterapia citotóxica. No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. Las pacientes con tumores negativos para receptores hormonales y que tienen metástasis viscerales o enfermedad sintomática también son aptas para recibir citotóxicos.[60]

Los fármacos que han demostrado actividad en monoterapia para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

• Antraciclinas.
  • Doxorrubicina.
  • Epirrubicina.
  • Doxorrubicina liposomal.[61-64]
  • Mitoxantrona.
• Taxanos.
  • Paclitaxel.[65,66]
  • Docetaxel.
  • Nanopartículas de paclitaxel unida a albúmina (ABI-007 o Abraxane).[67,68]
• Alquilantes.
  • Ciclofosfamida.
• Fluoropirimidinas.
  • Capecitabina.[69-71]
  • 5-fluorouracilo (5-FU).
• Antimetabolitos.
  • Metotrexato.
• Alcaloides de vinca.
  • Vinorelbina.[72]
  • Vinblastina.
  • Vincristina.
• Derivados del platino.
  • Carboplatino.
  • Cisplatino.
• Otros.
  • Gemcitabina.[73]
  • Mitomicina C.
  • Mesilato de eribulina.[74,75]
  • Ixabepilona.[76]

Los regímenes combinados que han demostrado actividad para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

• AC: doxorrubicina y ciclofosfamida.[77]
• EC: epirrubicina y ciclofosfamida.[78]
• Docetaxel y doxorrubicina.[79]
• CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU.[80]
• CMF: ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU.[81]
• Doxorrubicina y paclitaxel.[82,83]
• Docetaxel y capecitabina.[84]
• Vinorelbina y epirrubicina.[85]
• Capecitabina e ixabepilona.[86]
• Carboplatino y gemcitabina.[87]
• Gemcitabina y paclitaxel.[88]

No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. En un ensayo intergrupal del Eastern Cooperative Oncology Group (E-1193) se asignó al azar a pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina, administradas en combinación o en secuencia.[89] Aunque la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión fueron mejores para el grupo de combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[89][Grado de comprobación: 1iiA]; [90,91]

Los siguientes factores afectan la selección del tratamiento del paciente:

• Tasa de progresión de la enfermedad.
• Presencia o ausencia de comorbilidades.
• Preferencia del médico o de la paciente.

Actualmente no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se puede utilizar monoterapias secuenciales o combinaciones para las pacientes que recaen con enfermedad metastásica. A menudo se administra quimioterapia combinada si hay indicios de enfermedad rápidamente progresiva o crisis viscerales. Las combinaciones de quimioterapia y terapia hormonal no han demostrado proveer una ventaja de SG en comparación con la administración secuencial de estos fármacos.[1,92]En una revisión sistemática de 17 ensayos aleatorizados, se encontró que la adición de uno o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia para intensificar el tratamiento mejoró la respuesta tumoral pero no tuvo efecto en la SG.[93][Grado de comprobación: 1iiA]

Los siguientes factores se pueden tener en cuenta para tomar decisiones relacionadas con la duración de la quimioterapia:

• Preferencias de la paciente y objetivos del tratamiento.
• Efectos tóxicos de tratamientos previos.
• Disponibilidad de otras opciones de tratamiento.

Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde al tratamiento o que se mantiene estable. En 2 ensayos aleatorizados se observó que para las pacientes que obtuvieron una respuesta completa al tratamiento inicial, la SSE se prolonga cuando en el momento de la recaída se inicia de inmediato tratamiento con un régimen de quimioterapia diferente en comparación con mantenerse observación.[94,95][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos 2 estudios se observó una mejora de la SG para las pacientes que recibieron tratamiento de inmediato; en uno de estos estudios,[95] la supervivencia fue de hecho más precaria en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se observaron diferencias de supervivencia cuando las pacientes que exhibieron una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento inicial se asignaron al azar para recibir una quimioterapia diferente, mantenerse en observación [96] o recibir un régimen de quimioterapia diferente en dosis altas versus dosis bajas.[97][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, 324 pacientes que lograron controlar su enfermedad se asignaron al azar para recibir quimioterapia de mantenimiento o someterse a observación. Las pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento (paclitaxel y gemcitabina) mejoraron la SSP a los 6 meses y mejoraron la SG. Esto se relacionó con un aumento de la tasa de efectos adversos.[98][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a que no hay un abordaje estándar para el tratamiento de la enfermedad metastásica, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Quimioterapia e inmunoterapia

La adición de atezolizumab, un ligando 1 de muerte programada (PD-L1) unido a un anticuerpo, a la quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado negativo para receptores hormonales y para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se evaluó el ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III IMpassion130 (NCT02425891).[99] Las participantes (N = 902) se asignaron al azar en una proporción 1:1 a recibir atezolizumab y nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) o placebo y nab-paclitaxel. Las pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia de metástasis hepáticas (si/no), el tratamiento previo con taxanos (si/no) y el estado de PD-L1 (positivo o negativo). Un puntaje de PD-L1 de 1 % o más alto se consideró como positivo. Los criterios coprincipales de valoración fueron la SSP y la SG, ambos evaluados en la población por intención de tratar y en la población con resultado positivo para PD-L1 (n = 369).

1. Los datos de SSP definitivos después de una mediana de seguimiento de 12,9 meses son los siguientes:
   • En la población por intención de tratar, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,2 vs. 5,5 meses; CRI, 0,80; IC 95 %, 0,69–0,92; P = 0,0025).
   • En la población positiva para PD-L1, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,5 vs. 5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,78; P < 0,001).
2. Los datos de SG todavía no son definitivos. Los resultados del primer análisis interino para la SG que se realizó en el momento del análisis final de la SSP, son los siguientes:
   • En la población por intención de tratar, se encontró una tendencia no significativa de mejoría de la SG con la adición de atezolizumab (mediana de SG, 21,3 vs. 17,6 meses; CRI, 0,84; IC 95 %, 0,69–1,02; P = 0,08).
   • El diseño del estudio incluyó pruebas jerárquicas para la SG que exigían que la mejoría de la SG con atezolizumab fuera estadísticamente significativa en la población por intención de tratar antes de hacer la comparación de SG en los grupos de la población positiva para PD-L1. Esta exigencia no se cumplió en el momento del primer análisis interino por lo que no se pudo determinar un valor de P en ese momento para la comparación de la SG entre los 2 grupos de la población positiva para PD-L1. Sin embargo, la mediana de SG fue 9,5 meses más prolongada en el grupo de atezolizumab en la población positiva para PD-L1 (25 vs. 15,5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,45–0,86).[99][Grado de comprobación: 1iDiii]
3. Se presentaron efectos adversos según lo esperado. Los efectos adversos potencialmente inmunitarios fueron más frecuentes en el grupo de atezolizumab.

La FDA otorgó una aprobación acelerada para el uso de atezolizumab en combinación con paclitaxel fijado a una proteína para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o cáncer de mama triple negativo metastásico cuyos tumores expresan PD-L1.

Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas

Se debe tomar en cuenta el potencial de efectos cardiotóxicos inducidos por las antraciclinas cuando se selecciona el régimen de quimioterapia en pacientes seleccionadas. Los factores de riesgo de toxicidad cardíaca identificados son los siguientes:

• Edad avanzada.
• Antecedentes de radioterapia dirigida a la pared torácica.
• Antecedentes de exposición a antraciclinas.
• Hipertensión y enfermedad cardíaca subyacente conocida.
• Diabetes.

Se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina en participantes de estudios controlados. El uso de este fármaco permitió la administración de dosis acumuladas de doxorrubicina más altas y la administración de doxorrubicina a pacientes con factores de riesgo cardíaco.[100-103] El riesgo de toxicidad cardiaca también se puede disminuir al administrar doxorrubicina mediante una infusión intravenosa continua.[104]En las directrices de la American Society of Clinical Oncology se indica el uso de dexrazoxano para las pacientes con cáncer metastásico que recibieron una dosis acumulada de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más alta, cuando se considera que posiblemente sea beneficioso administrar otro tratamiento con una antraciclina.[105] El dexrazoxano tiene un efecto protector parecido en las pacientes que reciben epirrubicina.[106]

Cirugía

La cirugía a veces está indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, es posible que sea necesario hacer una cirugía en pacientes con las siguientes características:

• Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama (mastectomía).
• Metástasis en el parénquima encefálico o metástasis vertebrales con compresión de la médula espinal.
• Metástasis pulmonares aisladas.
• Fracturas patológicas (o fracturas inminentes).
• Derrames pleurales o pericárdicos.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer; para obtener información sobre derrames pleurales y pericárdicos, consultar el sumario del PDQ Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia cumple una función importante para el tratamiento paliativo de las metástasis localizadas sintomáticas.[107] Las indicaciones para la radioterapia externa son las siguientes:

• Metástasis óseas dolorosas.
• Metástasis irresecables en el sistema nervioso central (es decir, encéfalo, meninges y médula espinal).
• Obstrucción bronquial.
• Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama o la pared torácica.
• Después de la cirugía de descompresión de metástasis intracraneales o de la médula espinal.
• Después de la fijación de fracturas patológicas.

El cloruro de estroncio Sr 89, un radionúclido de administración sistémica, a veces se usa para la paliación de metástasis óseas difusas.[108,109]

Terapia de modificadores óseos

En pacientes con metástasis óseas se debe considerar el uso de terapia de modificadores óseos para reducir la morbilidad esquelética.[110] En los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato en pacientes con metástasis óseas se observó disminución de la morbilidad esquelética.[111-113][Grado de comprobación: 1iC] El zoledronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[114]

El esquema de dosificación óptimo para el zoledronato se estudió en el ensayo CALGB-70604 [Alliance; NCT00869206], en el que se asignó al azar a 1822 pacientes, 855 con cáncer de mama metastásico, a recibir ácido zoledrónico cada 4 semanas o cada 12 semanas.[115] Los episodios esqueléticos fueron similares en ambos grupos, 260 pacientes (29,5 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 4 semanas y 253 pacientes (28,6 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 12 semanas experimentaron por lo menos 1 episodio esquelético (diferencia de riesgo de -0,3 % [IC 95 % unilateral, -4 % hasta infinito]; P < 0,001 para la ausencia de inferioridad).[115][Grado de comprobación: 1iiD] Este estudio indica que el intervalo de dosificación más largo, cada 12 semanas, es una opción razonable para el tratamiento con zoledronato.

El anticuerpo monoclonal denosumab inhibe el ligando del receptor activador del factor nuclear κ β (RANKL). En un metanálisis de 3 ensayos de fase III (NCT00321464, NCT00321620 y NCT00330759) se comparó zoledronato versus denosumab para el tratamiento de las metástasis óseas y se indicó que el denosumab es similar al zoledronato para reducir el riesgo del primer episodio esquelético.[116]

(Para obtener más información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas del factor de crecimiento endotelial vascular tipo A. Su función para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es controversial.

Datos probatorios (bevacizumab para el cáncer de mama metastásico):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato único se estudió la eficacia e inocuidad del bevacizumab como tratamiento de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico.[117] En el estudio se inscribieron 462 pacientes con antecedentes de tratamiento con antraciclinas y taxanos, que se asignaron al azar a recibir capecitabina con bevacizumab o sin este.[117][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el estudio no se logró demostrar un efecto estadísticamente significativo en la SSP (4,9 meses en el grupo de terapia combinada vs. 4,2 meses en el grupo de capecitabina sola; CRI, 0,98) o en la SG (15,1 vs. 14,5 meses).[117][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En el ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III ECOG-2100 (NCT00028990), se comparó la administración de paclitaxel solo o de paclitaxel y bevacizumab.[118][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el ensayo se demostró que la adición de bevacizumab al paclitaxel prolongó de forma significativa la mediana de SSP en comparación con el paclitaxel solo como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico (11,8 vs. 5,9 meses; CRI, 0,60; P < 0,001).[118][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La adición de bevacizumab no mejoró la tasa de SG (26,7 vs. 25,2 meses, P = 0,16).
   • Cabe resaltar que las pacientes tratadas en el grupo de bevacizumab tuvieron tasas significativamente más altas de hipertensión grave, proteinuria, isquemia cerebrovascular e infección.
3. En el ensayo AVADO (NCT00333775), se asignó al azar a 736 pacientes para recibir docetaxel y placebo o bevacizumab en dosis de 7,5 mg/kg o de 15 mg/kg cada 3 semanas como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico.[119][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La combinación de docetaxel y bevacizumab en dosis de 15 mg/kg, pero no de 7,5 mg/kg, mejoró de forma modesta la mediana de la SSP en comparación con el placebo (10,1 vs. 8,1 meses) pero no mejoró la SG (30,2 vs. 31,9 meses; P = 0,85).[119][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se observó más toxicidad en los grupos de bevacizumab con tasas significativamente más altas de sangrado e hipertensión cuando se compararon con los grupos de placebo.
4. En el ensayo RIBBON 1 (NCT00262067) 1237 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir quimioterapia estándar y bevacizumab o quimioterapia estándar y placebo.[120][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana de SSP fue más prolongada para cada grupo de combinación de bevacizumab (cohorte de capecitabina, aumento de 5,7 a 8,6 meses; CRI, 0,69; IC 95 %, 0,56–0,84; orden logarítmico, P < 0,001; cohorte de taxano y antraciclina, aumento de 8,0 a 9,2 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,52–0,80; orden logarítmico, P < 0,001).[120][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No se observaron diferencias estadísticamente significativas de la SG entre los grupos de placebo o bevacizumab.
   • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a los observados antes en ensayos clínicos de bevacizumab.
5. En el ensayo RIBBON 2 (NCT00281697) se estudió la eficacia del bevacizumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama metastásico. En este ensayo 684 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir quimioterapia estándar y bevacizumab o quimioterapia estándar y placebo.[121][Grado de comprobación: 1iA]
   • La mediana de SSP aumentó de 5,1 a 7,2 meses en el grupo de bevacizumab (CRI estratificado para la SSP, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,93; P = 0,0072).
   • Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en la SG (16,4 meses para el grupo de quimioterapia y placebo vs. 18,0 meses para el grupo de quimioterapia y bevacizumab, P = 0,3741).[121][Grado de comprobación: 1iA]
   • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a los observados en ensayos clínicos previos.

En noviembre de 2011, la FDA revocó la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico a partir de la uniformidad en los resultados de mejoría modesta de la SSP sin efecto sobre la SG, y el perfil de toxicidad considerable de este medicamento.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. Honig SF: Hormonal therapy and chemotherapy. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, Pa, 1996, pp 669-734.
2. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, et al.: Long-term follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 14 (8): 2197-205, 1996. [PUBMED Abstract]
3. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF, et al.: Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 18 (22): 3748-57, 2000. [PUBMED Abstract]
4. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al.: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 18 (22): 3758-67, 2000. [PUBMED Abstract]
5. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al.: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 21 (11): 2101-9, 2003. [PUBMED Abstract]
6. Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, et al.: Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst 98 (18): 1285-91, 2006. [PUBMED Abstract]
7. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al.: Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med 367 (5): 435-44, 2012. [PUBMED Abstract]
8. Bergh J, Jönsson PE, Lidbrink EK, et al.: FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 30 (16): 1919-25, 2012. [PUBMED Abstract]
9. Boccardo F, Rubagotti A, Perrotta A, et al.: Ovarian ablation versus goserelin with or without tamoxifen in pre-perimenopausal patients with advanced breast cancer: results of a multicentric Italian study. Ann Oncol 5 (4): 337-42, 1994. [PUBMED Abstract]
10. Jonat W, Kaufmann M, Blamey RW, et al.: A randomised study to compare the effect of the luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analogue goserelin with or without tamoxifen in pre- and perimenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 31A (2): 137-42, 1995. [PUBMED Abstract]
11. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al.: Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 19 (2): 343-53, 2001. [PUBMED Abstract]
12. Klijn JG, Beex LV, Mauriac L, et al.: Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J Natl Cancer Inst 92 (11): 903-11, 2000. [PUBMED Abstract]
13. Buzdar AU, Jones SE, Vogel CL, et al.: A phase III trial comparing anastrozole (1 and 10 milligrams), a potent and selective aromatase inhibitor, with megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast carcinoma. Arimidex Study Group. Cancer 79 (4): 730-9, 1997. [PUBMED Abstract]
14. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 16 (2): 453-61, 1998. [PUBMED Abstract]
15. Jonat W, Howell A, Blomqvist C, et al.: A randomised trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 32A (3): 404-12, 1996. [PUBMED Abstract]
16. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D, et al.: Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Letrozole International Trial Group (AR/BC3). Ann Oncol 9 (6): 639-45, 1998. [PUBMED Abstract]
17. Peethambaram PP, Ingle JN, Suman VJ, et al.: Randomized trial of diethylstilbestrol vs. tamoxifen in postmenopausal women with metastatic breast cancer. An updated analysis. Breast Cancer Res Treat 54 (2): 117-22, 1999. [PUBMED Abstract]
18. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al.: Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 18 (7): 1399-411, 2000. [PUBMED Abstract]
19. Kvinnsland S, Anker G, Dirix LY, et al.: High activity and tolerability demonstrated for exemestane in postmenopausal women with metastatic breast cancer who had previously failed on tamoxifen treatment. Eur J Cancer 36 (8): 976-82, 2000. [PUBMED Abstract]
20. Buzdar A, Douma J, Davidson N, et al.: Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 19 (14): 3357-66, 2001. [PUBMED Abstract]
21. Gibson LJ, Dawson CK, Lawrence DH, et al.: Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev (1): CD003370, 2007. [PUBMED Abstract]
22. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al.: Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol 22 (9): 1605-13, 2004. [PUBMED Abstract]
23. Perey L, Paridaens R, Hawle H, et al.: Clinical benefit of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer and primary or acquired resistance to aromatase inhibitors: final results of phase II Swiss Group for Clinical Cancer Research Trial (SAKK 21/00). Ann Oncol 18 (1): 64-9, 2007. [PUBMED Abstract]
24. Henderson IC: A rose is no longer a rose. J Clin Oncol 20 (16): 3365-8, 2002. [PUBMED Abstract]
25. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al.: Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 20 (16): 3386-95, 2002. [PUBMED Abstract]
26. Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et al.: Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 20 (16): 3396-403, 2002. [PUBMED Abstract]
27. Flemming J, Madarnas Y, Franek JA: Fulvestrant for systemic therapy of locally advanced or metastatic breast cancer in postmenopausal women: a systematic review. Breast Cancer Res Treat 115 (2): 255-68, 2009. [PUBMED Abstract]
28. Johnston SR, Kilburn LS, Ellis P, et al.: Fulvestrant plus anastrozole or placebo versus exemestane alone after progression on non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal patients with hormone-receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer (SoFEA): a composite, multicentre, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 14 (10): 989-98, 2013. [PUBMED Abstract]
29. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 366 (6): 520-9, 2012. [PUBMED Abstract]
30. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al.: Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2†. Ann Oncol 25 (12): 2357-62, 2014. [PUBMED Abstract]
31. André F, O'Regan R, Ozguroglu M, et al.: Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (6): 580-91, 2014. [PUBMED Abstract]
32. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al.: The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 16 (1): 25-35, 2015. [PUBMED Abstract]
33. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al.: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 375 (20): 1925-1936, 2016. [PUBMED Abstract]
34. Turner NC, Ro J, André F, et al.: Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 373 (3): 209-19, 2015. [PUBMED Abstract]
35. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al.: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 17 (4): 425-39, 2016. [PUBMED Abstract]
36. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al.: Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 379 (20): 1926-1936, 2018. [PUBMED Abstract]
37. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al.: Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 375 (18): 1738-1748, 2016. [PUBMED Abstract]
38. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al.: Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 36 (24): 2465-2472, 2018. [PUBMED Abstract]
39. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al.: Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (7): 904-915, 2018. [PUBMED Abstract]
40. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al.: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 35 (32): 3638-3646, 2017. [PUBMED Abstract]
41. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al.: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 35 (25): 2875-2884, 2017. [PUBMED Abstract]
42. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al.: MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 23 (17): 5218-5224, 2017. [PUBMED Abstract]
43. Pegram MD, Pauletti G, Slamon DJ: HER-2/neu as a predictive marker of response to breast cancer therapy. Breast Cancer Res Treat 52 (1-3): 65-77, 1998. [PUBMED Abstract]
44. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al.: Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17 (9): 2639-48, 1999. [PUBMED Abstract]
45. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344 (11): 783-92, 2001. [PUBMED Abstract]
46. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al.: Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 20 (5): 1215-21, 2002. [PUBMED Abstract]
47. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al.: Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24 (18): 2786-92, 2006. [PUBMED Abstract]
48. Valero V, Forbes J, Pegram MD, et al.: Multicenter phase III randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic breast cancer (BCIRG 007 study): two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol 29 (2): 149-56, 2011. [PUBMED Abstract]
49. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 366 (2): 109-19, 2012. [PUBMED Abstract]
50. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8): 724-34, 2015. [PUBMED Abstract]
51. Verma S, Miles D, Gianni L, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 367 (19): 1783-91, 2012. [PUBMED Abstract]
52. Diéras V, Miles D, Verma S, et al.: Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 732-742, 2017. [PUBMED Abstract]
53. Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al.: Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 31 (9): 1157-63, 2013. [PUBMED Abstract]
54. Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al.: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (7): 689-99, 2014. [PUBMED Abstract]
55. Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al.: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (6): 743-754, 2017. [PUBMED Abstract]
56. Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al.: Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol 35 (2): 141-148, 2017. [PUBMED Abstract]
57. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al.: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355 (26): 2733-43, 2006. [PUBMED Abstract]
58. Robson M, Im SA, Senkus E, et al.: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 377 (6): 523-533, 2017. [PUBMED Abstract]
59. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al.: Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 379 (8): 753-763, 2018. [PUBMED Abstract]
60. Wilcken N, Dear R: Chemotherapy in metastatic breast cancer: A summary of all randomised trials reported 2000-2007. Eur J Cancer 44 (15): 2218-25, 2008. [PUBMED Abstract]
61. Ranson MR, Carmichael J, O'Byrne K, et al.: Treatment of advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 15 (10): 3185-91, 1997. [PUBMED Abstract]
62. Harris L, Batist G, Belt R, et al.: Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 94 (1): 25-36, 2002. [PUBMED Abstract]
63. Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al.: Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3893-901, 2004. [PUBMED Abstract]
64. Sparano JA, Makhson AN, Semiglazov VF, et al.: Pegylated liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves time to progression without additive cardiotoxicity compared with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast cancer previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthracycline therapy: results from a randomized phase III study. J Clin Oncol 27 (27): 4522-9, 2009. [PUBMED Abstract]
65. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al.: Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 26 (10): 1642-9, 2008. [PUBMED Abstract]
66. Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN: Optimal schedule of paclitaxel: weekly is better. J Clin Oncol 26 (10): 1585-7, 2008. [PUBMED Abstract]
67. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al.: Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 23 (31): 7794-803, 2005. [PUBMED Abstract]
68. Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al.: Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (25): 6019-26, 2005. [PUBMED Abstract]
69. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al.: Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17 (2): 485-93, 1999. [PUBMED Abstract]
70. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al.: Multicenter, Phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92 (7): 1759-68, 2001. [PUBMED Abstract]
71. Venturini M, Paridaens R, Rossner D, et al.: An open-label, multicenter study of outpatient capecitabine monotherapy in 631 patients with pretreated advanced breast cancer. Oncology 72 (1-2): 51-7, 2007. [PUBMED Abstract]
72. Degardin M, Bonneterre J, Hecquet B, et al.: Vinorelbine (navelbine) as a salvage treatment for advanced breast cancer. Ann Oncol 5 (5): 423-6, 1994. [PUBMED Abstract]
73. Carmichael J, Walling J: Advanced breast cancer: investigational role of gemcitabine. Eur J Cancer 33 (Suppl 1): S27-30, 1997. [PUBMED Abstract]
74. Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al.: Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 27 (18): 2954-61, 2009. [PUBMED Abstract]
75. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al.: Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 377 (9769): 914-23, 2011. [PUBMED Abstract]
76. Smith JW, Vukelja S, Rabe A, et al.: Phase II randomized trial of weekly and every-3-week ixabepilone in metastatic breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 142 (2): 381-8, 2013. [PUBMED Abstract]
77. Tranum BL, McDonald B, Thigpen T, et al.: Adriamycin combinations in advanced breast cancer. A Southwest Oncology Group Study. Cancer 49 (5): 835-9, 1982. [PUBMED Abstract]
78. Langley RE, Carmichael J, Jones AL, et al.: Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: United Kingdom National Cancer Research Institute trial AB01. J Clin Oncol 23 (33): 8322-30, 2005. [PUBMED Abstract]
79. Misset JL, Dieras V, Gruia G, et al.: Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 10 (5): 553-60, 1999. [PUBMED Abstract]
80. Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, et al.: Ten-year results of FAC adjuvant chemotherapy trial in breast cancer. Am J Clin Oncol 12 (2): 123-8, 1989. [PUBMED Abstract]
81. Tormey DC, Gelman R, Band PR, et al.: Comparison of induction chemotherapies for metastatic breast cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group Trial. Cancer 50 (7): 1235-44, 1982. [PUBMED Abstract]
82. Jassem J, Pieńkowski T, Płuzańska A, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. J Clin Oncol 19 (6): 1707-15, 2001. [PUBMED Abstract]
83. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 20 (14): 3114-21, 2002. [PUBMED Abstract]
84. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al.: Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 20 (12): 2812-23, 2002. [PUBMED Abstract]
85. Serin D, Verrill M, Jones A, et al.: Vinorelbine alternating oral and intravenous plus epirubicin in first-line therapy of metastatic breast cancer: results of a multicentre phase II study. Br J Cancer 92 (11): 1989-96, 2005. [PUBMED Abstract]
86. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al.: Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol 25 (33): 5210-7, 2007. [PUBMED Abstract]
87. O'Shaughnessy J, Schwartzberg L, Danso MA, et al.: Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 32 (34): 3840-7, 2014. [PUBMED Abstract]
88. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, et al.: Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol 26 (24): 3950-7, 2008. [PUBMED Abstract]
89. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al.: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21 (4): 588-92, 2003. [PUBMED Abstract]
90. Seidman AD: Sequential single-agent chemotherapy for metastatic breast cancer: therapeutic nihilism or realism? J Clin Oncol 21 (4): 577-9, 2003. [PUBMED Abstract]
91. Overmoyer B: Combination chemotherapy for metastatic breast cancer: reaching for the cure. J Clin Oncol 21 (4): 580-2, 2003. [PUBMED Abstract]
92. Perez EA: Current management of metastatic breast cancer. Semin Oncol 26 (4 Suppl 12): 1-10, 1999. [PUBMED Abstract]
93. Jones D, Ghersi D, Wilcken N: Addition of drug/s to a chemotherapy regimen for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003368, 2006. [PUBMED Abstract]
94. Falkson G, Gelman RS, Pandya KJ, et al.: Eastern Cooperative Oncology Group randomized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment. J Clin Oncol 16 (5): 1669-76, 1998. [PUBMED Abstract]
95. Peters WP, Jones RB, Vrendenburgh J, et al.: A large, prospective, randomized trial of high-dose combination alkylating agents (CPB) with autologous cellular support (ABMS) as consolidation for patients with metastatic breast cancer achieving complete remission after intensive doxorubicin-based induction therapy (AFM). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 15: A-149, 121, 1996.
96. Muss HB, Case LD, Richards F, et al.: Interrupted versus continuous chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. The Piedmont Oncology Association. N Engl J Med 325 (19): 1342-8, 1991. [PUBMED Abstract]
97. Falkson G, Gelman RS, Glick J, et al.: Metastatic breast cancer: higher versus low dose maintenance treatment when only a partial response or a no change status is obtained following doxorubicin induction treatment. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Ann Oncol 3 (9): 768-70, 1992. [PUBMED Abstract]
98. Park YH, Jung KH, Im SA, et al.: Phase III, multicenter, randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy: KCSG-BR07-02. J Clin Oncol 31 (14): 1732-9, 2013. [PUBMED Abstract]
99. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al.: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 379 (22): 2108-2121, 2018. [PUBMED Abstract]
100. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Delayed administration of dexrazoxane provides cardioprotection for patients with advanced breast cancer treated with doxorubicin-containing therapy. J Clin Oncol 15 (4): 1333-40, 1997. [PUBMED Abstract]
101. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC, et al.: Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 15 (4): 1318-32, 1997. [PUBMED Abstract]
102. Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C, et al.: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol 17 (10): 3333-55, 1999. [PUBMED Abstract]
103. Marty M, Espié M, Llombart A, et al.: Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol 17 (4): 614-22, 2006. [PUBMED Abstract]
104. Hortobagyi GN, Frye D, Buzdar AU, et al.: Decreased cardiac toxicity of doxorubicin administered by continuous intravenous infusion in combination chemotherapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 63 (1): 37-45, 1989. [PUBMED Abstract]
105. Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, et al.: American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol 27 (1): 127-45, 2009. [PUBMED Abstract]
106. Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, et al.: Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 14 (12): 3112-20, 1996. [PUBMED Abstract]
107. Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, et al.: Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 97 (11): 798-804, 2005. [PUBMED Abstract]
108. Porter AT, McEwan AJ, Powe JE, et al.: Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (5): 805-13, 1993. [PUBMED Abstract]
109. Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al.: A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 31 (1): 33-40, 1994. [PUBMED Abstract]
110. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al.: American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21 (21): 4042-57, 2003. [PUBMED Abstract]
111. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, et al.: Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 59-65, 1993. [PUBMED Abstract]
112. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16 (6): 2038-44, 1998. [PUBMED Abstract]
113. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al.: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res 8 (2): R13, 2006. [PUBMED Abstract]
114. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003. [PUBMED Abstract]
115. Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al.: Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA 317 (1): 48-58, 2017. [PUBMED Abstract]
116. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al.: Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 48 (16): 3082-92, 2012. [PUBMED Abstract]
117. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-9, 2005. [PUBMED Abstract]
118. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-76, 2007. [PUBMED Abstract]
119. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-47, 2010. [PUBMED Abstract]
120. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10): 1252-60, 2011. [PUBMED Abstract]
121. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-93, 2011. [PUBMED Abstract]

Carcinoma ductal in situ

En esta sección

• Introducción
• Opciones de tratamiento para pacientes con carcinoma ductal in situ
• Ensayos clínicos en curso

Introducción

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afección no invasiva. El CDIS puede progresar hasta convertirse en cáncer invasivo, pero los cálculos de la probabilidad de que esto ocurra varían mucho. Algunos informes incluyen el CDIS en las estadísticas sobre el cáncer de mama. En 2015, se espera que el CDIS represente cerca de 16 % de todos los tumores de mama invasivos y no invasivos de diagnóstico reciente en los Estados Unidos.[1] De todos los casos de tumores invasivos y no invasivos identificados mediante exámenes de detección, el CDIS representa cerca de 25 % de todos los casos.

La frecuencia de diagnóstico de CDIS aumentó mucho en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamografía como método de detección. Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable, más de 90 % se diagnostican solo mediante mamografía.[2]

El CDIS abarca un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas que se clasifican en los siguientes subtipos, principalmente de acuerdo con su perfil arquitectónico:

• Micropapilar.
• Papilar.
• Sólido.
• Cribiforme.
• Comedón.

El CDIS de tipo comedón se compone de células con características citológicas de malignidad, con núcleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedón parece ser un tumor de mayor malignidad, con una probabilidad más alta de relacionarse con un carcinoma ductal invasivo.[3]

Opciones de tratamiento para pacientes con carcinoma ductal in situ

Las opciones de tratamiento para el carcinoma ductal in situ (CDIS) son las siguientes:

1. Cirugía con conservación de la mama, o mastectomía y radioterapia, con tamoxifeno o sin este.
2. Mastectomía total con tamoxifeno o sin este.

En el pasado, el tratamiento habitual del CDIS fue la mastectomía.[4] La justificación para la mastectomía incluía una incidencia de 30 % de enfermedad multicéntrica, una prevalencia de 40 % de tumor residual en la mastectomía después de una escisión amplia sola, y una incidencia de 25 a 50 % de recidiva en la mama después de una operación quirúrgica limitada al tumor palpable; 50 % de estas recidivas eran carcinomas invasivos.[4,5]La tasas de recidiva combinada local y a distancia después de la mastectomía es de 1 a 2 %. No hay comparaciones aleatorizadas de mastectomía versus cirugía con conservación de la mama y radioterapia dirigida a la mama.

Debido a que la cirugía con conservación de la mama combinada con radioterapia dirigida a la mama es eficaz para el carcinoma invasivo, este abordaje conservador se extendió al CDIS. Para determinar si el uso de la cirugía con conservación de la mama y la radioterapia era un abordaje razonable para el tratamiento del CDIS, el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevaron a cabo por separado ensayos aleatorizados de mujeres con CDIS localizado, con márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia por escisión, que se asignaron al azar para recibir radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o para no recibir tratamiento adicional.[6-9]

Datos probatorios (cirugía con conservación de la mama y radioterapia dirigida a la mama):

1. De las 818 pacientes inscritas en el ensayo NSABP-B-17, en 80 % el diagnóstico se estableció mediante mamografía, y 70 % de las lesiones medían 1 cm o menos. Los resultados se notificaron en el intervalo de seguimiento actuarial a los 12 años.[7]; [9][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • ] La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 31,7 a 15,7 % cuando se administró radioterapia (P < 0,005).
   • La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasivo de 16,8 a 7,7 % (P = 0,001) y la recidiva de DCIS de 14,6 a 8,0 % (P = 0,001).
   • Se evaluaron 9 características patológicas por su capacidad de predecir la recidiva en la mama, pero se determinó que solo la comedonecrosis fue un factor pronóstico significativo de recidiva.
2. De manera semejante, de 1010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC-10853, en 71 % de las mujeres las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los resultados se notificaron en el momento de una mediana de seguimiento de 10,5 años.[9][Grado de comprobación: 1iiDii]
   • La tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 26 a 15 % (P < 0,001) con una disminución efectiva similar de las tasas de recidiva invasiva (13 a 8 %, P = 0,065) y no invasiva (14 a 7 %, P = 0,001).
   • En este análisis, los parámetros relacionados con un aumento de riesgo de recidiva en la mama fueron una edad de 40 años o menos, enfermedad palpable, CDIS de diferenciación intermedia o pobremente diferenciado, modelo de crecimiento cribiforme o sólido, y márgenes indeterminados. En otros informes, los márgenes que miden menos de 1 mm se relacionaron con una tasa de recidiva local inaceptable, incluso con radioterapia.[10]
   En ambos estudios, el efecto de la radioterapia fue uniforme para todos los factores de riesgo evaluados.
3. En una revisión sistemática de 4 ensayos aleatorizados, se confirmó el beneficio de la administración de radioterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,49; intervalo de confianza [IC], 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001). En este estudio, se tuvo que tratar con radioterapia a 9 mujeres para prevenir 1 recidiva de mama ipsilateral.[11]
4. En un gran ensayo clínico nacional del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG-9804 [NCT00003857]) se comparó la cirugía con conservación de la mama y el uso de tamoxifeno con radioterapia o sin esta, pero se cerró temprano por inscripción insuficiente (636 de una proyección de inscripción de 1790 pacientes). Se inscribió a pacientes con CDIS de riesgo bajo (definido como CDIS de grado bajo o intermedio detectado mediante mamografía que midiera menos de 2,5 cm con márgenes de 3 mm o más).[12]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7 años, la tasa de fracaso local ipsilateral fue baja con observación (6,7 %; IC 95 %, 3,2–9,6 %), pero disminuyó significativamente con la adición de radioterapia (0,9 %; IC 95 %, 0,0–2,2 %).[12]

Los resultados de los ensayos NSABP-B-17 y EORTC-10853 y de otros 2 ensayos se incluyeron en un metanálisis en el que se demostró una reducción en todos los episodios de mama ipsilateral (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,41–0,58; P < 0,00001), recidiva invasiva ipsilateral (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,32–0,76; P = 0,001) y recidiva de CDIS ipsilateral (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,39–0,95; P = 0,03).[13][Grado de comprobación: 1iiD] No obstante, después de 10 años de seguimiento no hubo un efecto significativo en la mortalidad por cáncer de mama, la mortalidad por otras causas diferentes al cáncer de mama ni la mortalidad por cualquier causa.[11]

Para identificar a un grupo de pacientes de pronóstico favorable en quienes se puede omitir la radioterapia posoperatoria, se formularon y pusieron a prueba de manera retrospectiva varios sistemas de estadificación patológica, pero no hubo consenso en cuanto a las recomendaciones.[14-17]

El Van Nuys Prognostic Index es un sistema de estadificación patológica que combina 3 factores predictivos de recidiva local (tamaño del tumor, ancho del margen y clasificación patológica). Se usó para un análisis retrospectivo de 333 pacientes tratadas con escisión sola, o con escisión y radioterapia.[17] Cuando se usa este índice pronóstico, se encontró que las pacientes con lesiones de pronóstico favorable que se someten a escisión quirúrgica sola tuvieron una tasa de recidiva baja (es decir, 2 % al cabo de una mediana de seguimiento de 79 meses). Se realizó otro análisis posterior con estos datos para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[18] Las pacientes con lesiones extirpadas que tienen márgenes que miden 10 mm o más en todas las direcciones tuvieron una probabilidad muy baja de presentar recidiva local con cirugía sola (4 % con una mediana de seguimiento de 8 años).

Ambas revisiones son retrospectivas, no controladas y sujetas a un importante sesgo de selección. Por el contrario, en el ensayo prospectivo del NSABP no se identificó ningún subconjunto de pacientes que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la cirugía con conservación de la mama para el tratamiento de un CDIS.[3,6,13,19]

Para determinar si el tamoxifeno aumenta la eficacia del tratamiento local del CDIS, el NSABP realizó un ensayo prospectivo con enmascaramiento doble (NSABP-B-24).

Datos probatorios (terapia endocrina adyuvante):

1. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía con conservación de la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía con conservación de la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg cada día durante 5 años).[20] En 23 % de las pacientes se encontraron márgenes quirúrgicos positivos o se desconocía el estado de los márgenes quirúrgicos. Alrededor de 80 % de las lesiones medían ≤1 cm y más de 80 % de las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron por la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral nueva o metástasis nuevas.
   • Las mujeres del grupo de tamoxifeno presentaron menos episodios de cáncer de mama a los 5 años que las mujeres tratadas con un placebo (8,2 vs. 13,4 %, P = 0,009).[20][Grado de comprobación: 1iDii]
   • En el grupo de tamoxifeno se redujo el cáncer de mama invasivo ipsilateral de 4,2 a 2,1 % a los 5 años (P = 0,03).
   • En el grupo de tamoxifeno también se redujo la incidencia de neoplasias de mama contralateral (invasivas y no invasivas) de 0,8 a 0,4 % al año (P = 0,01).
   • El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o márgenes dudosos.[21] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de seno [mama]).
   • No se comprobó ninguna ventaja para la supervivencia del uso de tamoxifeno.
2. En el ensayo NSABP-B-24, se asignó al azar a 1804 mujeres para someterse a cirugía con conservación de la mama, radioterapia (50 Gy) y placebo, o cirugía con conservación de la mama, radioterapia y tamoxifeno (20 mg cada día durante 5 años).[20] En 23 % de las pacientes se encontraron márgenes quirúrgicos positivos o se desconocía el estado de los márgenes quirúrgicos. Alrededor de 80 % de las lesiones medían ≤1 cm y más de 80 % de las lesiones se detectaron mediante mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron por la presencia de enfermedad ipsilateral nueva, enfermedad contralateral nueva o metástasis nuevas.
   • No se comprobó ninguna ventaja para la supervivencia del uso de tamoxifeno.
3. En el ensayo con enmascaramiento doble NSABP-B35, 3104 mujeres posmenopáusicas con CDIS tratadas mediante cirugía con conservación de la mama, se asignaron al azar para recibir terapia adyuvante con tamoxifeno o anastrozol, además de la radioterapia adyuvante.
   • El uso de anastrozol se relacionó con una incidencia significativamente menor de episodios de cáncer de mama (CRI, 0,73; P = 0,023), pero no mejoró la supervivencia.[22][Grado de comprobación: 1iDi]
4. En el ensayo Second International Breast Cancer Intervention Study (IBIS II DCIS [NCT00078832]), se inscribieron 2980 mujeres posmenopáusicas en una comparación con enmascaramiento doble de tamoxifeno y anastrozol como terapia adyuvante. Todas las mujeres se habían sometido a cirugía con conservación de la mama, y 71 % de ellas recibieron radioterapia antes.[23]
   • No se encontró diferencia en la tasa de recidiva del cáncer de mama a favor del anastrozol (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,64–1,23; P = 0,49) ni hubo diferencia en la supervivencia.

La decisión de recetar terapia endocrina después de un diagnóstico de CDIS a menudo conlleva a una conversación con la paciente sobre los posibles beneficios y efectos secundarios de cada fármaco.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015. Available onlineNotificación de salida. Last accessed April 8, 2019.
2. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al.: Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 61 (4): 212-36, 2011 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
3. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86 (3): 429-38, 1999. [PUBMED Abstract]
4. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997. [PUBMED Abstract]
5. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982. [PUBMED Abstract]
6. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998. [PUBMED Abstract]
7. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001. [PUBMED Abstract]
8. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000. [PUBMED Abstract]
9. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
10. Chan KC, Knox WF, Sinha G, et al.: Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 91 (1): 9-16, 2001. [PUBMED Abstract]
11. Correa C, McGale P, Taylor C, et al.: Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monogr 2010 (41): 162-77, 2010. [PUBMED Abstract]
12. McCormick B, Winter K, Hudis C, et al.: RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation. J Clin Oncol 33 (7): 709-15, 2015. [PUBMED Abstract]
13. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev 11: CD000563, 2013. [PUBMED Abstract]
14. Page DL, Lagios MD: Pathologic analysis of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Unanswered questions remaining unanswered considering current concepts of ductal carcinoma in situ. Cancer 75 (6): 1219-22; discussion 1223-7, 1995. [PUBMED Abstract]
15. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75 (6): 1223-1227, 1995.
16. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994. [PUBMED Abstract]
17. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al.: A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77 (11): 2267-74, 1996. [PUBMED Abstract]
18. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al.: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340 (19): 1455-61, 1999. [PUBMED Abstract]
19. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast 18 (3): 143-9, 2009. [PUBMED Abstract]
20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999. [PUBMED Abstract]
21. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003. [PUBMED Abstract]
22. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al.: Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 387 (10021): 849-56, 2016. [PUBMED Abstract]
23. Forbes JF, Sestak I, Howell A, et al.: Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ (IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 387 (10021): 866-73, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (07/11/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de amplia revisión.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de seno (mama). El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de seno (mama) son:

• Joseph L. Pater, MD (NCIC-Clinical Trials Group)
• Karen L. Smith, MD, MPH (Johns Hopkins University at Sibley Memorial Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de seno (mama). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro/tratamiento-seno-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

• Actualización: 11 de julio de 2019