viernes, 27 de diciembre de 2019

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo en estadio avanzado

Las opciones de tratamiento para los pacientes de cáncer epitelial de ovarios, cáncer de trompas de Falopio (CTF) y cáncer primario de peritoneo (CPP) han consistido en cirugía seguida de quimioterapia con derivados del platino. Debido a las tasas altas de recidiva en pacientes en estadio II, en todos los ensayos de enfermedad en estadio temprano del Gynecologic Oncology Group (GOG) realizados desde 2009, se incluyeron los cánceres en estadio II en los ensayos clínicos con los de estadios más avanzados. En adelante, el estadio I permanecerá como categoría separada cuando se considere el tratamiento, pero es probable que los cánceres serosos de grado alto en estadio II se incluyan con los estadios más avanzados.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer epitelial del ovario, cáncer de trompas de Falopio (CTF) y cáncer primario de peritoneo (CPP) en estadio avanzado son las siguientes:
  1. Cirugía seguida de quimioterapia sistémica.
  2. Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal.
  3. Cirugía seguida de quimioterapia y bevacizumab.
  4. Cirugía seguida de quimioterapia e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)
  5. Quimioterapia seguida de cirugía (posiblemente seguida de terapia intraperitoneal).
  6. Quimioterapia para pacientes que no se pueden someter a cirugía (aunque no se ha comprobado el efecto en la supervivencia general [SG]).
Después del tratamiento inicial, no se demostró que la terapia de consolidación o mantenimiento mejoren la supervivencia. (Para obtener más información, consultar la sección Terapia de consolidación o mantenimiento de este sumario).
Las pacientes diagnosticadas con enfermedad en estadio avanzado reciben tratamiento con cirugía y quimioterapia; sin embargo, el resultado es, por lo general, menos favorable para las pacientes con enfermedad en estadio IV. La función de la cirugía para pacientes con enfermedad en estadio IV no es clara; no obstante, en la mayoría de los casos, la gran masa tumoral de la enfermedad es intrabdominal y se le aplican procedimientos quirúrgicos similares a los usados para tratar a pacientes con enfermedad en estadio III. Es menos probable que las opciones para los regímenes IP se apliquen tanto en la práctica (introducción de un catéter IP al principio) como en la teoría (destrucción de la enfermedad microscópica en la cavidad peritoneal) para pacientes con enfermedad en estadio IV.
La cirugía se usa para estadificar correctamente la enfermedad y como modalidad terapéutica. La intervención quirúrgica incluye una histerectomía abdominal total, salpingooforectomía bilateral con omentectomía y citorreducción de la mayor cantidad macroscópica del tumor que se pueda obtener sin riesgo.
Si bien es posible que la cirugía citorreductora primaria no corrija las características biológicas del tumor, hay bastantes pruebas que indican que el volumen de enfermedad residual al final del procedimiento quirúrgico primario se relaciona con la supervivencia de la paciente.[1-4] En una revisión bibliográfica, se observó que las pacientes con citorreducción óptima tuvieron una mediana de supervivencia de 39 meses comparada con la supervivencia de solo 17 meses de las pacientes con enfermedad residual subóptima.[1][Grado de comprobación: 3iA]
Los resultados de un análisis retrospectivo de 349 pacientes con masas residuales posoperatorias no mayores de 1 cm indicaron que las pacientes que al comienzo presentan una enfermedad de gran volumen y exhiben una enfermedad de volumen pequeño con citorreducción quirúrgica, tienen desenlaces más precarios que las pacientes similares con enfermedad de volumen pequeño.[2] Es probable que haya una mejora gradual en la supervivencia con una disminución del volumen tumoral residual. Pese a que la relación tal vez no sea casual, en análisis retrospectivos, incluso un metanálisis de pacientes que recibieron quimioterapia con derivados del platino, se encontró también que la citorreducción es una variable pronóstica independiente de la supervivencia.[3,4] En un análisis de 2655 pacientes inscritos en GOG-0182 (NCT00011986) se encontró que solo la citorreducción de una enfermedad con ganglios visibles que es R0 (es decir, resección quirúrgica completa) tuvo un efecto independiente en la supervivencia.[5]
En los últimos 30 años, el GOG ha realizado ensayos separados con mujeres que se sometieron a citorreducción óptima (definida como residuo ≤1 cm) y mujeres que se sometieron a citorreducciones subóptimas (residuo >1 cm). El alcance de la enfermedad residual después de la cirugía inicial es un factor determinante del desenlace en la mayoría de las series [1-4] y esta medida se ha usado en el diseño de ensayos clínicos, en particular del GOG.
A partir de estos hallazgos, se pueden aplicar distintos abordajes de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III y citorreducción óptima versus pacientes con enfermedad en estadios III y IV y citorreducción subóptima. En la mayoría de los estudios en los que se evalúan tratamientos IP se exige realizar asignaciones según el grado de citorreducción. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal de este sumario).
El seguimiento a largo plazo de pacientes en estadio III y estadio IV con citorreducción subóptima mostró una tasa de supervivencia a 5 años inferior a 10 % con la terapia combinada con derivados del platino, incluso con taxanos, antes de la generación actual de ensayos.[6] En contraste, las pacientes en estadio III tratadas con una combinación de taxano intravenoso (IV) y un derivado del platino IP además de taxano lograron una mediana de supervivencia de 66 meses en un ensayo del GOG.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Cirugía seguida de quimioterapia sistémica

Para los pacientes con enfermedad residual mayor de 1 cm después de la cirugía, la administración de quimioterapia sistémica es la norma habitual. Los regímenes quimioterapéuticos se basan en fármacos derivados del platino, como el cisplatino o su análogo de segunda generación, el carboplatino, administrado solo o en combinación con otros fármacos. Los ensayos de varios grupos cooperativos (1999-2010) abordaron aspectos relacionados con la intensidad de la dosis óptima [8-10] para el cronograma, tanto de cisplatino como de carboplatino [11,12], y los resultados equivalentes obtenidos con cualquiera de estos fármacos derivados del platino, por lo general combinados con ciclofosfamida.[13]
Con la introducción del taxano paclitaxel, en dos ensayos se confirmó la superioridad de cisplatino en combinación con paclitaxel, comparado con el tratamiento estándar anterior de cisplatino y ciclofosfamida.[14,15] Sin embargo, en dos ensayos en los que se comparó el paclitaxel como fármaco único con cisplatino o carboplatino (ICON2 y GOG-132), no se logró confirmar tal superioridad en todos los parámetros del desenlace (es decir, respuesta, tiempo transcurrido hasta la progresión y la supervivencia) (ver el Cuadro 7 para consultar una lista de estos estudios).
Sobre la base de datos probatorios, el tratamiento estándar inicial para pacientes de cáncer de ovario es la combinación de cisplatino o carboplatino con paclitaxel (definido como quimioterapia de inducción).
Datos probatorios (combinación de cisplatino o carboplatino con paclitaxel):
  1. Muchos consideraron que el GOG-132 demostró que el tratamiento en secuencia con cisplatino y paclitaxel equivalía a la combinación de cisplatino o carboplatino junto con paclitaxel; sin embargo, muchas pacientes cambiaron de grupo antes de la progresión de la enfermedad. Más aún, el grupo de solo cisplatino presentó más efectos tóxicos porque recibió una dosis de 100 mg/m2.[16]
  2. Aunque en el estudio del Medical Research Council (MRC-ICON3) hubo menos cruces tempranos de grupo, se podría interpretar de manera similar en relación con el efecto del tratamiento en secuencia en la supervivencia.[17]
Desde que se adoptó la combinación estándar de un derivado del platino y taxano en casi todo el mundo, los ensayos clínicos mostraron lo siguiente:
  1. Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus cisplatino con paclitaxel.[14,15,18]
  2. Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus carboplatino con docetaxel.[19]
  3. Ninguna ventaja, pero hubo un aumento de efectos tóxicos con la adición de epirrubicina al carboplatino además de la combinación doble con paclitaxel.[20]
  4. Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus la combinación doble de carboplatino en secuencia con gemcitabina o topotecán, o combinación triple con la adición de gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada a la combinación doble de referencia como se muestra a continuación:[21,22]
    1. Entre febrero de 2001 y septiembre de 2004, 4312 mujeres con cáncer epitelial de ovario, CTF o CPP en estadios III o IV que participaron en el ensayo GOG-0182 se asignaron al azar a cuatro grupos experimentales diferentes o a un tratamiento de referencia con carboplatino (área bajo la curva [ABC] 6) y paclitaxel (175 mg/m2) cada tres semanas durante 8 ciclos.[21] Los factores de estratificación fueron el estado de enfermedad residual y la intención de llevar a cabo una cirugía citorreductora escalonada.
      • Ninguno de los regímenes experimentales fue inferior.
      • Se presentaron episodios mortales atribuibles al tratamiento en menos de 1 % de las pacientes sin apego a ningún régimen.
      • Con una mediana de seguimiento de 3,7 años, el riesgo relativo ajustado de muerte osciló entre 0,952 y 1,114; el grupo de control logró una supervivencia sin progresión (SSP) de 16,0 meses y una mediana de supervivencia general (SG) de 44,1 meses.
      En este estudio grande con dos grupos de pacientes con enfermedad en estadio III según la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (84 % en un grupo y 87 % en el otro), el grado de la citorreducción fue un factor pronóstico importante de la SG, tal como se preveía.
      • La SSP de las pacientes con residuos mayores de 1 cm fue de 13 meses, pero la SG fue de 33 meses.
      • Con residuos menores o iguales a 1 cm, la SSP fue de 16 meses y la SG fue de 40 meses.
      • Con residuos microscópicos, la SSP fue de 29 meses y la SG fue de 68 meses.[21]
En el caso del cáncer ginecológico, a diferencia del cáncer de mama, no se exploró el paclitaxel en ensayos de fase III antes de 2004. Los resultados positivos de los ensayos del estudio Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) 3016 condujeron a generar nuevos estudios de dosis divididas de paclitaxel.
Datos probatorios (cronograma de tratamiento de dosis densa [semanal]):
  1. En un ensayo del JGOG, se inscribió a 637 pacientes (JGOG-3016 [NCT00226915]) que se asignaron al azar a 6 a 9 ciclos semanales (dosis densa) de paclitaxel (80 mg/m2) o al cronograma habitual de 180 mg/m2. Ambos regímenes se administraron con carboplatino (ABC 6) en ciclos cada 3 semanas. Con un criterio primario de valoración de SSP, se buscó un aumento de la SSP de 16 a 21 meses del régimen semanal con paclitaxel.[23,24] Aunque era más tóxico, el régimen semanal de paclitaxel no afectó de manera adversa la calidad de vida en comparación con el cronograma intermitente.[25][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    Además del origen étnico, esta población se diferenció de las participantes de otros ensayos por lo siguiente:
    • Mediana de edad más baja (57 años).
    • Veinte por ciento de las pacientes tenían enfermedad en estadio II.
    • Once por ciento de las pacientes recibieron tratamiento neoadyuvante.
    • Treinta y tres por ciento de las pacientes presentaban características histológicas que no eran serosas de grado alto ni cáncer de endometrio.
    En el estudio se obtuvieron los siguientes resultados:
    • A los 1,5 años de seguimiento después de la suspensión del tratamiento, con el régimen semanal se observó una mediana de SSP de 28,0 meses (IC 95 %, 22,3–35,4 meses) y la mediana de SSP del régimen intermitente fue de 17,2 meses (15,7–21,1; CRI, 0,71), lo que favoreció el régimen semanal (P = 0,0015).
    • En los resultados actualizados de 2013 se descubrió un aumento de la mediana de supervivencia con el régimen semanal (mediana de SG, 8,3 vs. 5,1 años; P = 0,040); también cabe destacar los resultados del régimen intermitente en relación con otros ensayos clínicos de cronogramas de dosificación semanal.
  2. En un estudio de fase III (MITO-7 [NCT00660842]), se compararon los desenlaces de 406 pacientes asignadas a paclitaxel semanal (60 mg/m2) administrado con carboplatino semanal (ABC, 2) con los de 404 pacientes que recibieron el régimen convencional de paclitaxel y carboplatino cada tres semanas.[26][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los resultados no permitieron confirmar la superioridad de este cronograma semanal (SSP, 18,3 meses en el grupo semanal vs. SSP, 17,3 meses en el grupo de régimen estándar [CRI, 0,96; IC 95 %, 0,80–1,16]).
    • Los efectos tóxicos no difirieron. No se observó una disminución de la calidad de vida (evaluada con el cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy Ovarian Trial Outcome Index) en el grupo del ciclo semanal comparado con el grupo del ciclo cada tres semanas.
  3. El ensayo GOG-0262 [NCT01167712] es un estudio de fase III en el que se comparó el paclitaxel semanal (80 mg/m2) a la dosis administrada cada 3 semanas (175 mg/m2), ambas acompañadas con el régimen convencional de carboplatino (ABC, 6) cada 3 semanas.[27][Grado de comprobación: 1iiDiii] En ambos grupos se incluyó una opción de administrar bevacizumab cada 3 semanas empezando con el segundo ciclo y hasta el sexto ciclo, y seguido de bevacizumab solo durante 1 año, del mismo modo que en el GOG-0218. Esta opción se usó en cerca de 84 % de todas las pacientes.
    • En general, el régimen de paclitaxel semanal no pudo prolongar la SSP comparado con el régimen administrado cada 3 semanas (14,7 vs. 14,0 meses) con un CRI para la progresión o la muerte de 0,89 (IC 95 %, 0,74–1,06).
    • Sin embargo, entre los pacientes que no recibieron bevacizumab, el grupo de paclitaxel semanal tuvo una SSP significativamente prolongada (14,2 vs. 10,3 meses), con un CRI de 0,62 (IC 95 %, 0,40–0,95; P = 0,03)
    • El régimen semanal de paclitaxel produjo una tasa más alta de anemia de grados 3 o 4 (36 vs. 16 %) y de neuropatía sensorial de grados 2 a 4 (26 vs. 18 %).
Cuadro 7. Estudios seleccionados de fase III de terapia adyuvante intravenosa administrada después de la cirugía inicial para el cáncer de ovario en estadio avanzado
EnsayoRegímenes de tratamientoNúmero de pacientesSupervivencia sin progresión (meses)Supervivencia general (meses)
ABC = área bajo la curva; Cal = calculada; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; GOG = Gynecologic Oncology Group; ICON = International Collaboration on Ovarian Neoplasms; JGOG = Japanese Gynecologic Oncology Group; MITO = Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer; MRC = Medical Research Council; SN = sin notificación.
aLos grupos de control están en negrita.
bResultado estadísticamente inferior (P < 0,001–< 0,05).
cSolo citorreducción óptima.
dCada 3 semanas durante 6 ciclos, a menos que se especifique otro esquema.
eEn el JGOG-3016 se incluyó a pacientes en estadio II.
GOG-111 (1990–1992)a [28]Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)1841838
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2)20213b24b
EORTC-55931Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y cisplatino (75 mg/m2)16215,535.6
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2)16111,5b25,8b
GOG-132 (1992–1994)Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)20114,226,6
Cisplatino (100 mg/m2)20016,430,2
Paclitaxel (200 mg/m2, 24 h)21311,2b26
MRC-ICON3 [17]Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6)47817,336,1
Carboplatino (ABC, 6)94316,135,4
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6)2321740
Ciclofosfamida (500 mg/m2) y doxorrubicina (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2)4211740
GOG-158 (1995-1998)cPaclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)d42514,548
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6)41515,552
JGOG-3016 (2002-2004)ePaclitaxel (180 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d31917,562,2
Paclitaxel (80 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)31228,5100,5
MITO-7 [26,29]Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d40417,3SN
Paclitaxel (60 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)40618,3SN
GOG-0262 [27]Paclitaxel (80 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) con 2–6 ciclos de bevacizumab opcional, y cada 3 semanas hasta la progresión34614.7Cal 42
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) con 2–6 ciclos de bevacizumab opcional, y cada 3 semanas hasta la progresión34614.0Cal 42
GOG-218Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y placebo ciclos 2–2262510,339,3
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y bevacizumab ciclos 2–6 ciclos y placebo ciclos 7–2262511,238,7
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC,6) (× 6 ciclos) y bevacizumab, ciclos 2–2262314,139,7
ICON7 [30]Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) y bevacizumab 7,5 mg/kg × 6 ciclos y bevacizumab solo, ciclos 7–1876419,045,5
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) × 6 ciclos76417,344,6

Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal

El fundamento farmacológico de administrar antineoplásicos por vía intraperitoneal (IP) se estableció a finales de la década de 1970 y a principio de la década de 1980. Cuando se estudiaron varios fármacos, en su mayor parte en el entorno de enfermedad residual mínima en el momento de la revaluación, después de que las pacientes recibieran su quimioterapia inicial, el cisplatino solo o combinado fue el que recibió la mayor atención. Los desenlaces favorables con el cisplatino IP se observaron, más a menudo cuando los tumores habían respondido a la terapia con derivados del platino y cuando el volumen de los tumores era bajo (en general definidos como tumores <1 cm).[31]
En la década de 1990, se realizaron ensayos aleatorizados para evaluar si la vía IP era superior a la vía IV. El cisplatino IP fue el denominador común de estos ensayos aleatorizados.
La quimioterapia peritoneal hipertérmica (QIPH) es otra modalidad farmacológica para mejorar los efectos antitumorales mediante la administración directa de fármacos en las superficies intraperitoneales. Se probó inicialmente contra tumores mucinosos de origen gastrointestinal.[32] La QIPH se está aplicando cada vez más a los cánceres de ovario, con una variación considerable en la selección de pacientes, los fármacos administrados y el tiempo hasta las temperaturas objetivo (generalmente 30 minutos a 42 °C). Mientras estén en curso ensayos exploratorios en el entorno de cáncer de ovario recidivante, tales modalidades no deben sustituir los regímenes IP con derivados del cisplatino después de la terapia inicial.[33] El papel de la QIPH sigue siendo una modalidad experimental para el tratamiento de pacientes de cáncer de ovario seroso de grado alto.
Datos probatorios (cirugía seguida de quimioterapia IP):
  1. El uso de cisplatino IP como parte de un abordaje inicial de pacientes con cáncer de ovario en estadio III y citorreducción óptima se sustenta, en su mayor parte, en los resultados de tres ensayos aleatorizados (SWOG-8501, GOG-0114 y GOG-0172 [NCT00003322]).[7,34,35] En los tres estudios se probó el papel de fármacos IP (IP cisplatino en los tres ensayos y paclitaxel IP en el último ensayo) en comparación con el régimen IV estándar.
    • En los tres estudios se documentó una SSP y una SG superiores en favor de la administración IP.
    En particular, en el estudio más reciente, GOG-0172, se demostró lo siguiente:[7][Grado de comprobación:1iiA]
    • Una mediana de supervivencia de 66 meses para pacientes en el grupo de terapia IP versus 50 meses para pacientes que recibieron cisplatino y paclitaxel IV (P = 0,03).
    • Los efectos tóxicos fueron mayores en el grupo de terapia IP debido a la dosis de cisplatino por ciclo (100 mg/m22); la neuropatía sensorial se debió a la administración adicional de quimioterapia IP y por la administración sistémica de paclitaxel.
    • La tasa de finalización de 6 ciclos de tratamiento también resultó más baja en el grupo de terapia IP (42 vs. 83 %) como consecuencia de los efectos tóxicos y los problemas relacionados con el catéter.
    En un análisis combinado actualizado del GOG-0114 y el GOG-0172 que incluyó a 876 pacientes con una mediana de seguimiento de 10,7 años, se notificaron los siguientes resultados:[36]
    • La mediana de supervivencia con terapia IP fue de 61,8 meses (IC 95 %, 55,5–69,5) en comparación con 51,4 meses (IC 95 %, 46,0–58,2) con terapia IV.
    • La terapia IP se relacionó con una disminución del riesgo de muerte de 23 % (cociente de riesgos instantáneos [CRI] ajustado, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,90; P = 0,002).
    • La terapia IP mejoró la supervivencia de los pacientes con enfermedad residual macroscópica (≤ 1 cm) (CRI ajustado, 0,75; IC 95 %, 0,62–0,92; P = 0,006).
    • El riesgo de muerte disminuyó en 12 % por cada ciclo completo de quimioterapia IP (CRI ajustado, 0,88; IC 95 %, 0,83–0,94; P < 0,001).
    • Los factores relacionados con una supervivencia más precaria fueron características histológicas claras y mucinosas versus serosas (CRI ajustado, 2,79; CI 95 %, 1,83–4,24; P < 0,001), enfermedad residual macroscópica versus enfermedad no visible (CRI ajustado, 1,89; CI 95 %, 1,48–2,43; P < 0,001) y menos versus más ciclos de quimioterapia IP (CRI ajustado, 0,88; 95 % CI, 0,83–0,94; P < 0,001).
    • Fue más probable que las pacientes más jóvenes completaran el régimen IP, con una disminución de las probabilidades de completarlo de 5 % por cada año más de edad (oportunidad relativa, 0,95; IC 95 %, 0,93–0,96; P < 0,001).
    En consecuencia, el GOG está tratando de examinar algunas modificaciones al régimen de administración IP utilizado en el GOG-0172 para mejorar su tolerabilidad (por ejemplo, reducir en ≥ 25 % la cantidad total de cisplatino administrada durante 3 horas y cambiar la administración menos práctica de paclitaxel IV durante 24 horas a una administración IV de 3 horas).
  2. En un metanálisis patrocinado por Cochrane de todos los ensayos aleatorizados de IP versus IV, se observó un CRI de 0,79 para la supervivencia sin enfermedad y de 0,79 para la SG que favoreció a los grupos de IP.[37]
  3. En otro metanálisis realizado por Cancer Care of Ontario de siete ensayos aleatorizados en los que se evaluó IP versus quimioterapia sistémica, el riesgo relativo (RR) de la progresión de la enfermedad a los 5 años según los tres ensayos que notificaron este criterio de valoración fue de 0,91 (IC 95 %, 0,85–0,98), y el RR de muerte a 5 años según los seis ensayos fue de 0,88 (IC 95 %, 0,81–0,95) para la administración IP.[38]

Cirugía seguida de quimioterapia y bevacizumab

En dos ensayos de fase III (GOG-0218 [NCT00262847] e ICON7 NCT00483782]), se evaluó la función del bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer epitelial de ovario, CTF y CPP después de una citorreducción quirúrgica.[39,40] En ambos ensayos se observó una mejoría modesta de la SSP cuando se añadió bevacizumab a la quimioterapia inicial y se lo continuó cada 3 semanas durante 16 y 12 ciclos adicionales como fase de mantenimiento.
Datos probatorios (cirugía seguida de quimioterapia y bevacizumab):
  1. GOG-0218, fue un ensayo aleatorizado, controlado con enmascaramiento doble que incluyó a 1873 mujeres con enfermedad en estadio lll o lV; todas recibieron quimioterapia, carboplatino (ABC, 6) y paclitaxel (175 mg/m2 durante seis ciclos). Cuarenta por ciento de las mujeres tenían la enfermedad en estadio III con resección subóptima y 26 % presentaban enfermedad en estadio IV. El criterio primario de valoración fue la SSP.[39][Grado de comprobación: 1iDiii] Las participantes se asignaron al azar para recibir lo siguiente:
    • Quimioterapia y placebo (ciclos 2–22) (grupo de control).
    • Quimioterapia y bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2–6), seguido de placebo (ciclos 7–22) (grupo con bevacizumab inicial).
    • Quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2–22) (grupo de bevacizumab durante todo el ensayo).
    Los resultados del ensayo demostraron lo siguiente:
    • No hubo diferencia en SSP entre el grupo de control y el grupo de bevacizumab inicial.
    • Hubo un aumento con significación estadística en la SSP en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo cuando se la comparó con la del grupo de control (14,1 vs. 10,3 meses), con un CRI de progresión de la enfermedad o muerte de 0,717 en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo (IC 95 %, 0,625–0,824; P < 0,001).
    • La mediana de SG fue 39,3 meses en el grupo de control, de 38,7 meses en el grupo de bevacizumab inicial y de 39,7 meses en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo.
    • No hubo diferencia en la calidad de vida entre los tres grupos. La hipertensión de grado 2 o más alto fue más común en el grupo de bevacizumab que en el de placebo.
    • Hubo más defunciones relacionadas con el tratamiento en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo (10 de 607, 2,3 %) que en el grupo de control (6 de 601, 1,0 %).
  2. En el ICON 7, se asignó al azar a 1528 mujeres luego de la cirugía inicial a recibir quimioterapia —carboplatino (ABC, 5 o 6) más paclitaxel (175 mg/m2 durante 6 ciclos)— o a quimioterapia más bevacizumab (7,5 mg/kg durante 6 ciclos), seguido de bevacizumab solo durante 12 ciclos adicionales. Nueve por ciento de las pacientes presentaban tumores de grado alto en estadio temprano; 70 % presentaban enfermedad en estadios lllC o lV, y 26 % presentaban más de 1 cm de tumor residual antes de iniciar la quimioterapia. La SSP fue la medida principal del desenlace.[40][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    1. La mediana de SSP fue de 17,3 meses en el grupo de control y de 19 meses en el grupo de bevacizumab. El CRI de progresión de la enfermedad o el CRI de muerte en el grupo de bevacizumab fue de 0,81 (IC 95 %, 0,70–0,94; P = 0,004).
    2. Los acontecimientos adversos de grado 3 o más alto fueron más comunes en el grupo de bevacizumab, con aumento de hemorragia, hipertensión (de grado 2 o más alto), episodios tromboembólicos (grado 3 o más alto) y perforaciones gastrointestinales.
    3. La calidad de vida no difirió entre los dos grupos.
    4. En 2015, los autores de ICON7 notificaron un análisis actualizado de la supervivencia.[30]
      • No hubo diferencias significativas con 44,6 meses (IC 95 %: 43,2–45,9) en las pacientes que recibieron quimioterapia estándar versus 45,5 meses (44,2–46,7) en los pacientes que recibieron bevacizumab con la quimioterapia de inducción y que luego completaron 1 año de mantenimiento con bevacizumab (P de rango logarítmico = 0,85).
En resumen, las pruebas no apoyan el uso de bevacizumab como terapia de primera línea debido a que la ganancia en SSP se acompaña con un aumento de efectos tóxicos, sin una mejora en la SG o la calidad de vida.

Cirugía seguida de quimioterapia e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa

Los inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) son una familia de enzimas que participan en la reparación por escisión de bases de las roturas monocatenarias del ADN. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, incluso pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2 (gBRCA) o con tumores que exhiben deficiencia en la recombinación homóloga fuera de la línea germinal, la inhibición de PARP produce roturas bicatenarias del ADN. Los mecanismos humanos de reparación del ADN descansan en su mayoría en una copia intacta del gen. Las células con roturas bicatenarias suelen ser el objetivo de la muerte celular. Esta susceptibilidad del BRCA deficiente o el BRCA mutante en las células para la inhibición de PARP [41,42] estimuló el desarrollo clínico de esta clase de sustancias. Al principio, estas sustancias se probaron en mujeres que se habían tratado antes con quimioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Bevacizumab, otros fármacos dirigidos e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), con quimioterapia o sin esta).
Datos probatorios (cirugía seguida de quimioterapia e inhibidores de PARP):
  1. En un ensayo de fase III con enmascaramiento doble (SOLO-1) (NCT01844986), se comparó el mantenimiento con olaparib (comprimidos de 300 mg, 2 veces por día) con un placebo en pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de ovario seroso o endometrioide de grado alto con mutaciones de BRCA1 o BRCA2, que exhibieron una respuesta clínica completa o parcial después de recibir quimioterapia con derivados del platino.[43] El estudio de 391 pacientes asignadas al azar se extendió desde septiembre de 2013 a marzo de 2015. De esas pacientes, 260 se asignaron para recibir olaparib y 131 pacientes para recibir un placebo. Todas las pacientes, excepto 3, tenían mutaciones en la línea germinal de BRCA1 (n = 191) o BRCA2 (n = 66). El análisis del criterio primario de valoración se interrumpió después de 2 años si no había pruebas de enfermedad o se continuó hasta que la evaluación del investigador indicó la progresión de la enfermedad. Se permitió que las pacientes con respuesta parcial a los 2 años se sometieran a la intervención de modo enmascarado. Aunque no se especificó el cruce de las pacientes entre los grupos, las pacientes podían recibir tratamiento después de la interrupción a juicio del investigador. El criterio primario de valoración fue la SSP, que se definió como el período desde la aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad captada en pruebas de imágenes (cada 12 semanas durante un máximo de 3 años) o hasta la muerte por cualquier causa.
    • Luego de una mediana de seguimiento de 41 meses, el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte fue de 70 % más bajo con olaparib que con un placebo (cálculos de Kaplan-Meier de la SSP a los 3 años, 60 vs. 27 %; CRI, 0,3; IC 95 %, 0,23–0,41; P < 0,001).
    • Se presentaron episodios adversos de grados 3 y 4 en 39 % de las pacientes del grupo de olaparib versus 18 % de aquellas que recibieron un placebo. Los episodios más comunes en el grupo de olaparib fueron fatiga, vómitos y anemia. Se interrumpió la administración del fármaco para 12 % de las pacientes en el grupo de olaparib versus 2 % en el grupo de placebo.
    • No se presentaron cambios importantes en la calidad de vida en ninguno de los grupos.[43][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    Con este ensayo se apoya el uso de mantenimiento con olaparib como terapia de consolidación para esta población preseleccionada. Este es el primer indicio de que la administración de un inhibidor de PARP después de la quimioterapia de primera línea logra respuestas completas o parciales en presencia de mutaciones de la línea germinal BRCA1 y BRCA2.

Quimioterapia seguida de cirugía

En dos estudios de fase III se comparó el desenlace de la cirugía de citorreducción primaria estándar con el desenlace de la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía de citorreducción de intervalo; en ambos estudios (descritos a continuación) se demostró que la SSP y la SG no fueron inferiores cuando se usó la cirugía de citorreducción primaria.[44,45]
Datos probatorios (quimioterapia seguida de cirugía):
  1. Entre 1998 y 2006, en un estudio liderado por la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group, junto con el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (EORTC-55971 [NCT00003636]), se incluyó a 670 mujeres con cáncer epitelial de ovario, CTF y CPP en estadios lllC y lV.[44][Grado de comprobación: 1iiA] Las mujeres se asignaron al azar para someterse a cirugía primaria de citorreducción seguida de por lo menos 6 ciclos de quimioterapia con derivados del platino o 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con derivados del platino seguidos de cirugía de citorreducción a intervalos y, por lo menos, 3 ciclos más de quimioterapia con derivados del platino.
    Los métodos incluyeron esfuerzos para asegurar la precisión del diagnóstico (por ejemplo, descartar una carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal) y una estratificación por el mayor de los tumores preoperatorios (excluidos los ovarios) (<5 cm, >5 cm–10 cm, >10 cm–20 cm o >20 cm). Otros factores de estratificación fueron la institución, el método de biopsia, (es decir, laparoscopia, laparotomía o aspiración por aguja fina) y estadio tumoral (es decir, lllC o IV). El criterio de valoración primario del estudio fue la SG, con cirugía citorreductora primaria que se considera el estándar.[44][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de SG con cirugía citorreductora primaria fue de 29 meses, comparada con 30 meses en las pacientes asignadas a quimioterapia neoadyuvante.
    • El CRIde muerte en el grupo asignado a quimioterapia neoadyuvante seguido de citorreducción en intervalos, en comparación con los grupos asignados a cirugía de citorreducción primaria seguida de quimioterapia, fue de 0,98 (IC, 90 %, 0,84–1,13; P = 0,01 para ausencia de inferioridad).[44][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La morbilidad y mortalidad posoperatorias fueron más altas en el grupo de cirugía citorreductora primaria (7,4 % con hemorragia grave y 2,5 % defunciones, en comparación con 4,1 % de hemorragia grave y 0,7 % de defunciones en el grupo neoadyuvante).
    • El factor pronóstico independiente más fuerte de supervivencia prolongada fue la ausencia de tumor residual luego de la cirugía.
    • El subconjunto de pacientes que exhibió una citorreducción óptima (residuo ≤1 cm) luego de una cirugía citorreductora primaria o luego de quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora a intervalos, tuvo la mejor mediana de SG.
  2. Entre 2004 y 2010, un grupo de 87 hospitales en el Reino Unido y Nueva Zelanda inscribió a 550 mujeres con cáncer epitelial de ovario en estadio III o IV quienes fueron asignadas al azar a someterse a cirugía de citorreducción primaria seguida de 6 ciclos de quimioterapia, o 3 ciclos de quimioterapia primaria (neoadyuvante) seguida de cirugía y 3 ciclos adicionales de quimioterapia. En cambio, en el estudio EORTC, la quimioterapia consistió en carboplatino convencional (ABC, 5 o ABC, 6) y paclitaxel (175 mg/m2, en 76 % de los pacientes), o carboplatino solo (23 % de los pacientes), o quimioterapia sin paclitaxel (1 % de los pacientes).[45][Grado de comparación: 1iiA]
    Se empleó un método de minimización para asignar al azar a los pacientes en una proporción 1:1. Se estratificó a los pacientes según el centro de aleatorización, el tumor radiológicamente más grande y el régimen de quimioterapia especificados antes. El criterio de valoración primario fue la ausencia de inferioridad establecida con un límite superior unilateral de IC 90 % para el CRIde muerte de menos de 1,18.
    • Hasta mayo de 2014, habían ocurrido 451 defunciones, y el CRIde muerte favoreció la quimioterapia neoadyuvante, con un límite superior unilateral del IC 90 % de 0,98 (IC 95 %, 0,72‒1,05).
    • Los efectos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron la hemorragia en ambos grupos: 8 mujeres (3 %) en el grupo de cirugía de citorreducción primaria versus 14 (6 %) en el grupo de quimioterapia neoadyuvante. Se presentaron efectos tóxicos de grado 3 y 4 por la quimioterapia en 110 (49 %) de las 225 mujeres asignadas al azar a cirugía de citorreducción primaria, y en 102 (40 %) de las 253 mujeres sometidas a quimioterapia neoadyuvante; se presentó un acontecimiento mortal, sepsis neutropénica, en el grupo de quimioterapia primaria.
Estos estudios, y otros de observación y de fase III parcialmente publicados llevaron a la divulgación de una norma de práctica clínica por parte de la Society of Gynecologic Oncology y la American Society of Clinical Oncology.[46]
La quimioterapia peritoneal hipertérmica (QIPH) se ha utilizado para tratar la carcinomatosis peritoneal de distintos orígenes (como cánceres de apéndice y colorrectal, y mesoteliomas peritoneales) que, en su mayoría, son enfermedades resistentes a la quimioterapia, y administrada después de una citorreducción quirúrgica intensiva. La experiencia con QIPH abarca más de dos décadas después de las publicaciones iniciales que se han resumido desde entonces.[47]
Datos probatorios (QIPH después de quimioterapia y cirugía):
  1. Se publicaron los resultados finales de un estudio holandés sin enmascaramiento (NCT00426257). El estudio se realizó en 8 hospitales e incluyó a 245 pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de ovario cuya enfermedad se mantuvo por lo menos estable después de recibir 3 ciclos de carboplatino (ABC, 5–6) y 175 mg/m2 de paclitaxel , ambos administrados por vía IV cada 3 semanas.[48] La aleatorización se realizó en el momento de la cirugía y se asignó a los pacientes a someterse a citorreducción quirúrgica sin QIPH (n = 123) o con QIPH (n = 122). A continuación, todos los pacientes recibieron 3 ciclos adicionales de quimioterapia IV. Se notificó el estudio tras una mediana de seguimiento de 4,7 años después de la cirugía. La QIPH fue perfusión de la cavidad abdominal con 100 mg/m2 de cisplatino en solución salina a 40 °C (104 °F) durante 60 minutos. Se administró tiosulfato sódico al comienzo de la perfusión con un bolo IV de 9 g/m2 en 200 ml, seguido de infusión IV continua (12 g/m2 in 1l) durante 6 horas.[49]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 4,7 años, 209 de 245 pacientes presentaron un evento adverso de enfermedad recidivante o murieron. En el análisis por intención de tratar, 110 de 123 pacientes del grupo de cirugía y 99 de 122 pacientes del grupo de QIPH sufrieron los eventos mencionados (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,50–0,87; P = 0,003).
    • La mediana de supervivencia sin recidiva fue 3,5 veces más larga en el grupo de QIPH (14,2 vs. 10,7 meses).
    • En el grupo de cirugía, murieron 76 de 123 pacientes (62 %), pero en el grupo de QIPH habían muerto 61 de 122 pacientes (50 %) en el momento de la publicación del informe (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,94; P = 0,02), con una mediana de SG de 33,9 meses en el grupo de cirugía y de 45,7 meses en el grupo de QIPH.
    • En los dos grupos, las características de los pacientes fueron, en su mayor parte, equilibradas con respecto a la edad (mediana de edad, 61 años en ambos grupos), tipo histológico de células en pacientes de carcinoma seroso de ovario de grado alto (87 % en el grupo de cirugía y 92 % en el grupo de QIPH), enfermedad residual después de la cirugía y número de pacientes que completaron la quimioterapia adyuvante después de la cirugía (90 % en el grupo de cirugía y 94 % en el grupo de QIPH).
En las instituciones con experiencia en la administración de QIPH, los efectos adversos fueron comparables en los dos grupos. Los pacientes del grupo de QIPH tuvieron una incidencia más alta de íleo (3 vs. 8 %), fiebre (8 vs. 12 %) y tromboembolismo (2 vs. 6 %) pero, en ese grupo, hubo diferencias más pequeñas en los cambios electrolíticos (5 vs. 6 %) y neuropatías (27 vs. 31 %) que en los pacientes del grupo de cirugía; además, ambos grupos habían recibido quimioterapia IV adicional. Es muy probable que el uso de tiosulfato sódico represente este perfil de seguridad favorable frente al cisplatino, que se administró como parte de QIPH en un ensayo de fase I publicado.[50] La QIPH se debe considerar como opción para los pacientes que reciben terapia neoadyuvante si tienen acceso a un equipo quirúrgico con experiencia en la administración de QIPH.

Terapia de consolidación o mantenimiento

Se realizaron ensayos de fase III de terapia de consolidación o mantenimiento con fármacos citotóxicos que contribuyen al tratamiento del cáncer de ovario recidivante, vacunas y radioinmunoconjugados que se presentan a continuación cuyos resultados fueron negativos en su mayoría, y con algunos productos biológicos (como el bevacizumab, que se describe en una sección separada más arriba). Estos tratamientos fueron los siguientes:
  • Cisplatino IP (4 ciclos).[51]
  • Itrio Y 90 radioinmunoconjugado marcado con quimioterapia IP.[52]
  • Topotecán IV (4 ciclos).[53]
  • Vacunación con oregovomab.[54]
  • Dosis altas de quimioterapia con apoyo hematopoyético.[55]
  • Paclitaxel mensual (12 ciclos).[56,57]
  • Erlotinib.[58,59]
En la sección que sigue sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica, se describen ensayos en curso con fármacos antiangiogénicos (distintos al bevacizumab) e inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Están en curso ensayos con fármacos antiangiogénicos (distintos del bevacizumab) e inhibidores de PARP. PARP es una familia de enzimas que participan en la reparación por escisión de bases de las roturas monocatenarias del ADN. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, incluso pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2 (gBRCA) o con tumores que exhiben deficiencia en la recombinación homóloga fuera de la línea germinal, la inhibición de PARP produce roturas bicatenarias del ADN. Los mecanismos humanos de reparación del ADN descansan en su mayoría en una copia intacta del gen; las células con roturas bicatenarias suelen ser el objetivo de la muerte celular. Esta susceptibilidad del BRCA deficiente o el BRCA mutante en las células para la inhibición de PARP [41,42] ha estimulado el desarrollo clínico de esta clase de sustancias. Debido a que una característica de la deficiencia en la recombinación homóloga es la sensibilidad a los compuestos de platino, se espera que una población de pacientes sensibles al platino mayor cantidad de deficiencia en la recombinación homóloga y es muy probable que se beneficie de la inhibición de PARP. Varios de estos fármacos se estudiaron para el cáncer de ovario como monoterapia o en combinaciones y exhibieron actividad en el entorno de la enfermedad recidivante. Así, olaparib, rucaparib y niraparib recibieron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos con distintas indicaciones terapéuticas. (Para obtener más información consultar la sección sobre Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo recidivantes o crónicos). Hay estudios de fase III en curso en los que se usan estos tres fármacos después de los tratamientos de primera línea; además, se usa otro fármaco —veliparib—, que no se comercializa.
Para obtener más información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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