Resonancia magnética, histología y genética | 09 FEB 20
Evaluación de tumores lipomatosos profundos
El objetivo de este estudio fue reportar una serie de tumores lipomatosos profundos de una única institución con análisis del gen MDM2, examinando la frecuencia del tumor lipomatoso atipico, y comparando las características clínicas, radiológicas y anatomopatológicas de los tumores lipomatosos atípicos y los lipomas, para diferenciar entre esos tipos tumorales
Autor/a: Cairncross L, Snow HA , Strauss DC, Smith MJF, Sjokvist O y colaboradores Br J Surg 2019; 106(13): 1794-1799
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| Introducción |
Los tumores lipomatosos tienen un espectro de comportamiento biológico, que va desde lipomas benignos, a liposarcomas bien diferenciados/tumores lipomatosos atípicos (TLA), y hasta liposarcomas de alto grado. Los liposarcomas bien diferenciados/TLA del tronco y las extremidades son reportados raramente como desdiferenciados (2%) y no se ha descrito mortalidad específica para la enfermedad, a diferencia de los liposarcomas retroperitoneales, que tienen una tasa alta de desdiferenciación y peores resultados [3].
Consecuentemente, la OMS [4] recomienda en la actualidad que esos tumores sean descritos como TLA en el tronco y las extremidades, y como liposarcoma bien diferenciado en el retroperitoneo.
En el escenario clínico, aunque la diferenciación de un liposarcoma de alto grado (generalmente sólido y con densidad distinta a la grasa) de un lipoma benigno es relativamente fácil, la distinción entre TLA y lipomas asentados profundamente es más sutil. La tasa de crecimiento y las apariencias radiológicas (Fig. 1) e histológicas de los TLA y lipomas puede superponerse, ya que ambos están compuestos casi por completo de tejido graso maduro [5,6].
Sin embargo, esa distinción es importante, ya que está bien descrito que los tumores de tejidos blandos profundos tienen un riesgo mucho más alto de ser malignos [7]. Aunque el TLA no tiene potencial metastásico, tiene propensión para la recidiva local, y se requiere seguimiento después de su resección.
La estrategia quirúrgica tanto para el TLA como para el lipoma es generalmente idéntica: resección macroscópica completa por fuera de la cápsula tumoral. La necesidad de una vigilancia ulterior en un centro especializado si la lesión es un TLA, resalta la importancia de un diagnóstico preciso.
FIGURA 1: Imágenes típicas de lipoma (a, b) y de tumor lipomatoso atípico (c, d) en la resonancia magnética
La semejanza histopatológica entre lipomas y TLA ha impulsado el desarrollo de pruebas citogenéticas y moleculares alternativas para mejorar la precisión diagnóstica. El análisis de hibridación in situ fluorescente (FISH por sus siglas en inglés) para la amplificación del gen MDM2, es altamente sensitiva para distinguir un TLA de un lipoma, y se ha convertido en el estándar [8-10]. El gen está presente en todo el TLA, por lo que el análisis no está sujeto a un error de muestreo.
Los TLA asentados profundamente son raros, y pocos estudios reportados previamente incluyeron de rutina el análisis genético del MDM2.Los objetivos de este estudio fueron reportar una serie de tumores lipomatosos profundos de una única institución con análisis del gen MDM2, examinando la frecuencia del TLA, y comparando las características clínicas, radiológicas y anatomopatológicas de los TLA y los lipomas, para diferenciar entre esos tipos tumorales. Otro objetivo fue predecir la probabilidad de que un tumor lipomatoso sea un TLA, basado en la ubicación del tumor y sus características en la resonancia magnética nuclear (RMN).
| Métodos |
La profundidad del tumor fue determinada por examen de los reportes de la RMN y de los registros quirúrgicos. Los tumores en la cintura escapular fueron incluidos con el miembro superior, y aquellos en los glúteos con los del miembro inferior.
Todos los pacientes que tuvieron una RMN preoperatoria y un análisis de MDM2 pre o postoperatorio fueron incluidos. Los pacientes con tumores lipomatosos en la cavidad abdominal, retroperitoneo o escroto, fueron excluidos.
Cualquiera de las variantes histológicas sólidas de liposarcoma, incluyendo liposarcoma desdiferenciado, liposarcoma mixoide, y liposarcoma pleomórfico, fueron excluidos. Se recuperaron los registros de los casos de los pacientes seleccionados y se registraron los datos demográficos, sitio del tumor, tamaño del tumor, hallazgos en la RMN, detalles anatomopatológicos y resultado final del MDM2.
Hubo un claro sesgo en la selección quirúrgica basado en la biopsia preoperatoria, por el cual los pacientes con una biopsia que confirmaba un TLA se sometieron a cirugía, mientras que con una biopsia confirmando un lipoma a menudo no fueron operados. Para dar cuenta de eso, se efectuó un análisis adicional que incluyó sólo a pacientes que tenían una RMN preoperatoria, sin biopsia preoperatoria..
> Análisis estadístico
Las estadísticas descriptivas estándar fueron calculadas para las variables categóricas y continuas. Las pruebas para asociación fueron realizadas con el test de Wilcoxon-Mann-Whitney para las variables continuas, y con la prueba de c2 para las variables categóricas.
El análisis multivariable fue efectuado usando el modelo de regresión de Cox. Una P < 0,050 fue considerada estadísticamente significativa. Los cálculos de sensibilidad, especificidad, valor predictivo, y exactitud, y todos los otros análisis, fueron realizados utilizando el programa SPSS versión 25 (IBM, Armonk, NY, USA).
| Resultados |
En 5 pacientes no quedaba en claro si el tumor era superficial o profundo, y 4 pacientes no habían sido sometidos a una RMN preoperatoria. Los restantes 248 pacientes fueron incluidos en el análisis.
Globalmente, la relación hombre-mujer fue de 3:1. La mediana de la edad al momento de la presentación fue de 58 años. La mayoría de los tumores lipomatosos profundos, 167 (67,3%) fueron lipomas, y 81 (32,7%) fueron TLA.
> Diferencias entre lipoma y tumor lipomatoso atípico
Los pacientes con TLA tendieron a ser más añosos por aproximadamente una década, con una mediana para la edad de 65 años, comparada con 56 años en el grupo con lipoma (P < 0,001).Los TLA fueron significativamente más grandes, con una mediana para el tamaño de casi el doble que los lipomas (19 versus 10 cm; P < 0,001); no hubo un TLA menor de 5 cm. La mayoría de los TLA se ubicaron en la extremidad inferior (incluyendo glúteos, muslo o pierna), representando el 73% de esos tumores; sólo el 30,5% de los lipomas estuvieron localizados en la extremidad inferior.
En el análisis multivariable, las diferencias en la edad, tamaño y ubicación anatómica, entre los TLA y los lipomas, permanecieron significativas. Cada año de más edad se asoció con un aumento del 4% en la probabilidad de diagnosticar una TLA, y cada centímetro de más tamaño aumentó la probabilidad en un 19%.
Un análisis adicional incluyó sólo a pacientes que no tenían biopsia preoperatoria (153 pacientes), para abordar el sesgo introducido por una biopsia. La principal diferencia estuvo en el sitio anatómico. Para los tumores ubicados en las extremidades inferiores, cerca de la mitad fueron TLA (48,4%) y la mitad lipomas (51,6%), mientras que en la mayoría de los otros sitios fueron lipomas (86,5%). Existe una probabilidad mayor de que un tumor ubicado en la extremidad inferior sea un TLA, comparado con cualquier otro sitio (48,4% vs 13,5%; P < 0,001).
> Hallazgos en la RMN
En 94 pacientes se registró en la RMN el diagnóstico de lipoma (37,9%), TLA en 108 (43,5%), e indeterminado en 46 (18,5%). Los informes indeterminados dieron origen a una ulterior intervención, ya sea biopsia o cirugía. La RMN diagnosticó correctamente un TLA en 61 de 81 pacientes (75%).
El reporte de la RMN fue indeterminado para otros 12 pacientes con TLA. Sólo 8 pacientes con un TLA habían tenido un informe de lipoma en la RMN. Cuando se combinaron los reportes que concluían que el tumor era un TLA o indeterminado, la sensibilidad y especificidad de la RMN para predecir un diagnóstico de TLA fueron del 90,1% y 51,5%, respectivamente.
En los pacientes con un tumor lipomatoso en cualquier otro sitio diferente de las extremidades inferiores, el diagnóstico de lipoma con la RMN tuvo un valor predictivo negativo de 95% para excluir el TLA.
> Biopsia preoperatoria
La mayoría de los pacientes no tenía una biopsia preoperatoria con aguja gruesa (153 de 248; 61,7%). Cuando la biopsia había sido realizada, hubo concordancia con la histología final en 82 de 95 pacientes (86%). Hubo 9 biopsias no diagnósticas y 4 resultados discordantes. De ellos, 3 biopsias reportaron histológicamente un lipoma benigno, que en el análisis final fueron TLA basados en el resultado del MDM2. Una biopsia sugirió un TLA pero el análisis final del MDM2 fue negativo.
> Anatomía patológica
Se registraron la CDK4 y el P16 para la mayoría de los pacientes (189 de 248; 76,2%). La presencia de atipia fue el hallazgo histopatológico más para predecir un TLA, con una precisión general del 84,7%. La sensibilidad de la CDK4 fue baja (38,4%), con una especificidad más alta (70,7%).
El P16 fue mucho más sensible, pero menos específico: 90,1% y 41,5%, respectivamente. Los análisis inmunoquímicos de CDK4, P16 y MDM2 fueron positivos y concordantes sólo en 27 de 71 pacientes (38%) con un TLA (cuando la inmunohistoquímica fue reportada).
> Seguimiento
La mayoría de los pacientes con diagnóstico de lipoma en el análisis genético final fue dada de alta en el primer control postoperatorio. Generalmente, los TLA fueron seguidos sólo con examen clínico por intervalos de 6–12 meses durante 10 años; se realizó una RMN sólo cuando había una preocupación clínica en relación con una recidiva. La mediana de la duración del seguimiento alejado fue de 27 meses (rango: 1–72).
| Discusión |
La mayoría de los tumores lipomatosos profundos (70%) fue, de hecho, lipomas benignos. No hubo en esta serie un TLA menor de 5 cm, que es el tamaño generalmente utilizado en las guías para originar la derivación a un servicio de sarcomas [15].
La guía del British Sarcoma Group [16] para la detección por ultrasonido de masas de tejidos blandos, recomienda un tamaño de 7 cm como el disparador para la derivación, pero eso es para las lesiones superficiales; la guía recomienda la derivación de todos los tumores lipomatosos de ubicación profunda.
Este estudio confirma la impresión de muchos radiólogos y clínicos abocados al tema del sarcoma, que diferenciar un lipoma profundo de un TLA sobre bases clínicas o radiológicas, es difícil. En el análisis multivariable, el principal criterio de distinción para el TLA fue la edad avanzada, el tamaño tumoral más grande, y la ubicación anatómica en la extremidad inferior. No obstante, todavía hay una considerable superposición.
Globalmente, la precisión de la RMN (la modalidad radiológica preferida para los tumores de tejidos blandos) fue sólo del 64,1%. En este estudio, la RMN fue reportada como indeterminada en casi el 20% de los tumores. Aunque la sensibilidad de la RMN preoperatoria para el diagnóstico de TLA fue buena (90,1%), la especificidad fue mucho más baja (51,5%). Brisson y col. [7], demostraron una sensibilidad similar del 90,9% y una especificidad del 37,0% para el diagnóstico de TLA con la RMN preoperatoria.
En el escenario clínico, esa incertidumbre alrededor de la diferenciación entre lipoma y TLA resulta en un gran número de pacientes que son derivados a centros terciarios especializados en sarcoma, para el manejo de tumores profundos puramente adiposos. Rowbotham y col. [18], mostraron previamente que el 77% de los lipomas derivados a una unidad de sarcoma fueron derivados por su localización profunda y tamaño, sin ningún síntoma o hallazgos radiológicos preocupantes. El presente estudio ayuda a estratificar por riesgo a estas lesiones, mostrando que la mayoría de ellas son, en efecto, simples lipomas.
Más instructivo aún es el patrón de distribución corporal de esos dos tipos de tumores. Este estudio ha mostrado que los tumores en la extremidad inferior tienen un riesgo mucho mayor, siendo TLA la mitad de todos los tumores lipomatosos profundos de la extremidad inferior.
En contraste, si un tumor lipomatoso profundo está localizado en un brazo, tronco, cabeza o cuello, existe una probabilidad muy alta (86,5%) de que sea un simple lipoma. Junto con la imagen, el valor predictivo positivo de la RMN para el diagnóstico de lipoma en esas ubicaciones, aumenta al 95%.
A pesar de su tamaño frecuentemente grande, la resección marginal de los TLA fuera de la cápsula del tumor ocasiona bajas tasas de recidiva, de aproximadamente un 10%, generalmente muchos años después de la cirugía primaria [3].
La tasa de desdiferenciación es muy baja y casi no hay reportes de diseminación metastásica o de mortalidad específica por la enfermedad [3]. Como resultado de eso, la cirugía realizada tanto para los lipomas profundos como para el TLA es a menudo idéntica y sólo raramente involucra una resección radical. Una biopsia preoperatoria confirmando un diagnóstico de TLA justifica ocasionalmente una resección ligeramente más amplia, dado el pequeño pero conocido potencial para la recidiva local después de la resección de un TLA. Similarmente, una biopsia confirmando el diagnóstico de lipoma benigno brinda la ventaja de evitar una operación total para lesiones asintomáticas, o una resección marginal para el resto.
De todas las características histopatológicas del TLA, la presencia de atipia tiene la mayor precisión (84,7%). Ese es un hallazgo importante para las instituciones que no tienen un acceso fácil a la prueba MDM2 FISH.
La ausencia de atipia, especialmente cuando se combina con otras características de bajo riesgo, tales como una localización fuera de la extremidad inferior, tamaño pequeño, y características benignas en la RMN, proporciona tranquilidad de que el tumor no es un TLA. Eso apoya las recomendaciones de otros autores [10], de que la comprobación molecular debería ser reservada para los tumores con histología cuestionable, o relacionados con el comportamiento clínico, tal como la recidiva.
Este estudio tiene dos limitaciones principales. Primero, como una serie retrospectiva está sujeto a los problemas comunes para ese tipo de estudios. Segundo, la cirugía en esta serie estuvo frecuentemente basada en los resultados de la biopsia preoperatoria.
Aunque el análisis intentó controlar este sesgo de selección incluyendo sólo a pacientes que fueron sometidos a cirugía sin una biopsia, hay factores de confusión que posiblemente no se han abordado, incluyendo si los disparadores clínicos o radiológicos para realizar una biopsia sesgaron la muestra.
Aunque las características clínicas y radiológicas se superponen ampliamente entre los lipomas benignos y el TLA, ciertas características implican que los tumores casi nunca son TLA: menores a 5 cm y localizados fuera de la extremidad inferior, sin características sospechosas en la RMN.
Aunque sería prudente validar esos hallazgos prospectivamente, el presente estudio sugiere que los tumores con esas características pueden segura y confiadamente ser manejados fuera de los centros especializados en sarcomas.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi
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