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jueves, 19 de diciembre de 2019
Tratamiento de los tumores vasculares infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer
Información general sobre los tumores vasculares infantiles
Las anomalías vasculares conforman un grupo de enfermedades poco frecuentes clasificadas como tumores o malformaciones vasculares. La Asamblea General de la International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVANotificación de salida, abril de 2014), adoptó un sistema de clasificación actualizado que se publicó hace poco.[1] Por lo general, los tumores vasculares son proliferativos, mientras que las malformaciones aumentan de tamaño por la expansión de una anomalía del desarrollo sin proliferación subyacente.
El crecimiento o la expansión de las anomalías vasculares pueden causar problemas clínicos tales como desfiguración, dolor crónico, infecciones recidivantes, coagulopatías (trombóticas y hemorrágicas), disfunción orgánica y muerte. Las personas afectadas a menudo presentan síntomas clínicos progresivos con empeoramiento de la calidad de vida.
Se dispone de opciones limitadas de tratamiento; su eficacia no se ha validado en ensayos clínicos prospectivos. Tradicionalmente, las terapias han sido sobre todo intervenciones y cirugías para aliviar los síntomas. Ahora se dispone de fármacos nuevos, como el propranolol y el sirólimus, para tratar a los pacientes con algunas de estas afecciones complejas. Ya se publicó el primer ensayo clínico prospectivo en el que se usó propranolol para el hemangioma infantil, y también se publicó el primer ensayo clínico prospectivo de evaluación de la eficacia de sirólimus para las anomalías vasculares complejas.[2,3]
Los hemangiomas infantiles, con prevalencia de 4 a 5 %, son los tumores benignos más comunes de la lactancia. Otros tumores vasculares son poco frecuentes. La clasificación de estos tumores ha sido difícil, en especial en el entorno de la población pediátrica, debido a su escasez, la apariencia morfológica atípica, su comportamiento clínico variado y la falta de estratificación independiente de los tumores pediátricos. En 2013, la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó la clasificación de los tumores vasculares de tejido blando. Los tumores pediátricos no se estratificaron de forma independiente y, aunque la mayor parte de la terminología permaneció sin cambios, la categoría intermedia de tumores se dividió en localmente invasor y, con poca frecuencia metastatizante. La clasificación ISSVA de los tumores se basa en la clasificación de la OMS (consultar los Cuadros 1 y 2), pero la clasificación ISSVA utiliza una terminología más precisa y fenotipos acordados por los miembros de ISSVA.
Cuadro 1. Clasificación de los tumores vasculares de la Organización Mundial de la Salud de 2013
Granuloma piógeno (también conocido como hemangioma capilar lobulillar)
Otros
Invasor local o limítrofe
Hemangioendotelioma kaposiforme
Hemangioendotelioma retiforme
Angioendotelioma papilar intralinfático (PILA), tumor de Dabska
Hemangioendotelioma mixto
Sarcoma de Kaposi
Otros
Maligno
Hemangioendotelioma epitelioide
Angiosarcoma
Otros
La calidad de los datos probatorios sobre los tumores vasculares infantiles está limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y la participación en las cohortes, así como la heterogeneidad de los trastornos.
Bibliografía
Wassef M, Blei F, Adams D, et al.: Vascular Anomalies Classification: Recommendations From the International Society for the Study of Vascular Anomalies. Pediatrics 136 (1): e203-14, 2015. [PUBMED Abstract]
Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al.: A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med 372 (8): 735-46, 2015. [PUBMED Abstract]
Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, et al.: Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics 137 (2): e20153257, 2016. [PUBMED Abstract]
Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2013.
International Society for the Study of Vascular Anomalies: ISSVA Classification for Vascular Anomalies. Melbourne, Australia: International Society for the Study of Vascular Anomalies, 2018. Available onlineNotificación de salida. Last accessed November 25, 2019.
Tumores benignos
Los tumores vasculares benignos son los siguientes:
Los hemangiomas infantiles (HI) son los tumores vasculares benignos más comunes de la lactancia: se presentan en 4 a 5 % de los lactantes. No suelen estar presentes en el momento del nacimiento y se diagnostican con mayor frecuencia entre las 3 y 6 semanas de vida.[1-3] La lesión prolifera durante un promedio de 5 meses, se estabiliza y luego involuciona a lo largo de varios años.
Los hemangiomas infantiles son más comunes en las mujeres, los pacientes blancos no hispanos y los lactantes prematuros. Los hemangiomas múltiples son más comunes en los lactantes de gestaciones múltiples.[1,4] Los hemangiomas infantiles se relacionan con la edad avanzada de la madre y las complicaciones placentarias.[1]
Características biológicas
La mayoría de los hemangiomas infantiles se presentan de modo esporádico. Sin embargo, en casos excepcionales obedecen a una anomalía del cromosoma 5 que se presenta con un patrón autosómico dominante.[5] En un estudio en el que se evaluaron los patrones hereditarios de los hemangiomas infantiles, se encontró que 34 % de los pacientes tenía antecedentes familiares de hemangioma infantil, en su mayoría en un pariente de primer grado.[6]
Se comprobó que las células endoteliales del hemangioma infantil son de naturaleza clonal.[7,8] La proliferación del hemangioma infantil se produce durante la vasculogénesis (formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de angioblastos), a diferencia de la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de vasos sanguíneos ya formados). Durante la proliferación, se expresan factores provasculogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FCF), el CD34, el CD31, el CD133, el LYVE-1 y el factor de crecimiento similar a la insulina (FCI)-2.[9-12] Durante la involución, los hemangiomas infantiles exhiben aumento de la apoptosis.[12] Durante esta fase, también aumentan los mastocitos y las concentraciones de metaloproteinasa; asimismo, se produce un aumento regulado del interferón y disminuye el FCF básico (FCFb).[12-14] Durante su desarrollo, las células endoteliales del hemangioma infantil expresan un fenotipo particular que se observa con una tinción positiva para la expresión de un transportador de glucosa (GLUT1). Las células endoteliales placentarias también expresan GLUT1, pero este no se encuentra en otros tumores vasculares como el hemangioma congénito y las malformaciones vasculares.[15]
Es posible que la hipoxia cumpla una función en la patogenia de los hemangiomas. Como se describió antes, los hemangiomas se relacionan con afecciones vinculadas con hipoxia placentaria,[1] y se demostró que hay varias sustancias afectadas por la hipoxia [16,17] en los hemangiomas proliferantes; entre estas, el VEGF-A, el GLUT1 y el FCI-2.[9,11,15] Las hipótesis indican que un hemangioma proliferante es un intento de normalizar el tejido hipóxico que se produce in utero.
Cuadro clínico inicial
La mayoría de los hemangiomas infantiles no están presentes en el momento del nacimiento, pero a menudo se observan lesiones precursoras como telangiectasia, discromía tenue o hipopigmentación de la piel. La lesión se puede confundir con un hematoma debido a un trauma de nacimiento o con una malformación capilar (mancha en vino de Oporto) (consultar la Figura 1).[18,19]
AMPLIARFigura 1. En las fotos de la izquierda se ve una lesión precursora (color claro con halo). En las fotos de la derecha se ve un hemangioma después de que se produjo proliferación (ligeramente levantado con un color central más intenso). Crédito: Israel Fernandez-Pineda, M.D. At birth: al nacimiento; 4 months: 4 meses.
Los hemangiomas infantiles se pueden ubicar en la superficie de la dermis, en la profundidad del tejido subcutáneo, ser combinados o estar en las vísceras. Las lesiones combinadas son comunes. Son más comunes en la cabeza y el cuello, pero se presentan en cualquier lugar del cuerpo. Pueden ser de naturaleza localizada, segmentaria o múltiple.
El aspecto cutáneo de un hemangioma infantil por lo general es de color rojo o carmín, y es firme y caliente en la fase proliferativa. La lesión luego se aclara en el centro y se vuelve tibia y más suave; a continuación, se aplana y pierde el color. El proceso de involución puede tomar varios años y, después de involucionar, es poco común que vuelva a crecer. En dos pacientes tratados con hormona de crecimiento, se observó nuevo crecimiento luego de la involución.[20] Después de realizar investigaciones adicionales, se encontraron receptores de la hormona de crecimiento en las células del hemangioma infantil. Si bien es un resultado preliminar, este hallazgo quizá promueva la investigación etiológica del crecimiento del hemangioma.
Las secuelas permanentes que se presentan después de la involución de los hemangiomas incluyen la telangiectasia, la anetodermia, la piel redundante y un componente superficial persistente (consultar la Figura 2). En un estudio de cohorte retrospectivo de 184 hemangiomas, la incidencia general de secuelas importantes fue de 54,9 %. Estas fueron más comunes en los hemangiomas combinados, hemangiomas con borde elevado o irregular, y hemangiomas superficiales con aspecto de empedrado. Por otra parte, en este estudio se descubrió que la edad promedio de la involución del hemangioma fue los 3,5 años.[21]
Los hemangiomas se suelen diagnosticar por los antecedentes y el aspecto clínico. Pocas veces se necesita una biopsia y solo se realiza si el aspecto, los antecedentes y la presentación clínica inicial son atípicos. Por lo general, no se necesitan pruebas con imágenes, pero si hay una lesión más profunda sin un componente cutáneo, las imágenes por ultrasonido sirven para el diagnóstico porque revelan una lesión de flujo alto con una característica típica de onda Doppler.[22]
Hemangioma infantil de crecimiento mínimo o interrumpido
El hemangioma infantil de crecimiento mínimo o interrumpido (IH-MAG) es una variante del hemangioma que se puede confundir con una deformidad capilar por sus características inusuales. Estos hemangiomas están completamente formados en el momento del nacimiento y se caracterizan por telangiectasias y vénulas con áreas de coloración claras y oscuras en la piel (consultar la Figura 3). Se resuelven de forma espontánea y expresan GLUT1 como característica patológica.[23] Se encuentran, en su mayoría, en la parte inferior del cuerpo pero pueden presentarse en la zona de la cabeza y el cuello; si son segmentarios, es posible que se relacionen con el síndrome PHACE.[24]
AMPLIARFigura 3. El paciente 4 en el momento de la presentación clínica (A) y en el de la resolución (B). El paciente 5 en el momento de la presentación clínica (C) y en el de la resolución (D). Ma, E. H., Robertson, S. J., Chow, C. W., and Bekhor, P. S. (2017), Infantile Hemangioma with Minimal or Arrested Growth: Further Observations on Clinical and Histopathologic Findings of this Unique but Underrecognized Entity. Pediatr Dermatol, 34: 64–71. doi:10.1111/pde.13022. Uso autorizado.
Hemangioma infantil de las vías respiratorias
Los hemangiomas infantiles de las vías respiratorias se suelen relacionar con hemangiomas segmentarios de distribución en barba, que pueden incluir todas o algunas de las siguientes áreas: piel preauricular, mandíbula, labio inferior, mentón o parte anterior del cuello. Es importante que un otorrinolaringólogo evalúe de forma proactiva las lesiones con esta distribución antes de que aparezcan signos de estridor. La incidencia del hemangioma infantil de las vías respiratorias aumenta a medida que se agranda la superficie del área de la barba comprometida.[25] El hemangioma infantil de las vías respiratorias se puede presentar sin lesiones en la piel. En un estudio retrospectivo de la Vascular Anomaly Database del Children's Hospital of Pittsburgh se analizaron 761 casos de hemangioma infantil. Trece pacientes (1,7 %) tenían hemangiomas subglóticos; de esos 13 pacientes, 4 pacientes (30 %) tenían distribución en barba, 2 pacientes (15 %) tenían hemangiomas cutáneos y 7 pacientes (55 %) no tenían lesiones cutáneas.[26] (Para obtener información sobre el tratamiento del hemangioma infantil de las vías respiratorias, consultar la sección de este sumario sobre Terapia con Propranolol).
Compromiso oftálmico de los hemangiomas
Los hemangiomas periorbitarios pueden afectar la visión.[27] Por lo general, esto ocurre con los hemangiomas de la parte media del párpado superior; sin embargo, cualquier hemangioma alrededor de los ojos que sea lo suficientemente grande puede obstruir el eje visual. El médico debe estar atento a los hemangiomas perioculares subcutáneos, porque es posible que estas lesiones se extiendan a la órbita y produzcan exoftalmía o desplazamiento del globo ocular con manifestaciones cutáneas mínimas. Los problemas que producen estas lesiones incluyen astigmatismo debido a presión directa del hemangioma en crecimiento, ptosis, proptosis y estrabismo. Una de las causas más importantes de ceguera prevenible en niños es la ambliopía por privación de estímulos derivada de la obstrucción por un hemangioma. Se debe hacer una evaluación oftalmológica a todos los pacientes con hemangiomas periorbitarios o con cualquier posibilidad de compromiso visual.
Los hemangiomas infantiles se pueden presentar en la conjuntiva (consultar la Figura 4). Estos hemangiomas pueden estar relacionados con otras anomalías oftálmicas y se tratan con betabloqueantes orales o tópicos.[28]
Los síndromes relacionados con el hemangioma infantil son los siguientes:
Síndrome PHACE: el síndrome PHACENotificación de salida es un grupo de enfermedades que se define por la presencia de un hemangioma infantil segmentario grande, por lo habitual ubicado en la cara o la cabeza, que se relaciona con una o más malformaciones congénitas (consultar la Figura 5). El síndrome PHACE es más frecuente en niñas y en neonatos de embarazos únicos nacidos a término y con peso normal.[29-34] El síndrome es frecuente en los pacientes con hemangiomas infantiles. En un estudio prospectivo de 108 lactantes con hemangiomas grandes en la cara se observó que 31 % de los pacientes sufría de síndrome PHACE.[35]AMPLIARFigura 5. Hemangioma infantil segmentario (tipo placa) distribuido en la zona de la barba. El paciente tiene un aumento de riesgo de presentar el síndrome PHACE, hemangioma infantil en las vías respiratorias y ulceración. Se realizó una traqueotomía debido a un hemangioma muy difuso en las vías respiratorias. Crédito: Denise Adams, M.D.
En una reunión de un grupo de expertos, se establecieron criterios de consenso para el síndrome PHACE definitivo y posible, de la siguiente manera:[31]
PHACE
P (posterior): anomalías de la fosa posterior. Las anomalías incluyen malformaciones de la fosa posterior, como el complejo de Dandy-Walker, la hipoplasia cerebelosa, la atrofia y la disgenesia o agenesia del vermis. Los efectos de estas anomalías incluyen retrasos del desarrollo y disfunción hipofisaria.[36]
H (hemangioma): hemangioma. Un hemangioma segmentario grande sobre la cara, el cuello y, con poca frecuencia, el tórax y el área del hombro.
A (arterial): anomalías arteriales. Las anomalías cerebrovasculares incluyen anormalidades en la arteria carótida, y ausencia, dilatación o estrechamiento de los vasos encefálicos. Estas anomalías, en especial de la arteria carótida, producen obstrucción arterial progresiva e incluso accidente cerebrovascular. Se describieron otros problemas neurológicos en la lactancia y la niñez.[33,34,37-39]
C (cardiac): anomalías cardíacas. Las anomalías cardíacas más comunes son la coartación aórtica (la coartación es más proximal y afecta segmentos más largos), las anomalías intrincadas del cayado aórtico y los defectos de comunicación interauricular o interventricular.
E (eye): anomalías oculares. Las anomalías oculares incluyen la microftalmia, las anomalías vasculares retinianas y los vasos retinianos fetales persistentes, la exoftalmía, el coloboma y la atrofia del nervio óptico. Estas anormalidades son poco comunes y se presentan en entre 7 y 10 % de los pacientes.[40]
Para diagnosticar el síndrome PHACE se necesita examen clínico, evaluación cardíaca con ecocardiograma, evaluación oftalmológica, e imágenes por resonancia magnética (IRM) o angiografía por resonancia magnética (ARM) de la cabeza, el cuello y el mediastino. Los pacientes necesitan vigilancia a corto y largo plazos de los efectos descritos. Otros problemas incluyen retrasos en el habla y el lenguaje, disfagia, hipoacusia (conductiva y neurosensorial) y migrañas de inicio temprano.[41-43]
En un informe de dos pacientes con hemangioma infantil retrorbitario y arteriopatía, se indicó una posible presentación inicial nueva del síndrome PHACE.[44] Para los pacientes con proptosis, desviación del globo ocular y estrabismo se recomienda una IRM/ARM. Es posible que se necesiten pruebas adicionales para el síndrome PHACE según los hallazgos en el sistema nervioso central (SNC).
Síndrome LUMBAR/PÉLVICO/SACRO: los hemangiomas localizados sobre la columna lumbar o sacra quizá se relacionen con problemas genitourinarios, anomalías anorrectales o problemas neurológicos como la médula anclada.[45-48] Para describir el síndrome de hemangioma segmentario en las áreas lumbar, pélvica y sacra, se han utilizado los siguientes criterios. Este síndrome se ha descrito en la bibliografía con varios acrónimos en inglés:
LUMBAR
L (lower-body): hemangioma de la parte inferior del cuerpo y otros defectos cutáneos.
U (urogenital): anomalías o ulceraciones urogenitales.
M (myelopathy): mielopatía.
B (bone): deformidades óseas.
A (anorectal): malformaciones o anomalías arteriales anorrectales.
R (renal): anomalías renales.
PELVIS
P (perineal): hemangioma perineal.
E (external): malformaciones de genitales externos.
L (lipomyelomeningocele): lipomielomeningocele.
V (vesicorenal): anomalías vesicorrenales.
I (imperforate): ano imperforado.
S (skin): papiloma cutáneo.
SACRAL
S (spinal): disrafia espinal.
A (anogenital): anogenital.
C (cutaneous): cutáneo.
RAL (renal associated lumbosacral): anomalías renales y urológicas relacionadas con un angioma de localización lumbosacra.
Las lesiones segmentarias sobre el pliegue interglúteo y la columna lumbar se deben evaluar con ecografía o IRM, según la edad del paciente.
Los lactantes con más de 5 hemangiomas se deben evaluar para identificar hemangiomas viscerales. El sitio de compromiso más común es el hígado, en donde se pueden observar lesiones múltiples o difusas.[49,50] A menudo, estas lesiones son asintomáticas pero, en una minoría de casos, se presentan síntomas de insuficiencia cardíaca secundaria a derivaciones de los vasos grandes, síndrome compartimental o hipotiroidismo profundo por la expresión de la yodotironina desyodinasa.[51] Se pueden presentar hemangiomas hepáticos difusos sin lesiones cutáneas. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tumores vasculares hepáticos benignos). Otras complicaciones poco frecuentes de los hemangiomas viscerales que dependen del compromiso de órganos específicos, son la hemorragia gastrointestinal, la ictericia obstructiva y las secuelas en el SNC por efectos de la masa tumoral.
Tratamiento del hemangioma infantil
Las opciones de tratamiento del hemangioma infantil son las siguientes:
Terapia con láser de colorante pulsado. Por lo general, se utiliza para los hemangiomas ulcerados y las lesiones residuales como una telangiectasia después del período de proliferación.[52] La terapia con láser de colorante pulsado ayuda a controlar el dolor de los hemangiomas infantiles ulcerados. El uso de esta terapia de láser como tratamiento inicial para los hemangiomas infantiles es objeto de controversia.
Extirpación quirúrgica. Con el advenimiento de nuevos tratamientos médicos, la cirugía se reserva para lesiones ulceradas, lesiones residuales, lesiones perioculares grandes que interfieren con la visión y lesiones en la cara con un efecto cosmético que no reacciona bien a la terapia médica.[53]
El propranolol, que es un bloqueante β no selectivo, es la terapia de primera línea para los hemangiomas infantiles. Los posibles mecanismos de acción incluyen vasoconstricción o disminución de la expresión del VEGF y FCFb, lo que conduce a la apoptosis.[54,55] Los mecanismos específicos de acción están en investigación.
El efecto del propranolol se observó por primera vez en dos lactantes tratados por problemas cardíacos en Europa. Se observó cambio de color, ablandamiento y disminución del tamaño del hemangioma. Desde entonces, se notificaron los resultados de un ensayo aleatorizado controlado.[56] En 2014, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el clorhidrato de propranolol para el tratamiento del hemangioma infantil proliferante.
Hay muchos otros informes publicados sobre la eficacia y la inocuidad del propranolol.[57-61] La ausencia de respuesta al tratamiento es infrecuente. La terapia con propranolol por lo general se usa durante la fase de proliferación, pero también es eficaz para pacientes mayores de 12 meses con hemangiomas infantiles.[62]
Datos probatorios (terapia con propranolol):
En un ensayo aleatorizado grande patrocinado por la industria, 456 lactantes de 5 semanas a 5 meses con un hemangioma infantil proliferante de por lo menos 1,5 cm recibieron un placebo o el propranolol (1 mg/kg por día o 3 mg/kg por día) durante 3 o 6 meses. Después de un análisis provisional de los primeros 188 pacientes que completaron 24 semanas del tratamiento del ensayo, se seleccionó el régimen de 3 mg/kg por día durante 6 meses para el análisis final de eficacia.[56][Grado de comprobación: 1iDiv]
De los pacientes que recibieron el régimen seleccionado, 88 % mostraron mejoría en la semana 5, en comparación con 5 % en los pacientes que recibieron el placebo.
Los efectos adversos fueron poco frecuentes.
En 635 lactantes con hemangioma infantil, la tasa de respuesta general fue de 91 % después de la administración de 2 mg/kg por día; la mayoría de los pacientes exhibieron regresión y solo 2 % tuvieron efectos secundarios, ninguno grave.[61][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
En un metanálisis en el que se evaluaron 5130 pacientes de 61 estudios, se concluyó que el propranolol fue más eficaz e inocuo que otros tratamientos para el hemangioma infantil.[63]
Las lesiones de hemangioma infantil de las vías respiratorias son poco frecuentes; por lo tanto, hay pocos estudios prospectivos. En un metanálisis de 61 pacientes se observó una tendencia a la disminución del fracaso del tratamiento con estrategias de dosis incrementales, lo que es compatible con el uso de dosis más altas de propranolol para estos pacientes (3 mg/kg por día). En el análisis también se indicó que el uso simultáneo de corticoesteroides y propranolol quizás haya reducido la eficacia en los pacientes de hemangiomas infantiles segmentarios de las vías respiratorias; sin embargo, los tratamientos anteriores con corticoesteroides no fueron nocivos.[64] Se necesitan nuevos estudios prospectivos para validar estos resultados.
A partir de las recomendaciones del panel de consenso de expertos y de revisiones actualizadas, las consideraciones para la administración de la terapia con propranolol son las siguientes:[65-67]
Inicio del tratamiento: el tratamiento se debe llevar a cabo en consulta con un especialista en anomalías vasculares pediátricas con pericia en el diagnóstico y el tratamiento de los tumores vasculares infantiles, y en el uso de propranolol en los niños. De acuerdo con un panel de consenso de expertos, se sugiere que se considere la hospitalización para iniciar la administración del propranolol oral en las siguientes circunstancias:[65]
Lactantes de 5 semanas de edad o menos (corregida por la edad gestacional).
Lactante de cualquier edad con apoyo social insuficiente.
Lactante de cualquier edad con afecciones comórbidas que tengan efectos en el sistema cardiovascular o respiratorio, incluso hemangiomas de las vías respiratorias sintomáticos.
Lactante de cualquier edad con afecciones que alteren la regulación de la glucemia.
La evaluación pretratamiento (paciente hospitalizado o ambulatorio) incluye los siguientes aspectos:
Antecedentes, con especial atención a las anomalías cardiovasculares y respiratorias (por ejemplo, problemas de alimentación, disnea, taquipnea, diaforesis, sibilancias, soplo cardíaco), y antecedentes familiares de bloqueo cardíaco o arritmia.
Examen físico que incluya una evaluación cardíaca y pulmonar, así como la medición de la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
No se llegó a un acuerdo sobre la necesidad de realizar un electrocardiograma antes del tratamiento; sin embargo, en 2 estudios se determinó que no había contraindicaciones para la terapia con betabloqueantes en 6,5 a 25 % de los pacientes que presentaron anomalías en el electrocardiograma.[67,68] Se debe considerar un electrocardiograma en niños con frecuencia cardíaca más baja de la normal para la edad, y antecedentes de arritmia o arritmia detectada durante el examen.
Antecedentes familiares de enfermedad cardíaca congénita o antecedentes maternos de enfermedades del tejido conjuntivo.
Dosificación: por lo general, la dosificación que se usa es de 1 a 3 mg/kg por día dividida en 2 o 3 dosis. Los pacientes inician con una dosis de 0,5 a 1 mg/kg por día y, luego, se va aumentando la dosis. Al comienzo, la dosificación de 3 veces por día se recomienda para lactantes menores de 8 semanas y pacientes con síndrome PHACE.
Vigilancia: la vigilancia varía según la institución donde se lleve a cabo. Sin embargo, el propranolol oral alcanza su valor máximo después de 1 a 3 horas de la administración, por ello en la mayoría de los centros se mide la frecuencia cardíaca 1 y 2 horas después de cada dosis y, luego, cuando se aumenta la dosis por lo menos 0,5 mg/kg por día. La educación de los padres y el paciente incluye cuándo interrumpir el medicamento, los síntomas de hipoglucemia, la alimentación necesaria durante la noche y el momento en que se deben comunicar con el médico por problemas, como una enfermedad que quizá interfiera con la ingesta oral, o que posiblemente lleve a deshidratación o dificultades respiratorias.
Contraindicaciones: la terapia con propranolol está contraindicada en lactantes y niños que tienen los siguientes problemas:
Bradicardia sinusal.
Hipotensión.
Bloqueo auriculoventricular mayor que de primer grado.
Insuficiencia cardíaca.
Asma.
Hipersensibilidad.
Síndrome PHACE. Es posible que el síndrome PHACE con arteriopatía en el SNC o con coartación de la aorta sea una contraindicación relativa. La decisión de tratar se debe tomar en consulta con neurología y cardiología.
Efectos adversos: los efectos adversos del propranolol son los siguientes:[69]
Hipoglucemia.
Hipotensión.
Bradicardia.
Trastornos del sueño.
Diarrea o estreñimiento.
Extremidades frías.
Estas complicaciones se notificaron en varios estudios y las complicaciones graves fueron infrecuentes.[69] El riesgo de estas complicaciones aumenta en pacientes con comorbilidades y enfermedades simultáneas, como diarrea, vómitos e infecciones respiratorias. Se debe considerar la necesidad de vigilancia estricta y posibles períodos de interrupción del medicamento durante períodos de enfermedad.
Duración del tratamiento: no existen pautas consensuadas para la duración del tratamiento con propranolol. En un estudio multiinstitucional prospectivo donde se evaluó la eficacia y la inocuidad del propranolol en pacientes de riesgo alto, la administración de propranolol durante un mínimo de 6 meses, a niños de hasta 12 meses, aumentó el éxito del tratamiento; la dosis de propranolol fue de 3 mg/kg por día. Los resultados del tratamiento se mantuvieron hasta 3 meses después de interrumpir la terapia. La eficacia y la inocuidad del propranolol en este estudio fueron similares a las que se notificaron en otros estudios.[70]
Reactivación del hemangioma tras la terapia con propranolol: la reactivación es el crecimiento de hemangiomas infantiles después del cese de la administración de propranolol. En una revisión retrospectiva de 997 pacientes de hemangioma infantil en múltiples instituciones, se encontró una tasa de reactivación de 25,3 % en 912 pacientes para los que se contó con datos suficientes. En un análisis univariante, los factores relacionados con la reactivación incluyeron la interrupción del tratamiento antes de los 9 meses de edad, el sexo femenino, la localización en la cabeza o el cuello, el patrón segmentario y el compromiso de piel profunda o combinada. En un análisis multivariante, solo se observó una relación significativa entre los hemangiomas infantiles profundos y el sexo femenino.[71]
Crecimiento tardío de los hemangiomas infantiles: es posible que el crecimiento de un hemangioma se presente en pacientes mayores de 3 años y se ha informado de su crecimiento hasta los 8,5 años. Los factores de riesgo asociados incluyen la morfología segmentaria, los hemangiomas grandes, el síndrome PHACE y las lesiones cutáneas y subcutáneas profundas en la cabeza y el cuello.[72]
Otras terapias con bloqueantes β selectivos
Debido a la naturaleza no selectiva y lipofílica del propranolol, que tiene la capacidad de pasar la barrera hematoencefálica, se están usando otros bloqueantes β para tratar los hemangiomas infantiles. En dos pequeños estudios comparativos, no hubo diferencia en la eficacia entre el propranolol y el atenolol.[73,74] En un estudio retrospectivo de nadolol, se observaron resultados similares.[75] En un estudio prospectivo de 76 lactantes tratados con atenolol, se observó eficacia e inocuidad similares a las del propranolol.[76][Grado de comprobación: 3iiDiv] Se necesitan más estudios para evaluar las diferencias de toxicidad entre estos fármacos y el propranolol. Hay algunos indicios de que los bloqueantes β más selectivos producen menos efectos secundarios.[77]
Terapia con corticoesteroides
Antes del propranolol, los corticoesteroides eran el tratamiento de primera línea para el hemangioma infantil. Se usaron por primera vez al final de la década de 1950, pero nunca recibieron la aprobación de la FDA de los Estados Unidos. La terapia con corticoesteroides se tornó menos popular debido a los efectos secundarios agudos y a largo plazo de estos fármacos (irritabilidad gastrointestinal, inmunodepresión, inhibición corticosuprarrenal, características cushingoides y retraso del crecimiento).
Los corticoesteroides (prednisona y metilprednisolona) se usan a veces cuando la terapia con bloqueantes β está contraindicada o como tratamiento inicial mientras el paciente comienza a recibir el bloqueante β.[78]
Terapia con bloqueantes β tópicos
Los bloqueantes β tópicos se usan sobre todo para el tratamiento de hemangiomas superficiales, localizados y pequeños como alternativa a la observación. También se han usado en combinación con terapia sistémica para los hemangiomas complicados o con el fin de prevenir la reactivación en un hemangioma cuando se comienza a disminuir la terapia sistémica.[79-81]
Se ha usado timolol tópico en una solución oftálmica de gel al 0,5 %. Se aplica una gota en el hemangioma 2 o 3 veces por día hasta que se logra una respuesta estable.
Este tratamiento tiene pocos efectos adversos, pero los lactantes con edad posmenstrual menor de 44 semanas y peso de menos de 2500 g en el momento de iniciar el tratamiento, quizá estén en riesgo de efectos adversos tales como bradicardia, hipotensión, apnea e hipotermia.[82,83] De ser necesario, se recomienda la vigilancia minuciosa de la temperatura, la presión arterial y la frecuencia cardíaca al comienzo y durante la terapia con timolol tópico en los lactantes prematuros y de bajo peso al nacer con hemangiomas infantiles.
Datos probatorios (terapia con bloqueantes β tópicos):
En un estudio multicéntrico retrospectivo de cohorte, se trató con timolol al 0,5 % 2 veces por día a 731 niños con hemangiomas de predominio superficial. Se observó una mejora importante del color en 92 % de los pacientes y mejora del tamaño, extensión y volumen en 77 %. El timolol tópico por lo general se toleró bien. Sin embargo, hay pocos datos sobre su inocuidad.[81]
Terapia combinada para los hemangiomas complicados
La terapia combinada se considera al inicio del tratamiento para las lesiones complicadas con alteraciones funcionales o compromiso orgánico, o se utiliza al final de la terapia sistémica para prevenir el crecimiento nuevo de un hemangioma en reactivación. Se necesita más investigación sobre la eficacia e inocuidad de estos regímenes.
Datos probatorios (terapia combinada para los hemangiomas complicados):
En un estudio aleatorizado prospectivo en el que se comparó propranolol y 2 semanas de terapia con corticoesteroides con propranolol solo, se descubrió una disminución en el tamaño del hemangioma a las 2, 4 y 8 semanas, pero no se encontró diferencia estadística del tamaño a los 6 meses.[84]
En un estudio aleatorizado prospectivo en el que se comparó timolol y propranolol con propranolol solo, se informó acerca de la atenuación del color del hemangioma infantil en el grupo que recibió timolol, pero no se encontró diferencia en el tamaño general del hemangioma infantil entre los dos grupos de tratamiento.[85]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los hemangiomas infantiles
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
NCT02505971 (Nadolol Versus Propranolol in Children With Infantile Hemangioma): en este estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado del Toronto Sick Kids, se evalúa la eficacia e inocuidad de ambos grupos (nadolol y propranolol). Participarán pacientes con hemangiomas que necesiten tratamiento sistémico.
NCT02913612 (Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of Topical Timolol in Infants With Infantile Hemangioma [TIM01]): este es un estudio multicéntrico, aleatorizado con enmascaramiento doble de farmacocinética, eficacia e inocuidad. Se compara maleato de timolol al 0,25 % con maleato de timolol al 0,5 %.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Hemangiomas congénitos
Los hemangiomas congénitos son tumores vasculares benignos que proliferan in utero. La evolución de estas lesiones está completa en el momento del nacimiento. En el estudio histológico estas lesiones no expresan GLUT1, a diferencia de los hemangiomas infantiles. Estos hemangiomas suelen ser cutáneos, pero se pueden localizar en las vísceras. Las complicaciones son hemorragia, insuficiencia cardíaca transitoria y coagulopatía transitoria.[88]
Para el médico que no está familiarizado con estas lesiones, el diagnóstico de los hemangiomas congénitos es difícil. Los criterios diagnósticos incluyen una lesión purpúrica completamente formada en el momento del nacimiento, con frecuencia hay un halo alrededor de la lesión y se observa flujo alto en la imagen ecográfica. Para el diagnóstico es esencial la observación de la estabilidad o cambio de tamaño con el paso del tiempo. Estas lesiones no aumentan de tamaño a menos que haya hemorragia dentro del tumor.
Se encontraron algunas mutaciones activadoras en GNAQ y GNA11 que se relacionan con los hemangiomas congénitos.[89] Se necesitan estudios adicionales para evaluar la importancia de estos hallazgos, así como la posibilidad de que ayuden al diagnóstico y a entender las características fisiopatológicas.
Los hemangiomas congénitos se subdividen en las tres formas siguientes:
Hemangiomas congénitos de involución rápida (RICH). Estas lesiones tienen flujo alto y gran tamaño, están completamente formadas al nacer, pero empiezan a involucionar rápido al cabo de 12 a 15 meses. Es posible que se ulceren y sangren, y pueden causar insuficiencia cardíaca transitoria y coagulopatía leve. Después de la involución, por lo general se observan algunos cambios residuales en la piel (consultar la Figura 6).[90-93] En una serie de casos retrospectivos de hemangiomas congénitos, se observaron varios hallazgos ecográficos de riesgo alto para RICH. Los lagos venosos se relacionaron con insuficiencia cardíaca y se observó un mayor riesgo de hemorragia con los lagos venosos y la ectasia venosa. Los lactantes con RICH se deben evaluar mediante ecografía y realizar un seguimiento riguroso en el caso de que se observen estas características de riesgo alto.[94]AMPLIARFigura 6. Apariencia típica de un hemangioma cutáneo congénito en un recién nacido. Observar la masa pedunculada. Esta lesión (RICH) involucionó con el tiempo, pero persistieron algunos cambios residuales en la piel. Crédito: Denise Adams, M.D.
Hemangiomas congénitos de involución parcial (PICH). Estas lesiones están completamente formadas al nacer y su involución es parcial.[95]
Hemangiomas congénitos sin involución (NICH). Estas lesiones están formadas al nacer y nunca involucionan. Según la localización de las lesiones y si causan deterioro funcional, es posible que se necesite extirpación quirúrgica.[96,97]
Tumores vasculares hepáticos benignos
En la bibliografía, los tumores vasculares hepáticos se suelen clasificar como hemangioendoteliomas hepáticos; una clasificación amplia que ya no se usa. Estos tumores se clasifican de acuerdo con sus características clínicas y la evaluación radiológica.
Las lesiones se suelen dividir en las tres categorías siguientes:[50]
En las IRM, los tumores vasculares hepáticos son hiperintensos en las imágenes T2 e hipotensos en las imágenes T1; las imágenes después del contraste exhiben realce periférico temprano con realce difuso posterior.[50]
Las lesiones focales en el hígado, por lo general son hemangiomas congénitos (RICH o NICH) (consultar la Figura 7). Los RICH se pueden manifestar con síntomas de insuficiencia cardíaca y coagulopatía leve a moderada.
Las opciones de tratamiento de las lesiones vasculares focales son las siguientes:
Tratamiento de apoyo.
Embolización para las derivaciones sintomáticas. Este procedimiento lo debe realizar un radiólogo intervencionista con pericia en el tratamiento de anomalías vasculares.[98]
Cirugía. Los pacientes con un hemangioma congénito hepático focal sintomático que no reaccionan bien al tratamiento de apoyo o a la intervención radiológica quizá sean aptos para someterse a una resección quirúrgica. Esta es una situación infrecuente que debe evaluar un equipo interdisciplinario de anomalías vasculares.
Ningún medicamento ha demostrado ser un tratamiento eficaz para estas lesiones; los lactantes necesitan apoyo durante este período inicial hasta que comienza la involución.[50] Es posible diagnosticar estas lesiones antes del nacimiento. En situaciones poco frecuentes, el tratamiento materno con medicamentos como corticoesteroides fue eficaz, pero es más probable que la causa haya sido una involución natural.[99]
AMPLIARFigura 7. Lesión hepática única (hemangioma intrahepático congénito). IRM de un hemangioma congénito. Observar el realce central característico del hemangioma intrahepático congénito. Crédito: Denise Adams, M.D.
Las lesiones hepáticas multifocales son hemangiomas infantiles. Es posible que no sea necesario tratar las lesiones multifocales si el paciente es asintomático; por lo general, estas lesiones siguen el mismo curso proliferativo y de involución que los hemangiomas cutáneos.[50] Estas lesiones se vigilan de cerca y, si hay crecimiento, se debe considerar la terapia con propranolol. Si se necesita propranolol, las dosis de hasta 2 mg/kg son eficaces.
Las lesiones hepáticas difusas pueden ser muy graves (consultar la Figura 8). Las complicaciones incluyen hipotiroidismo causado por expresión de la yodotironina desyodinasa, insuficiencia cardíaca congestiva y síndrome compartimental.[49,50,100,101]
AMPLIARFigure 8. Lesiones hepáticas difusas en una imagen clásica por tomografía computarizada (TC). Observar el realce periférico en la fase de contraste temprana. Crédito: Denise Adams, M.D.
Las opciones de tratamiento de las lesiones hepáticas difusas son las siguientes:
Propranolol: los bloqueantes β constituyen el tratamiento más común para los hemangiomas infantiles difusos del hígado y algunos hemangiomas multifocales del hígado. Se indican dosis de tratamiento de 2 a 3 mg/kg por día.[56]
Quimioterapia: se han utilizado corticoesteroides, ciclofosfamida y vincristina para tratar el hemangioma hepático difuso infantil.[50,102,103]
Trasplante: si un paciente no reacciona bien al tratamiento médico, es posible que esté indicado realizar un trasplante.[104] El trasplante se considera solo para los pacientes con lesiones difusas graves que tienen falla orgánica multisistémica y para los que no hay tiempo de usar una farmacoterapia eficaz.
Se notificaron casos aislados de malignidad en pacientes con hemangiomas infantiles hepáticos difusos.[105] No está claro si todos los casos eran una transformación de una lesión benigna a un fenotipo maligno; sin embargo, si la lesión no reacciona bien a la terapia estándar se debe considerar una biopsia. Se necesitan más evaluación y consenso para determinar si estos pacientes se deben vigilar durante un período de tiempo más largo con ecografía hepática. (Para obtener más información, consultar la sección Angiosarcoma de tejido blando de este sumario).
El diagnóstico diferencial de las lesiones vasculares hepáticas siempre incluye los tumores hepáticos malignos; por lo tanto, la alfafetoproteína (AFP) se debe incluir en los análisis de laboratorio iniciales. En los hemangiomas congénitos e infantiles de hígado, las concentraciones de AFP pueden elevarse sobre los niveles iniciales, pero después disminuyen con rapidez al cabo de 1 a 2 meses; sin embargo, no hay estudios prospectivos en los que se evalúe el aumento de la AFP.[106,107] En recién nacidos con insuficiencia cardíaca congestiva, algunos hepatoblastomas hipervasculares se han diagnosticado por error como hemangiomas infantiles. Otros tumores de diagnóstico diferencial son el angiosarcoma, el neuroblastoma metastásico y los hamartomas mesenquimatosos. Si hay dudas sobre el diagnóstico, se recomienda una biopsia, aunque hay riesgo de hemorragia por el procedimiento.[108]
Hemangioma fusocelular
Cuadro clínico inicial
Los hemangiomas fusocelulares, inicialmente llamados hemangioendoteliomas fusocelulares, a menudo se presentan como lesiones superficiales (piel y tejido subcutáneo) y dolorosas que comprometen las extremidades distales en niños y adultos.[109,110] Los tumores se ven como lesiones de color marrón rojizo o azulado que comienzan como un solo nódulo y luego, con el paso de los años, se convierten en lesiones multifocales dolorosas. Se pueden ver las lesiones en el síndrome de Maffucci (hemangiomas cutáneos de células fusiformes que se presentan con tumores cartilaginosos y encondromas) y el síndrome de Klippel-Trenaunay (malformaciones capilares, linfáticas o venosas), anomalías linfáticas generalizadas, linfedema y trombo organizado.[111,112]
Estos tumores están bien circunscritos, a veces contienen flebolitos y tienen espacios cavernosos llenos de sangre que se alternan con áreas nodulares de proliferación de células fusiformes. Un porcentaje importante de hemangiomas fusocelulares son completamente intravasculares. La vena que contiene el tumor es anormal, así como los vasos sanguíneos que no forman parte de la masa tumoral.[111,112]
Tratamiento del hemangioma fusocelular
No hay un tratamiento estándar para el hemangioma fusocelular porque no se ha estudiado en ensayos clínicos. La extirpación quirúrgica suele ser curativa, aunque hay un riesgo de recidiva.[111,112]
Hemangioma epitelioide
Cuadro clínico inicial
Los hemangiomas epitelioides son lesiones benignas que, por lo general, se presentan en la piel y el tejido subcutáneo, pero también se presentan en otras áreas, como el hueso, con lesiones focales o multifocales.[111,113] Es posible que los hemangiomas epitelioides sean un proceso reactivo porque se pueden relacionar con un trauma local y surgir durante el embarazo. Los pacientes suelen presentar inflamación local y dolor en el sitio comprometido. En el hueso, se presentan como lesiones líticas bien definidas que comprometen la metáfisis y la diáfisis de los huesos largos.[111,114] Pueden tener un modelo mixto de destrucción ósea lítica y esclerótica.
En la evaluación patológica, exhiben capilares de calibre pequeño con citoplasma eosinofílico y vacuolado, y núcleos ovales grandes con surcos y lobulados. Las células endoteliales son redondeadas y maduras, y se observan vasos bien formados rodeados de múltiples células endoteliales epitelioides con citoplasma abundante. Carecen de atipia celular y actividad mitótica.[111,113,114]
En un informe de una sola institución se revisaron 11 pacientes con hemangiomas epitelioides (mediana de edad, 14,4 años) diagnosticados entre 1999 y 2017. Las lesiones estaban presentes en las extremidades inferiores (5 pacientes), el cráneo (3 pacientes), la pelvis (2 pacientes) y la columna (1 paciente). Cinco pacientes tenían enfermedad multifocal. Los pacientes presentaban dolor localizado y síntomas neurológicos, incluso daño de pares craneales. No se observó atipia citológica significativa y las células endoteliales fueron positivas para CD31 y ERG, y negativas para citoqueratina y CAMPTA1. La mediana de seguimiento fue de 1,5 años. Se usaron varias modalidades de tratamiento, incluso la cirugía, la embolización endovascular, la crioablación y el tratamiento médico. De los pacientes, 1 recibió sirólimus y otro paciente recibió interferón; en ambos casos las lesiones se redujeron durante el primer año de seguimiento. El paciente más joven, de 2,5 años, presentó lesiones craneales multifocales que remitieron de forma parcial luego de un año.[115]
Tratamiento del hemangioma epitelioide
No hay un tratamiento estándar para el hemangioma epitelioide porque no se ha estudiado en ensayos clínicos. El tratamiento incluye raspado, escleroterapia y resección, o, con poca frecuencia, radioterapia.[111,114]
Granuloma piógeno (hemangioma capilar lobulillar)
Cuadro clínico inicial
El granuloma piógeno, que se conoce como hemangioma capilar lobulillar, es una lesión reactiva benigna que se presenta en cualquier edad, incluso durante la lactancia, aunque es más común en niños mayores y adultos jóvenes. Se manifiesta como lesiones únicas o múltiples.[116-119] Estas lesiones pueden surgir de manera espontánea, en sitios de trauma o dentro de malformaciones capilares o arteriovenosas. Los granulomas piógenos también se relacionaron con medicamentos como los anticonceptivos orales y los retinoides. La mayoría se presenta como masas solitarias, pero se han descrito lesiones múltiples (agrupadas) o, de manera infrecuente, lesiones diseminadas. Estas lesiones se ven como nódulos vasculares pequeños o grandes, lisos o lobulados, que pueden crecer rápidamente, a veces durante semanas o meses, y tienden a sangrar de manera profusa. Por lo general, estas lesiones son cutáneas, pero se observan granulomas piógenos profundos o subcutáneos que imitan otras lesiones vasculares.[120]
Desde el punto de vista histológico, estas lesiones se componen de capilares y vénulas con células endoteliales redondeadas separadas en lóbulos por estroma fibromixoide. Con el tiempo, algunas lesiones no tratadas se atrofian, se tornan fibromatosas y remiten lentamente.
Tratamiento del granuloma piógeno
El tratamiento a menudo consiste en extirpación de espesor total, raspado o fotocoagulación con láser, pero la recidiva es común.[121] En una serie de casos pequeña de 4 pacientes con granulomas piógenos superficiales adquiridos en el ojo, se administró tratamiento con timolol tópico al 0,5 % 2 veces por día durante 21 días. En todos los casos, se produjo una resolución completa sin recidiva durante por lo menos 3 meses. Se necesitan nuevos estudios prospectivos para validar estos resultados.[122] En un estudio de 22 pacientes con granuloma piógeno tratados con ungüento de propranolol tópico al 1 % con oclusión, se encontró que 59 % de los pacientes logró una respuesta completa (media, 66 días), 18 % de los pacientes tenía enfermedad estable y 22 % de los pacientes no respondieron al tratamiento.[123] En este estudio, solo se evaluaron los efectos tóxicos en la piel. Los autores no hicieron comentarios sobre la penetrancia de la formulación de propranolol ni incluyeron una evaluación de la inocuidad de los efectos secundarios, como la hipoglucemia, ni sobre los efectos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial.
Angiofibroma
Cuadro clínico inicial
Los angiofibromas son neoplasias benignas poco frecuentes en la población pediátrica. Por lo general, son lesiones cutáneas relacionadas con esclerosis tuberosa, que se ven como pápulas rojas en la cara.
Tratamiento del angiofibroma
Se han utilizado la extirpación del tumor, los tratamientos con láser y los tratamientos tópicos como el sirólimus.[124-126]
Angiofibroma nasofaríngeo juvenil
Cuadro clínico inicial
Los angiofibromas nasofaríngeos juveniles representan 0,5 % de todos los tumores de cabeza y cuello.[127] Desde el punto de vista histológico, los angiofibromas nasofaríngeos juveniles son tumores vasculares benignos, pero pueden ser destructivos a nivel local: se diseminan desde la cavidad nasal a la nasofaringe, los senos paranasales, la órbita y la base del cráneo con extensión intracraneal. En algunas publicaciones se indicó una influencia hormonal en el angiofibroma nasofaríngeo juvenil, con énfasis en los mecanismos moleculares participantes.[128,129]
Tratamiento del angiofibroma nasofaríngeo juvenil
Si bien la extirpación quirúrgica es el tratamiento preferido, puede ser difícil debido a la extensión de la lesión. En una revisión retrospectiva de una sola institución sobre los angiofibromas nasofaríngeos juveniles, se identificó a 37 pacientes con diseminación lateral.[130] La diseminación anterolateral a la fosa pterigopalatina se presentó en 36 pacientes (97 %) y la diseminación más allá de la fosa infratemporal en 20 pacientes (54 %). En 16 pacientes (43 %), se observó diseminación posterolateral (posterior a la apófisis pterigoidea o entre sus placas). La tasa de recidiva fue de 29,7 % (11 de 37 pacientes). La tasa de recidiva en pacientes con diseminación anterior o posterolateral fue significativamente más alta que en los pacientes con diseminación anterolateral sola.
Los angiofibromas nasofaríngeos juveniles también se han tratado con radioterapia, quimioterapia, terapia con interferón α y sirólimus.[131-134]
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Tumores intermedios (localmente invasores)
Hemangioendotelioma kaposiforme y angioma en penacho
El hemangioendotelioma kaposiforme y el angioma en penacho son tumores vasculares infrecuentes que se presentan de manera típica durante la lactancia o la niñez temprana, pero también se notificaron casos en adultos. Se cree que ambos tumores constituyen variantes de la misma enfermedad, porque ambos pueden ser localmente invasores y causar el fenómeno de Kasabach-Merritt, una coagulopatía grave potencialmente mortal caracterizada por trombocitopenia profunda e hipofibrinogenemia. En este texto se tratan como una sola entidad: hemangioendotelioma kaposiforme.
Incidencia
Aunque no se conoce la incidencia exacta del hemangioendotelioma kaposiforme, se calcula en 0,07 casos anuales por cada 100 000 niños.[1-3] Las lesiones afectan ambos sexos por igual; la mayoría surge en el período neonatal, la mitad está presente en el nacimiento y otras se manifiestan durante la infancia o la edad adulta.[4]
Características patológicas
El hemangioendotelioma kaposiforme se caracteriza por capas de células fusiformes con un modelo infiltrante en la dermis, la grasa subcutánea y el músculo. A menudo hay áreas de fibrosis, con vasos dilatados de pared delgada infiltrados en torno a las áreas de células fusiformes. Mezcladas con estas áreas hay focos de células epitelioides redondeadas de origen vascular y conjuntos de capilares con lúmenes de forma redondeada o irregular que contienen trombos ricos en plaquetas y fibrina. Por lo general, hay espacios linfáticos anormales dentro de la lesión o en la periferia. La tasa de mitosis es variable, pero suele ser baja. El angioma en penacho se caracteriza por múltiples lobulillos independientes formados por grupos densos de capilares (penachos) dispersos en la dermis y, a veces, en la hipodermis, en una configuración conocida como bala de cañón.[5] Las mitosis son poco frecuentes.
La patogenia no se entiende bien. Hay algunos datos probatorios de que el hemangioendotelioma kaposiforme se deriva del endotelio linfático, porque las células fusiformes expresan los marcadores vasculares CD31 y CD34, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 3, que es un receptor necesario para la linfangiogénesis, y los marcadores linfáticos D2-40 y PROX1.[5-7] No hay datos probatorios de una relación con la infección por el virus del herpes humano 8 como en el sarcoma de Kaposi.[7]
Cuadro clínico inicial
El hemangioendotelioma kaposiforme con frecuencia compromete las extremidades; es menos frecuente que afecte el tronco y el área de la cabeza y el cuello.[3] La mayoría de las lesiones afectan la piel (consultar la Figura 9). Es posible que las lesiones más profundas (retroperitoneo, cavidad torácica y músculo) se vean de tonalidad azulada-purpúrica sobre la piel, mientras que las lesiones superficiales pueden ser firmes, purpúricas o equimóticas, y dolorosas. Las lesiones suelen ser unifocales y de crecimiento contiguo. A veces los ganglios linfáticos locales están comprometidos, pero nunca hacen metástasis. Se notificaron presentaciones multifocales infrecuentes, sobre todo en el hueso.[1-3]
AMPLIARFigura 9. Hemangioendotelioma kaposiforme con fenómeno de Kasabach-Merritt. La lesión está endurecida, firme y caliente con petequias y púrpura. Crédito: Denise Adams, M.D.
De los pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme, 70 % presentan el fenómeno de Kasabach-Merritt, una complicación potencialmente mortal que se caracteriza por trombocitopenia grave (intervalo, 3000–60 000/µl) e hipofibrinogenemia grave (<1 g/l). El dímero D y los productos de la degradación de la fibrina están elevados. A veces se presenta anemia grave debido al secuestro tumoral. La hemorragia grave es infrecuente; sin embargo, un trauma (biopsia, procedimiento quirúrgico), una ulceración, una infección o la demora para iniciar el tratamiento pueden desencadenar coagulación intravascular diseminada y hemorragia grave, y el paciente puede morir. El remplazo intensivo de productos sanguíneos, en particular plaquetas, quizá aumente el tamaño de la lesión y cause dolor intenso; solo se deberá considerar ante un sangrado activo y bajo la dirección de un especialista en anomalías vasculares.[3]
Evaluación diagnóstica
El diagnóstico se basa en la combinación de las características clínicas, histológicas y de imágenes. La evaluación de laboratorio es esencial para el diagnóstico del fenómeno de Kasabach-Merritt. Siempre que sea posible, se debe obtener confirmación histológica porque casi siempre se necesita un tratamiento prolongado. Sin embargo, si los hallazgos clínicos y de imágenes son muy indicativos del diagnóstico, es posible aplazar la biopsia, pero se tiene que planificar con un enfoque interdisciplinario.
La resonancia magnética es la técnica de imaginología preferida. Las secuencias ponderadas en T1 por lo general muestran una masa de tejido blando mal circunscrito con engrosamiento del tejido blando y dérmico, y realce difuso con gadolinio. En las secuencias ponderadas en T2, se observa un aumento difuso en la señal, con trabeculación en la grasa subcutánea. Las secuencias de gradiente muestran los vasos ligeramente dilatados en la masa de tejido blando y alrededor de esta.[3]
Tratamiento del hemangioendotelioma kaposiforme y el angioma en penacho
El tratamiento varía según la gravedad; no hay un estándar de atención que se base en datos probatorios. Un panel multidisciplinario de expertos de los Estados Unidos y Canadá publicó directrices para el manejo del hemangioendotelioma kaposiforme complicado.[8] Se notificaron varias opciones de tratamiento, pero ninguna ha sido eficaz en todos los casos.[9,10]
Las opciones de tratamiento para el hemangioendotelioma kaposiforme son las siguientes:[8-17]
Terapia con corticoesteroides.
Terapia con un antiplaquetario (aspirina).
Interferón α.
Terapia con antifibrinolíticos.
Quimioterapia con vincristina, ciclofosfamida, actinomicina y metotrexato solo o combinado.
Terapia con propranolol.
Extirpación quirúrgica, con embolización o sin esta.
Sirólimus en monoterapia o combinado con corticoesteroides.
El tratamiento inicial más común es la administración de corticoesteroides seguidos de vincristina. En una revisión retrospectiva, se identificó a 37 niños con hemangioendotelioma kaposiforme cuyas lesiones no respondieron a los corticoesteroides.[11][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Se logró la remisión completa de 26 lesiones de hemangioendoteliomas kaposiformes, con recuentos de plaquetas que alcanzaron concentraciones normales dentro de las 7,6 ± 5,2 semanas posteriores al tratamiento con vincristina.
Se informó que la terapia con propranolol es una opción de tratamiento para el hemangioendotelioma kaposiforme. Su uso se apoya en los resultados favorables del propranolol para otros tumores vasculares más benignos. Los resultados han sido contradictorios, con un informe de mejora de la eficacia con dosis altas de propranolol.[18,19] En los resultados preliminares se indica que el propranolol se debe reservar para los pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme sin fenómeno de Kasabach-Merritt y con lesiones más pequeñas, menos complicadas.
A partir de informes de casos, series de casos y un ensayo clínico prospectivo promisorios, el sirólimus se podría considerar como una alternativa a la terapia de primera línea para el hemangioendotelioma kaposiforme.[14,15,20] Hay pocos estudios en los que se investigue su efecto en el hemangioendotelioma kaposiforme/angioma en penacho sin el fenómeno de Kasabach-Merritt.
Los informes en los que se respalda el uso de sirólimus son los siguientes:
En un estudio prospectivo en el que se evalúo la eficacia e inocuidad del sirólimus para el tratamiento de las anomalías vasculares complicadas, se trató a 13 pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme.[21]
Entre los pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme y fenómeno de Kasabach-Merritt, 10 de 10 pacientes presentaron una respuesta parcial con normalización del recuento de plaquetas y fibrinógeno al final de 6 y 12 ciclos.
De los 3 pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme y fenómeno de Kasabach-Merritt, 1 paciente con enfermedad multifocal ósea presentó progresión de la enfermedad mientras que los otros 2 pacientes presentaron respuesta parcial al final del ciclo 12. Los efectos secundarios fueron mínimos en este grupo de pacientes jóvenes y ningún paciente de hemangioendotelioma kaposiforme necesitó ajuste de la dosis o se retiró del estudio debido a efectos tóxicos.
En un solo informe de caso se describió un niño con hemangioendotelioma kaposiforme que presentó recidiva del dolor y la fibrosis años después de la terapia inicial y que se trató con sirólimus durante 26 meses; se observaron los siguientes resultados:[20]
La contractura y la amplitud de movimiento del paciente mejoraron, la lesión se achicó y el niño estaba bien 2 años después.
En un estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico, se examinaron a 52 pacientes chinos con hemangioendotelioma kaposiforme progresivo. Entre estos, 37 pacientes (71 %) tenían fenómeno de Kasabach-Merritt. Los pacientes que no presentaron fenómeno de Kasabach-Merritt recibieron solo sirólimus, y 21 de los pacientes con fenómeno de Kasabach-Merritt recibieron una combinación de sirólimus y prednisona.[22]
En general, entre 96 y 98 % de los pacientes se comprobó una mejora notable al disminuir los síntomas o las complicaciones a los 6 y 12 meses, respectivamente.
En un estudio de 2 niños con angioma en penacho sin el fenómeno de Kasabach-Merritt que se trataron con sirólimus tópico al 1 % se informó una mejoría clínica de las lesiones cutáneas con escasos efectos secundarios.[23]
En un informe de casos se describieron 2 niños con hemangioendotelioma kaposiforme y síndrome de Kasabach-Merritt que murieron por infecciones pulmonares luego del tratamiento con sirólimus.[24] Otro niño que recibió sirólimus y prednisolona presentó una neumonía por Pneumocystis jirovecii.[25] Son necesarios más estudios para determinar la eficacia y la inocuidad a largo plazo del sirólimus para el tratamiento de tumores vasculares relacionados con el fenómeno de Kasabach-Merritt.
Quizá sea posible la extirpación quirúrgica de las lesiones pequeñas, resistentes al tratamiento médico o que ponen en peligro la vida. La embolización se puede realizar junto con la cirugía o la terapia médica; por lo general, se trata de una medida temporaria.
La mortalidad relacionada con este tumor se debe sobre todo a la extensa coagulopatía vinculada con el fenómeno de Kasabach-Merritt.
Aún después del tratamiento, estas lesiones no remiten por completo y es posible que recidiven; los síntomas (dolor e inflamación) empeoran con la edad; en especial, alrededor de la pubertad.[26]
Los efectos a largo plazo son dolor crónico, linfedema, insuficiencia cardíaca y problemas ortopédicos.[26] Estas lesiones constituyen un dilema difícil para el médico porque sus manifestaciones clínicas y la respuesta al tratamiento son variadas.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el Hemangioendotelioma kaposiforme
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
NCT02110069 (A Study to Compare Vincristine to Sirolimus for Treatment of High-Risk Vascular Tumors): en este estudio se compara la vincristina con el sirólimus para tratar el hemangioendotelioma kaposiforme de riesgo alto. El diseño del estudio es multicéntrico adaptativo para determinar la eficacia (en un comienzo definida como el tiempo transcurrido hasta la respuesta hematológica) al comparar la terapia con vincristina o sirólimus mientras el paciente se somete a un retiro gradual de los corticoesteroides.
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Tumores intermedios (casi nunca hacen metástasis)
Los tumores vasculares intermedios (que casi nunca hacen metástasis) son los siguientes:
El hemangioendotelioma pseudomiogénico es un tumor vascular distintivo infrecuente designado hace poco. Se caracteriza como un tumor de grado intermedio con diseminación por invasión local moderada y enfermedad metastásica distante muy poco frecuente.
Características patológicas y biológicas
El hemangioendotelioma pseudomiogénico se caracteriza por fascículos sueltos de células fusiformes rellenas y células epitelioides con abundantes eosinófilos, citoplasma y coexpresión de queratinas y marcadores endoteliales.[1-3] La etiopatogenia de este tumor no está clara, aunque se notificó una traslocación balanceada t(7;19) que produce el gen de fusión SERPINE1-FOSB.[4]
Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica
El tumor por lo general se presenta en hombres jóvenes de 20 a 50 años.[1,2] La enfermedad multifocal se presenta en casi 70 % de los pacientes. Los sitios de compromiso incluyen la dermis, la hipodermis y los huesos. Los pacientes presentan al inicio dolor o una masa de tejido blando.[1,5]
Tratamiento del hemangioendotelioma pseudomiogénico
La mayoría de los pacientes se tratan con cirugía, que incluye amputación de la enfermedad ósea multifocal.[1] En casos notificados, la quimioterapia produjo respuestas.[6,7] De manera reciente, los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) se han considerado como una opción de tratamiento.[7,8]
Hemangioendotelioma retiforme
Características patológicas y cuadro clínico inicial
Los hemangioendoteliomas retiformes son tumores de crecimiento lento, exofíticos o planos que se encuentran en adultos jóvenes y, en ocasiones, en niños.[9] Por lo general, se localizan en las extremidades y el tronco. Desde el punto de vista histológico, se encuentran en la dermis y el tejido subcutáneo. Los vasos exhiben un modelo parecido a la red testicular y están revestidos por células endoteliales que sobresalen. No expresan marcadores linfáticos, pero la tinción es positiva para expresión de marcadores endoteliales.[10]
Factores pronósticos
Las recidivas locales son comunes, pero las metástasis diferenciadas son muy infrecuentes.[10]
Tratamiento del hemangioendotelioma retiforme
El tratamiento para este tumor incluye extirpación quirúrgica con márgenes tumorales quirúrgicos adecuados y seguimiento de la recidiva local. Hay informes de casos sobre el uso de radioterapia y quimioterapia para los tumores inoperables y recidivantes.[11-14]
Angioendotelioma papilar intralinfático
Características patológicas y cuadro clínico inicial
El angioendotelioma papilar intralinfático, que también se conoce como tumor de Dabska, se presenta en adultos y niños.[15] Las lesiones surgen en la dermis y la hipodermis de todo el cuerpo; además, se informaron algunos casos de compromiso de los ganglios linfáticos. Pueden ser nódulos firmes que sobresalen, grandes o pequeños y de color purpúreo.
Desde el punto de vista patológico, revelan el crecimiento intravascular de células endoteliales bien diferenciadas en una configuración columnar. Tienen paredes hialinas gruesas con endotelio de aspecto claveteado. En la mayoría de los casos, expresan el receptor del factor de crecimiento vascular endotelial tipo 3. La atipia citológica es mínima.[16] Algunos se relacionan con malformaciones vasculares.
Tratamiento del angioendotelioma papilar intralinfático
La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección.[17]
Hemangioendotelioma mixto
Características patológicas y cuadro clínico inicial
El hemangioendotelioma mixto es un tumor vascular muy infrecuente clasificado así debido a los componentes vasculares benignos y malignos combinados. Por lo general, se observan variantes epitelioides y retiformes combinadas, pero algunos tumores tienen tres componentes (epitelioide, retiforme y fusiforme).[18] Se han observado focos de angiosarcoma. El análisis patológico revela expresión del CD31, el factor VIII y la vimentina.[18,19] En pocas ocasiones, expresa el D-240 con un índice de Ki-67 de casi 20 %.[18]
Este tumor se suele presentar en la dermis y la hipodermis de las extremidades distales, pero se ha encontrado en otras áreas como la cabeza, el cuello y el mediastino.[18] Se notificó en todos los grupos etarios.[18]
Factores pronósticos
Los hemangioendoteliomas mixtos recidivan a nivel local y pocas veces metastatizan.[18,19] Los ganglios linfáticos regionales son el sitio más probable de metástasis y necesitan una evaluación imaginológica.[18]
Tratamiento del hemangioendotelioma mixto
La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección, aunque se ha utilizado radioterapia y quimioterapia para la enfermedad metastásica.[20,21]
Sarcoma de Kaposi
Características patológicas y cuadro clínico inicial
El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular maligno poco frecuente vinculado con una etiología viral (virus del herpes humano 8).[22] Moritz Kaposi describió las lesiones cutáneas por primera vez en 1872. La incidencia ha aumentado en todo el mundo y es secundaria a la epidemia del VIH-SIDA. Es un diagnóstico muy poco frecuente en los niños. Las formas epidémica y yatrógenas del sarcoma de Kaposi en los niños son el resultado de la deficiencia adquirida profunda de células T causada por la infección por el VIH y otros trastornos poco frecuentes del sistema inmunitario.
En un estudio retrospectivo se investigó la presentación clínica del sarcoma de Kaposi en niños de áreas endémicas de África. Los niños suelen presentar lesiones cutáneas, linfadenopatía y lesiones intratorácicas y orales. Las lesiones cutáneas al inicio se ven como máculas rojas, púrpuras o marrones que después se convierten en placas y luego en nódulos.[23-25]
El sarcoma de Kaposi es muy infrecuente en la población pediátrica y, por lo general, se relaciona con estados de inmunodepresión como la infección por VIH o el trasplante de órgano sólido.
Tratamiento del sarcoma de Kaposi
Los niños con sarcoma de Kaposi han presentado reacciones favorables al tratamiento con regímenes de quimioterapia que incluyen bleomicina, vincristina y taxanos, aunque no hay ensayos clínicos prospectivos. Otras opciones de tratamiento se basan en los estudios de adultos (consultar a continuación).
No hay estudios basados en comprobación científica porque el sarcoma de Kaposi es infrecuente en la población pediátrica. Incluso en adultos, los datos probatorios y la calidad de los estudios es precaria por lo que es difícil recomendar regímenes de tratamiento en particular. Se administraron 6 ciclos de vincristina, bleomicina y etopósido oral a 56 niños de Malawi de 3 a 12 años de edad que padecían de sarcoma de Kaposi. Esta era una población de riesgo alto debido a que 48 de los pacientes (86 %) tenían infección por el VIH y, entre estos, 36 (77 %) recibían terapia antirretrovírica. Se observó una mejora de la calidad de vida en 45 pacientes (80 %). En 18 pacientes (32 %) se observó remisión completa. A los 12 meses, la tasa de supervivencia general fue de 71 %, y la tasa de supervivencia sin complicaciones fue de 50 %.[26][Grado de comprobación: 3iiA]
En una revisión sistemática del tratamiento de sarcoma de Kaposi clásico, se revisaron 26 artículos publicados entre 1980 y 2010; en los artículos se describieron poblaciones de riesgo alto por trasplante previo y se excluyeron los casos de sarcoma de Kaposi endémico y epidémico.[27] En todos los artículos participaron por lo menos 5 pacientes en cada intervención. Una disminución mayor de 50 % en el tamaño de las lesiones o del linfedema se consideró como respuesta. La calidad de los artículos se juzgó como deficiente, sobre todo por la falta de uniformidad en los criterios de estadificación y las diferentes formas de evaluar la respuesta. Se observaron las siguientes tasas de respuesta para los tratamientos sistémicos:
Doxorrubicina pegilada: 71 a 100 %.
Alcaloides de vinca: 58 a 90 %.
Etopósido: 74 a 76 %.
Taxanos: 93 a 100 %.
Gemcitabina: 100 %.
Vinblastina y bleomicina: 97 %.
Interferón α-2: 71 a 100 %.
Se notificaron las siguientes tasas de respuesta para las terapias locales:
Vincristina intralesional: 62 %.
Interferón α-2 intralesional: 50 a 90 %.
Imiquimod: 56 %.
Radioterapia: 63 a 93 %.
(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de Kaposi en adultos, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de Kaposi).
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Tumores malignos
Los tumores vasculares malignos son los siguientes:
En 1982, Weiss y Enzinger describieron por primera vez este tumor de tejido blando. Los hemangioendoteliomas epitelioides a veces se presentan a una edad más temprana, pero la incidencia máxima se ubica en la cuarta y quinta décadas de vida. Los tumores pueden tener una evolución poco activa o de gran malignidad; la supervivencia general a 5 años es de 73 %. Hay informes de casos de pacientes con lesiones múltiples que no recibieron tratamiento y que presentaron una evolución muy benigna comparada con la de otros pacientes con una evolución muy maligna. Si bien algunos patólogos han tratado de estratificar a los pacientes para evaluar los riesgos y ajustar el tratamiento, se necesita llevar a cabo más investigación sobre este tema.[1-7]
La presencia de efusiones, un tamaño tumoral mayor de 3 cm y un índice mitótico alto (>3 mitosis/50 campos de gran aumento) se han relacionado con desenlaces desfavorables.[3]
Características histopatológicas y moleculares
Se encontró la fusión génica WWTR1-CAMTA1 en un gran porcentaje de pacientes; con menos frecuencia, se notificó la fusión génica YAP1-TFE3.[1] No es posible dirigir el efecto de los medicamentos actuales de forma directa a estas fusiones. Se ha descrito monoclonalidad en las lesiones hepáticas múltiples, lo que indicaría un proceso metastásico.
Desde el punto de vista histológico, estas lesiones se caracterizan como lesiones epitelioides dispuestas en nidos, hebras y trabéculas, con pocos espacios vasculares. Las características que quizá se relacionen con un comportamiento clínico muy maligno incluyen atipia celular, una o más mitosis por 10 campos de gran aumento, un incremento en la proporción de células fusiformes, necrosis focal y formación ósea metaplásica.[3]
El número de pacientes pediátricos notificados en la bibliografía es limitado.
Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica
Los sitios comunes de compromiso son: solo el hígado (21 %), hígado y pulmón (18 %), solo el pulmón (12 %) y solo el hueso (14 %).[3,8,9] El cuadro clínico inicial depende del sitio comprometido, como sigue:
Hígado: los nódulos hepáticos exhiben vascularización central en la ecografía, mejor contraste de las lesiones en la tomografía computarizada, además de señal T1 baja y señal T2 moderada en las imágenes por resonancia magnética.
Pulmón: el hemangioendotelioma epitelioide pulmonar a veces es un hallazgo asintomático en una radiografía de tórax o se relaciona con dolor pleural, hemoptisis, anemia y fibrosis.
Hueso: las metástasis óseas a veces se relacionan con una fractura patológica. En las radiografías, hay lesiones osteolíticas bien definidas, múltiples o solitarias.
Tejido blando: 30 % de los casos con compromiso de tejido blando se vinculan con metástasis y, cuando están presentes, tienen una evolución muy maligna con escasa respuesta a la quimioterapia.
Piel: las lesiones cutáneas se presentan en forma sobresaliente y nodular, o en placas calientes de color marrón rojizo.
Tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide
Las opciones de tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide son las siguientes:
Observación.
Cirugía.
Inmunoterapia.
Terapia dirigida.
Quimioterapia.
Para los casos de poca malignidad, se justifica la observación. Para los casos más malignos, se han utilizado múltiples medicamentos, como interferón, talidomida, sorafenib, pazopanib y rapamicina.[10] Los casos más malignos se tratan con quimioterapia como la que se utiliza para el angiosarcoma. La cirugía se utiliza siempre que sea posible. El trasplante de hígado se ha utilizado para lesiones hepáticas muy malignas, con metástasis o sin estas.[3,11-14]
Los pacientes o las familias que deseen una terapia adicional dirigida a la enfermedad deberían considerar la participación en ensayos sobre abordajes terapéuticos novedosos ya que con ninguno de los fármacos tradicionales se ha demostrado una actividad clínicamente significativa.
Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir la tensión relacionada con la enfermedad terminal.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hemangioendotelioma epitelioide
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
NCT03148275 (Trametinib in Treating Patients with Epithelioid Hemangioendothelioma That Is Metastatic, Locally Advanced, or Cannot Be Removed by Surgery): este es un ensayo de fase II en el que se evalúa la eficacia de trametinib, con desenlaces notificados por los pacientes como objetivos secundarios.
NCT01532687 (Gemcitabine Hydrochloride With or Without Pazopanib Hydrochloride in Treating Patients With Refractory Soft Tissue Sarcoma): en este ensayo aleatorizado de fase II se estudia qué tan eficaz es el clorhidrato de gemcitabina con el clorhidrato de pazopanib, o sin este, para tratar a los pacientes con sarcoma de tejido blanco resistente al tratamiento.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Angiosarcoma de tejido blando
Incidencia
El angiosarcoma es un tumor vascular poco frecuente (representa 2 % de los sarcomas) y de gran malignidad que puede surgir en cualquier parte del cuerpo, pero es más común en el tejido blando. Se calcula que la incidencia del angiosarcoma es de 2 casos por millón de personas; en los Estados Unidos, cada año afecta a alrededor de 600 personas que suelen tener entre 60 y 70 años.[15]
Los angiosarcomas son muy infrecuentes en los niños y no está claro si la fisiopatología de este tumor es diferente en la población pediátrica. Se notificaron casos en recién nacidos y lactantes mayores que presentaron al inicio lesiones cutáneas y hepáticas múltiples, algunas de las cuales expresan GLUT1.[16-19] La mayoría de los angiosarcomas comprometen la piel y el tejido blando superficial, aunque también afectan el hígado, el bazo y el pulmón; con poca frecuencia afectan el hueso.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo establecidos incluyen los siguientes:[20]
Exposición al cloruro de vinilo.
Exposición a la radiación.
Linfedema crónico por cualquier causa, incluso el síndrome de Stewart-Treves.
Características histopatológicas y moleculares
Los angiosarcomas son tumores mayormente aneuploides. Los escasos casos de angiosarcoma que surgen de lesiones benignas, como los hemangiomas, siguen una vía distintiva que se necesita investigar. En el angiosarcoma inducido por radiación se observa amplificación de MYC. Las mutaciones KDR-VEGFR2 y las amplificaciones de FLT4-VEGFR3 se han observado con una frecuencia de menos de 50 %.[20]
Es posible que el diagnóstico histopatológico sea muy difícil porque a veces hay áreas de atipia variada. La característica común es una red irregular de canales en un modelo de disección a lo largo de haces de colágeno dérmico. Hay variación de forma celular, tamaño celular, mitosis, múltiples capas de endotelio y formación papilar. También puede haber células epitelioides. La necrosis y la hemorragia son comunes. Los tumores se tiñen para analizar el factor VIII, el CD31 y el CD34. Algunas lesiones hepáticas se parecen a los hemangiomas infantiles y tienen expresión focal de GLUT1. La nomenclatura de estas lesiones hepáticas ha sido difícil y confusa con el uso de la terminología de 1971 (por ejemplo, hemangioendotelioma tipo I: hemangioma infantil; hemangioendotelioma tipo II: angiosarcoma de grado bajo; hemangioendotelioma de tipo III: angiosarcoma de grado alto).[17]
Tratamiento del angiosarcoma del tejido blando
Las opciones de tratamiento del angiosarcoma de tejido blando son las siguientes:
Cirugía (enfermedad localizada).
Radioterapia (enfermedad cutánea localizada en adultos).
Cirugía, quimioterapia y radioterapia (enfermedad metastásica).
La enfermedad localizada se cura mediante cirugía radical. La resección quirúrgica completa parece ser fundamental para los angiosarcomas y los linfangiosarcomas pese a las pruebas de que el tumor se encoge en algunos pacientes tratados con terapia local o sistémica.[18,21-23] En una revisión de 222 pacientes (mediana de edad de 62 años; intervalo de edad de 15–90 años), se observó una tasa de supervivencia general específica para la enfermedad (SEE) de 38 % a los 5 años. La SEE a 5 años fue de 44 % en 138 pacientes con tumores localizados resecados, pero solo de 16 % en 43 pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico.[23] Hay poca información sobre el uso del trasplante de hígado para el angiosarcoma localizado.[24][Grado de comprobación: 3iiA]
Es posible tratar con radioterapia la enfermedad localizada, en especial el angiosarcoma cutáneo. La mayoría de los casos notificados son de adultos.[25]
El tratamiento multimodal con cirugía, quimioterapia sistémica y radioterapia se utiliza para la enfermedad metastásica, a pesar de que rara vez es curativo.[26] El objetivo del tratamiento del angiosarcoma metastásico es el control de la enfermedad, con tasas de supervivencia sin progresión publicadas de 3 a 7 meses [27] y una mediana de supervivencia general (SG) de 14 a 18 meses.[28] Tanto en adultos como en niños, se notifican tasas de SG a 5 años de 20 a 35 %.[18,19,29]
En un niño con diagnóstico de angiosarcoma secundario a una transformación maligna de un hemangioma infantil, se notificó una respuesta al tratamiento con bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular, combinado con quimioterapia sistémica.[16,26] En un informe de ocho casos de angiosarcoma de hígado en niños se resaltó el uso indebido del término hemangioendotelioma así como la importancia del diagnóstico y tratamiento tempranos de estos tumores.[30]
Los inhibidores biológicos de la angiogénesis han mostrado actividad en adultos con angiosarcoma.[17,29]
Los pacientes o las familias que deseen una terapia adicional dirigida a la enfermedad deberían considerar la participación en ensayos sobre abordajes terapéuticos novedosos ya que con ninguno de los fármacos tradicionales se ha demostrado una actividad clínicamente significativa.
Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir la tensión relacionada con la enfermedad terminal.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el angiosarcoma de tejido blando
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
NCT01532687 (Gemcitabine Hydrochloride With or Without Pazopanib Hydrochloride in Treating Patients With Refractory Soft Tissue Sarcoma): en este ensayo aleatorizado de fase II se estudia qué tan eficaz es el clorhidrato de gemcitabina con el clorhidrato de pazopanib, o sin este, para tratar a los pacientes con sarcoma de tejido blanco resistente al tratamiento.
NCT02834013 (Nivolumab and Ipilimumab in Treating Patients With Rare Tumors): este es un estudio de fase II de nivolumab e ipilimumab para el tratamiento de pacientes con tumores poco frecuentes. Es posible que la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales como nivolumab e ipilimumab ayude al sistema inmunitario a combatir el cáncer e interfiera en la multiplicación y la diseminación de las células tumorales.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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Semenisty V, Naroditsky I, Keidar Z, et al.: Pazopanib for metastatic pulmonary epithelioid hemangioendothelioma-a suitable treatment option: case report and review of anti-angiogenic treatment options. BMC Cancer 15: 402, 2015. [PUBMED Abstract]
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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer
El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general de cáncer infantil.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de atención primaria, un cirujano con experiencia en tumores vasculares, un patólogo, radioncólogos, oncólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, asistentes sociales y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
Bibliografía
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Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]
Modificaciones a este sumario (12/05/2019)
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se añadió duración del tratamiento como un aspecto a tener en cuenta en la administración de la terapia con propranolol. Además, se añadió texto para indicar que no existen pautas consensuadas para la duración del tratamiento con propranolol. Asimismo, se añadió texto sobre los resultados de un estudio multiinstitucional prospectivo, donde se evaluó la eficacia y la inocuidad del propranolol en pacientes de riesgo alto (se citó a Baselga et al. como referencia 70).
Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de los tumores vasculares infantiles. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Revisores y actualizaciones
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
tratar en una reunión,
citar textualmente, o
sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los tumores vasculares infantiles son:
Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
Holcombe Edwin Grier, MD
Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.
Grados de comprobación científica
En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.
Permisos para el uso de este sumario
PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.
Cláusula sobre el descargo de responsabilidad
Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.
Para obtener más información
En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
ver historia personal en: www.cerasale.com.ar [dado de baja por la Cancillería Argentina por temas políticos, propio de la censura que rige en nuestro medio]//
www.revistamedicos.com.ar //
www.quorumtuc.com.ar //
www.sectorsalud.com.ar //
www.maimonides.edu //
weblog.maimonides.edu/farmacia/archives/UM_Informe_Autoevaluacion_FyB.pdf - //
weblog.maimonides.edu/farmacia/archives/0216_Admin_FarmEcon.pdf - //
www.documentalistas.org.ar //
www.cpcesfe2.org.ar //
www.nogracias.eu //
www.estenssorome.com.ar //
www.cuautitlan.unam.mx/descargas/licenciaturas/bqd/plandestudio_bqd_ //
www.latamjpharm.org/trabajos/25/2/LAJOP_25_2_6_1_M4M6Z9746D.pdf //
www.nogracias.eu/v_juventud/informacion/informacionver.asp?cod= //
www.colfarse.com.ar //
www.proz.com/kudoz/english_to_spanish/art_literary/523942-key_factors.html - 65k - // www.llave.connmed.com.ar/portalnoticias_vernoticia.php?codigonoticia=17715 // www.frusculleda.com.ar/homepage/espanol/activities_teaching.htm // http://www.on24.com.ar/nota.aspx?idNot=36331 ||
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