Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Información sobre el diagnóstico y la estadificación del linfoma de Hodgkin infantil
La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y, una vez más, al inicio y al final de la quimioterapia.
Evaluación diagnóstica y estadificación
La evaluación diagnóstica y la estadificación son factores determinantes fundamentales del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:
- Antecedentes de síntomas sistémicos (en detalle).
- Examen físico.
- Pruebas de laboratorio, como recuento sanguíneo completo, análisis bioquímico con albúmina y velocidad de sedimentación de eritrocitos.
- Imágenes anatómicas, incluso radiografías de tórax y tomografías computarizadas (TC), o imágenes por resonancia magnética (IRM) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis. Las IRM y la IRM con tomografía por emisión de positrones (TEP) ofrecen la ventaja de limitar la exposición a la radiación.[1]
- Imágenes funcionales, incluso TEP.
Síntomas sistémicos
Los siguientes tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se consideran en la asignación del estadio:
- Fiebre idiopática con temperatura oral superior a 38,0°C.
- Pérdida de peso idiopática de 10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
- Hiperhidrosis nocturna.
Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin, pero que no tienen importancia pronóstica son los siguientes:
- Prurito.
- Dolor ganglionar inducido por bebidas alcohólicas.
Examen físico
- Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico minucioso.
- Las adenopatías se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalúa la respuesta al tratamiento.
Pruebas de laboratorio
- Los parámetros hematológicos y bioquímicos de la sangre (por ejemplo, albúmina) muestran cambios inespecíficos que, a veces, se correlacionan con el grado de la enfermedad.
- Las anomalías de los recuentos de sangre periférica pueden incluir leucocitosis neutrofílica, linfopenia, eosinofilia y monocitosis.
- Si los reaccionantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación de eritrocitos y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico es posible que sean útiles durante el seguimiento.[2]
Imágenes anatómicas
La información anatómica obtenida mediante TC o IRM se complementa con imágenes funcionales de una TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial; en particular, aquellos demasiado pequeños para que su compromiso sea evidente según los criterios de TC o IRM. Los grupos internacionales están colaborando para unificar las definiciones.[3]
Definición de la enfermedad con masa tumoral voluminosa
Tradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, en especial masa mediastínica, predijo un aumento del riesgo de fracaso terapéutico local y llevó a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignación del tratamiento. La definición de masa tumoral voluminosa varía entre los diferentes protocolos pediátricos y, con el tiempo, ha evolucionado debido al progreso de la tecnología de diagnóstico por imagen.[3]
Los criterios aplicables a la enfermedad voluminosa mediastínica o extramediastínica son los siguientes:
- Enfermedad mediastínica. En los protocolos de América del Norte, las radiografías de tórax posteroanteriores son importantes porque el criterio para linfadenopatía mediastínica voluminosa se define como la proporción entre el diámetro de la masa ganglionar mediastínica y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical; a partir de 33 % la proporción se considera voluminosa. Por el contrario, el EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Group define masa mediastínica voluminosa como volumen de 200 ml o más para la masa más grande de ganglios linfáticos adyacentes en la TC. Estas dos definiciones son diferentes a las pautas consensuadas del International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Group (Lugano), publicadas recientemente, según las cuales la masa tumoral voluminosa se describe como masa de 10 cm o más en una sola dimensión en la TC.[4]
- Enfermedad sin compromiso mediastínico. En los protocolos de estudio de grupos cooperativos también se han modificado a lo largo de los años los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa sin compromiso mediastínico y esta característica de enfermedad no se ha utilizado en forma uniforme para la estratificación del tratamiento. Según la definición de los protocolos contemporáneos de los Estados Unidos, la linfadenopatía periférica voluminosa se define como mayor a 6 cm cuando se miden los conglomerados en sentido transversal o céfalocaudal. En los protocolos de EuroNet, la adenopatía periférica también se define como un volumen mayor a 200 ml, por lo general, superior a una masa unidimensional de 6 cm.
Criterios para definir el compromiso linfomatoso mediante tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética
La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC o IRM para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como coincidencia de la superficie de hiperplasia reactiva benigna y de linfadenopatía maligna, el compromiso de grupos ganglionares y la orientación ganglionar oblicua con respecto al plano de la imagen. Las dificultades adicionales más específicas para los niños son una mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal y la frecuencia alta de hiperplasia reactiva.
Entre los conceptos generales para definir el compromiso linfomatoso en una TC o IRM, se incluyen los siguientes:
- El agrupamiento o apelmazamiento ganglionar contiguo es sumamente indicativo de compromiso linfomatoso.
- Cualquier masa focal suficientemente grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen una etiología alternativa.
- Los criterios para el compromiso ganglionar varían según el grupo cooperativo o el protocolo.[3]
- En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) y EuroNet se considera que los ganglios linfáticos son anormales si el eje longitudinal es mayor de 2 cm, sin tener en cuenta el eje transversal o la afinidad en la TEP. Los ganglios linfáticos con un eje longitudinal de 1 a 2 cm solo se consideran anormales si forman parte de un conglomerado ganglionar que capta el flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) en la TEP.
- En el estudio de la Society for Paediatric Oncology and Haematology (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH]) GPOH-HD-2002 el compromiso ganglionar se definió como tamaño ganglionar mayor a 2 cm en el diámetro más largo. El ganglio no estaba comprometido si medía menos de 1 cm y fue cuestionable si medía entre 1 y 2 cm. La decisión sobre el compromiso ganglionar se tomó teniendo en cuenta los hallazgos clínicos adicionales.[5]
- En un análisis de 47 828 medidas de imágenes de 2983 adultos y niños con linfoma inscritos en 10 ensayos clínicos multicéntricos, una medida unidimensional de 15 mm o más representó compromiso.[6]
Estudios de imágenes funcionales
El procedimiento de imagen funcional que se recomienda para la estadificación inicial es la TEP con el análogo de glucosa radiactiva 18F-FDG.[7,8] En la TEP con 18F-FDG se identifican las áreas tumorales con aumento de la actividad metabólica, en particular de glucólisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-TC, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, para estadificar y observar a los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente por 18F-FDG se vinculó con un pronóstico precario y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación posterior al tratamiento.[9-12]
Los conceptos generales a tener en cuenta con respecto a la definición del compromiso linfomatoso mediante TEP con 18F-FDG incluyen los siguientes:
- La concordancia entre los datos de la TEP y la TC por lo general es alta para las regiones ganglionares, pero puede ser mucho más baja para sitios extraganglionares. En un estudio en el que se analizó específicamente a pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, la evaluación de la estadificación inicial mediante la comparación de datos de TEP y TC mostró una concordancia general de alrededor de 86 %. Las tasas de la concordancia fueron significativamente inferiores para el bazo, los nódulos pulmonares, los huesos, la médula ósea y los derrames pleurales y pericárdicos.[13] En un metanálisis de nueve estudios clínicos, se observó que la TEP-TC logró una sensibilidad alta (96,9 %) y una especificidad alta (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin; el compromiso focal tuvo un valor pronóstico muy indicativo de compromiso de la médula ósea.[14,15]
- La integración de los datos obtenidos en las TEP puede conducir a cambios en la estadificación.[4,16]
- Los criterios de estadificación en los que se usa la información obtenida en las TEP y TC dependen del protocolo pero, por lo general, para la estadificación se deben omitir las áreas de positividad en la TEP que no se corresponden con lesiones anatómicas detectadas en el examen clínico o con los criterios de tamaño en la TC, con la posible excepción de los hallazgos en la TEP indicativos de compromiso focal en la médula ósea.
- Una lesión anatómica sospechosa que no se observa en la TEP no se debe considerar comprometida a menos que se compruebe mediante una biopsia.
La TEP con 18F-FDG tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La afinidad por el marcador se puede observar en una variedad de afecciones no malignas, incluso el fenómeno de rebote tímico que, por lo general, se observa después de finalizar el tratamiento del linfoma. La afinidad por el 18F-FDG en los tejidos normales, como la grasa parda del cuello, a veces confunde la interpretación del compromiso ganglionar por el linfoma.[7]
Los criterios visuales de la TEP se califican de acuerdo con la captación del linfoma según la escala de 5 puntos de Deauville, de 1 a 5, como se describe en el Cuadro 2. Las definiciones del COG y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares a la TEP se describen en el Cuadro 3.
Diagnóstico del linfoma de Hodgkin
Después de una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia por punción es la metodología óptima. Por lo general, los fragmentos pequeños del tejido de linfoma son inadecuados para el diagnóstico, por lo cual se requiere de procedimientos secundarios que retrasan el diagnóstico.
Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La posibilidad de obtener tejido suficiente se debe considerar detenidamente al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia. Otros temas a considerar al elegir el enfoque diagnóstico para la biopsia de ganglio linfático son los siguientes:
- Tipo de procedimiento de biopsia.
- La citología de aspiración sola no se recomienda debido a la falta de tejido estromal, el número reducido de células presentes en la muestra y la dificultad para clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos.
- Se puede usar una biopsia guiada por imágenes para obtener tejido diagnóstico de los ganglios linfáticos intratorácicos o intrabdominales. Teniendo en cuenta los sitios comprometidos, los procedimientos alternativos que se pueden considerar incluyen toracoscopia, mediastinoscopia y laparoscopia. Casi nunca es necesario realizar una toracotomía o laparotomía con el fin de obtener tejido para el diagnóstico.
- Debido a que el compromiso de la médula ósea es relativamente infrecuente en los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, solo se debe realizar una biopsia de médula ósea bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) o síntomas B.[17]Esto se sustenta en un metanálisis de nueve estudios clínicos con adultos y niños en el que se observó que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9 %) y especificidad alta (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin.[14] (Para obtener más información, consultar la sección de Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). En una declaración de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de médula ósea para la evaluación inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la médula ósea.[4]
- Complicaciones del procedimiento.
- Los pacientes con masas mediastínicas grandes son susceptibles a sufrir paro cardíaco o respiratorio durante la anestesia general o sedación profunda.[18] Tras la planificación minuciosa de la anestesia, es posible realizar la biopsia de ganglios linfáticos periféricos o la biopsia con aguja gruesa guiada por imagen de los ganglios linfáticos mediastínicos, mediante una sedación superficial y anestesia local antes de utilizar procedimientos más invasivos.
- Si el compromiso de las vías respiratorias impide la realización de un procedimiento operatorio de diagnóstico, se debe considerar el tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o radioterapia localizada en dosis bajas, aunque puede ser técnicamente difícil si no es posible que el paciente se acueste. Dado que el tratamiento preoperatorio quizás impida la obtención de un diagnóstico tisular exacto, se debe realizar una biopsia de diagnóstico tan pronto como se mitiguen los riesgos relacionados con la anestesia general o la sedación profunda.
Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin
El estadio se determina mediante indicios anatómicos de la enfermedad, obtenidos por TC o IRM junto con procedimientos de imágenes funcionales. La clasificación en estadios para el linfoma de Hodgkin se adoptó en la Conferencia de Ann Arbor celebrada en 1971 [19] y se revisó en 1989 (consultar el Cuadro 4).[20] La estadificación es independiente del tipo de imágenes que se utilizan.
La enfermedad extralinfática producida por la diseminación directa desde una región ganglionar comprometida se designa E. La enfermedad extralinfática puede causar confusión durante la estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande que da positivo para el linfoma de Hodgkin en una prueba citológica), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó por análisis anatomopatológico el compromiso no contiguo de uno o más sitios extralinfáticos, se incluye en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+).
El procedimiento actual es asignar un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmación anatomopatológica del compromiso extralinfático no contiguo para la asignación al estadio IV.
Estratificación del riesgo
Después de la evaluación de diagnóstico y estadificación, los pacientes se clasifican en grupos de riesgo para planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio o alto varía mucho entre los diversos grupos de investigación pediátrica y, a menudo, incluso en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, conforme se resume en la Figura 1.[22]
Si bien los principales grupos de investigación clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparación de los resultados de los ensayos se torna más complicada debido a las diferencias en la definición de estos criterios individuales.[3]
Evaluación de la respuesta
Se puede refinar más la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o tras su terminación.
Evaluación de la respuesta intermedia
La respuesta intermedia al tratamiento inicial, que se puede evaluar de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad, el estado en las imágenes funcionales, o ambos, es una variable pronóstica importante tanto en el estadio temprano como avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[23-26]
Las definiciones de la respuesta intermedia son variables y específicas para cada protocolo, abarcan desde una reducción bidimensional de tamaño superior a 50 %, hasta una respuesta completa con reducción bidimensional superior a 75 u 80 %, o una reducción del volumen superior a 95 % comprobable en imágenes anatómicas o por la resolución de la afinidad por la 18F-FDG en la TEP.[5,27,28]
La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se utilizó en la estratificación del riesgo para adaptar el tratamiento con el fin de aumentarlo para los pacientes de riesgo más alto o reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[25,26,28,29]
Resultados de ensayos específicos en los que se usa una respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento
En varios estudios se evaluó el uso de la respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento adicional:
- El Pediatric Oncology Group usó una conducta terapéutica según la respuesta que comprendía dosis densas de ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida) para pacientes en estadio intermedio y avanzado, en combinación con 21 Gy de radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[28]
- El enfoque con dosis densas permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida, observada en las imágenes de TC, al cabo de 3 ciclos de ABVE-PC.
- La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue comparable a la de quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %; tratados con 3 ciclos de ABVE-PC) y una respuesta temprana lenta (83 %; tratados con 5 ciclos de ABVE-PC). Todos los pacientes recibieron 21 Gy de radioterapia regional.
- En el ensayo del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-59704) se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta, con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes de linfoma de Hodgkin infantil en estadio IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[29]
- Las niñas con respuesta temprana rápida recibieron otros 4 ciclos de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina) (sin RTCC) con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama.
- Los varones con respuesta temprana rápida recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC.
- Quienes tuvieron respuesta temprana lenta recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC.
- La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y >70 % de reducción de volumen tumoral) se logró en 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP y la SSC a 5 años de esta cohorte fue de 94 % (mediana de seguimiento, 6,3 años).
- En los ensayos del COG AHOD0031 (NCT00025259), AHOD0831 (NCT01026220) y AHOD0431 (NCT00302003) también se utilizó la respuesta intermedia para ajustar el tratamiento. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Resultados de los ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio). El ensayo AHOD0031 se diseñó para evaluar este paradigma de atención mediante la asignación al azar de pacientes a tratamiento estándar o tratamiento según la respuesta.
Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia
La reestadificación se lleva a cabo tras la finalización de toda la quimioterapia inicial prevista y se puede usar para determinar la necesidad de radioterapia de consolidación. Los conceptos clave a considerar son los siguientes:
- Definición de la respuesta completa. La definición de una respuesta completa varía según el grupo cooperativo o protocolo.
- El International Working Group (IWG) definió la respuesta completa en adultos con linfoma de Hodgkin en términos de respuesta metabólica completa según la evaluación de TEP con 18F-FDG, aunque persista una masa.[30] En la clasificación de Lugano se avalaron estos criterios, y se recomendó usar una escala de 5 puntos para evaluar la respuesta.[4,31] En los protocolos de COG se adoptó este enfoque para definir la respuesta completa.
- En los estudios anteriores, las observaciones del examen clínico, y de las imágenes anatómicas y funcionales se usaron en modos diversos para evaluar la respuesta. Aunque la respuesta completa se puede definir como la ausencia de enfermedad detectable en un examen clínico o en imágenes, en los ensayos de linfoma de Hodgkin se define a menudo por una reducción mayor de 80 % de la enfermedad y un cambio de un resultado positivo inicial a un resultado negativo en las imágenes funcionales.[32] Esta definición es necesaria para el linfoma de Hodgkin porque la enfermedad residual fibrótica es común, en particular en el mediastino. En algunos estudios, se considera que estos pacientes presentan una respuesta completa sin confirmar.
- En los ensayos de linfoma de Hodgkin de EuroNet, se utiliza una definición similar de evaluación de la respuesta temprana de la positividad en la TEP, lo que corresponde a un puntaje de Deauville mayor de 3 después de 2 ciclos de OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona y doxorrubicina [Adriamycin]).[33]
- En los estudios de GPOH, se usan criterios muy estrictos para los pacientes del grupo de tratamiento 1 (GT1), entre estos, al menos 95 % de reducción del volumen tumoral o menos de 2 ml de volumen residual en la TC, porque se omitirá la administración de radioterapia para los pacientes que logren estos resultados. Los pacientes del grupo de tratamiento 2 (GT2) y del grupo de tratamiento 3 (GT3) recibieron radioterapia a pesar de la posible respuesta completa morfológica (consultar la Figura 1).[5]
- En el ensayo clínico de COG, AHOD1331 (NCT02166463) sobre el tratamiento inicial del linfoma de Hodgkin de riesgo alto, se usa la evaluación de TEP con 18F-FDG graduada en una escala visual de 5 puntos o criterios de Deauville, luego de 2 ciclos de quimioterapia para definir una respuesta temprana rápida de una lesión para la que se omitirá la radiación. En la designación de respuesta completa, se permite una masa de cualquier tamaño si el resultado de la TEP es negativo. La consecuencia de usar estos criterios todavía no está disponible; por ende, no se puede considerar como estándar de atención.
- Programación de la TEP después de completar el tratamiento. La programación de la TEP después de completar el tratamiento es un tema importante.
- Para los pacientes tratados con quimioterapia sola, la TEP se debe realizar, idealmente, como mínimo 3 semanas después de completar el tratamiento; mientras que los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue radioterapia, no se deben someter a una TEP hasta 8 a 12 semanas después de recibir radiación.[30]
- Frecuencia adecuada y excesiva de los exámenes de detección.
- En un estudio de COG se evaluó la vigilancia mediante TC y la detección de la recaída en el linfoma de Hodgkin en estadio intermedio y avanzado. La mayoría de las recaídas se presentaron en el transcurso del primer año después del tratamiento y se detectaron según los síntomas, los análisis de laboratorio o las observaciones físicas. El método de detección de la recaída tardía, ya fuera por imagen o por cambios clínicos, no afectó la supervivencia general. El uso sistemático de TC en los intervalos utilizados en este estudio no mejoró el desenlace.[34] En otras investigaciones se ha respaldado el concepto de disminuir la frecuencia de las imágenes.[35-37]
- Se debe ser cauteloso al establecer el diagnóstico de enfermedad resistente o en recaída solamente mediante imágenes funcionales y anatómicas, debido a que son frecuentes los resultados positivos falsos.[38-40] Por lo tanto, se recomienda la confirmación anatomopatológica de la enfermedad resistente o recidivante antes de cambiar los planes terapéuticos.
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