miércoles, 5 de febrero de 2020

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niños y adolescentes

La excelente respuesta de los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin al tratamiento de primera línea limita las oportunidades de evaluar el tratamiento de segunda línea (rescate). Debido al número pequeño de pacientes en los que fracasa el tratamiento primario, falta una estrategia uniforme de tratamiento de segunda línea para esta población de pacientes.
Los factores pronósticos adversos después de una recaída son los siguientes:[1][Grado de comprobación: 3iiA]
  • Presencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna) y enfermedad extraganglionar.[2]
  • Recaída temprana (3 a 12 meses después de terminar el tratamiento).[3,4]
  • Respuesta inadecuada al tratamiento inicial de segunda línea.[4]
Los niños con recidiva de enfermedad localizada favorable (recaída ≥12 meses después de terminar el tratamiento), cuyo tratamiento original incluyó ciclos reducidos de terapia adaptada al riesgo, con quimioterapia sola o dosis bajas de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC), tienen una probabilidad alta de lograr una supervivencia a largo plazo después del tratamiento con quimioterapia convencional más intensiva.[5,6]
Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento o recidivante son las siguientes:
  1. Quimioterapia y terapia dirigida.
  2. Terapia con inhibidores de puntos de control.
  3. Quimioterapia seguida de trasplante autógeno de células hematopoyéticas (TCH).
  4. Quimioterapia seguida de TCH alogénico.
  5. Radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC).

Quimioterapia y terapia dirigida

La quimioterapia es el tratamiento de segunda línea recomendado, con elección de fármacos específicos, intensidad de la dosis y número de ciclos determinados por el tratamiento inicial, las características de la enfermedad en el momento de la progresión o recaída, y la respuesta al tratamiento de segunda línea.
Los fármacos usados solos o en regímenes combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil resistente o recidivante son los siguientes:
  • ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[7]
  • Ifosfamida y vinorelbina, con bortezomib o sin este.[8][Grado de comprobación: 2Div]; [9][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  • Vinorelbina y gemcitabina.[10]
  • IEP/ABVD/COPP (ifosfamida, etopósido y prednisona; doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina; ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona).[3]
  • EPIC (etopósido, prednisolona, ifosfamida y cisplatino).[11]
  • APE (citarabina, cisplatino y etopósido).[12]
  • MIED (dosis altas de metotrexato, ifosfamida, etopósido y dexametasona).[13]
  • Rituximab (para pacientes con enfermedad con positividad a CD20) solo o combinado con quimioterapia de segunda línea.[14]
  • Brentuximab vedotina. Esta sustancia se evaluó en adultos con linfoma de Hodgkin. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). Las indicaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la administración de brentuximab vedotina en pacientes adultos son las siguientes: 1) linfoma de Hodgkin clásico tras el fracaso de un TCH autógeno o el fracaso de por lo menos dos regímenes previos de quimioterapia multifarmacológica en pacientes que no son aptos para un TCH autógeno; y 2) linfoma de Hodgkin clásico con riesgo alto de recaída o progresión, como consolidación posterior a un TCH.
    1. En un estudio de fase I de adultos con linfomas que dieron positivo a CD30, se identificó una dosis de fase II recomendada de 1,8 mg/kg en un esquema administrado cada 3 semanas y se observó una tasa de respuesta objetiva de 50 % (6 de 12 pacientes) con la dosis recomendada.[15][Grado de comprobación: 2Div]
    2. Un ensayo de fase II en adultos con linfoma de Hodgkin (N = 102) que tuvieron recaída después de TCH autógeno reveló lo siguiente:[16-19]
      • Se observó una tasa de remisión completa de 34 % y una tasa de remisión parcial de 40 %.[16-18]
      • Los pacientes que alcanzaron remisión completa (n = 34) presentaron una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años de 58 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 3 años de 73 %; solo 6 de 34 pacientes se sometieron después a un TCH alogénico durante la remisión.
      • Luego de más seguimiento, se demostró una tasa de SG a 5 años de 41 % y una tasa de SSP de 22 %. Sin embargo, los pacientes que alcanzaron una remisión completa (38 %) presentaron una tasa de SG a 5 años de 64 % y una tasa de SSP de 52 %.[19][Grado de comprobación: 2A]
    3. El número de pacientes pediátricos tratados con brentuximab vedotina no es suficiente para determinar si responden de modo diferente a los pacientes adultos. La eliminación y el volumen de brentuximab vedotina se correlacionan en forma marcada con el peso (P < 0,001), y el área bajo la curva y la concentración máxima son más bajas en niños que las informadas en los estudios de adultos en los que se usan dosis semanales.[20]
    4. En el estudio de fase I/II del Children’s Oncology Group AHOD1221 (NCT01780662), se investigó el tratamiento con brentuximab vedotina y gemcitabina en 46 niños y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento primario o con recaída temprana.[21]
      • La dosis de fase II recomendada de brentuximab vedotina fue 1,8 mg/kg.
      • Veinticuatro de 42 pacientes (57 %; IC 95 % , 41–72 %) tratados con esta dosis tuvieron una respuesta completa en los primeros 4 ciclos. Cuatro de 13 pacientes (31 %) con respuesta parcial o enfermedad estable tuvieron puntajes Deauville de 3 o menos en todas las lesiones objetivo después de 4 ciclos. Según criterios modernos de respuesta, estas también son respuestas completas, lo cual aumenta la tasa de respuesta completa a 28 de 42 pacientes (67 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 51–80 %).
      • Al comparar estos regímenes con otros de segunda línea alternados, el uso de brentuximab vedotina con gemcitabina ofrece la ventaja de que se evitan fármacos relacionados con secuelas tardías del tratamiento, como antraciclinas, alquilantes o epipodofilotoxinas.
    En ensayos clínicos en curso que se procuran determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina con quimioterapia.

Terapia con inhibidores de puntos de control

Los tratamientos que bloquean la interacción entre la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos han exhibido grados altos de actividad en adultos con linfoma de Hodgkin. El anticuerpo anti–PD-1 nivolumab indujo respuestas objetivas en 20 de 23 pacientes adultos (87 %) de linfoma de Hodgkin en recaída.[22] Otro anticuerpo anti–PD-1, pembrolizumab, produjo una tasa de respuesta objetiva de 65 % en 31 pacientes de linfoma de Hodgkin con tratamiento previo intenso, que recayeron después de recibir brentuximab vedotina.[23] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).
Datos probatorios (pembrolizumab):
  1. En los estudios en los que se usó pembrolizumab para tratar pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante se observaron los siguientes resultados:[23]; [24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Una tasa de respuesta general de 64 a 74 % y una tasa de respuesta completa de 22,4 % (IC 95 %, 6,9–28,6 %).
    • Los pacientes toleraron bien el pembrolizumab y este medicamento se puede utilizar para conseguir la remisión clínica completa antes de un TCH autógeno o alogénico.
    • El pembrolizumab está aprobado por la FDA para casos de enfermedad resistente al tratamiento o recidiva después de 3 o más líneas de tratamiento.
El nivolumab está aprobado por la FDA para pacientes adultos con linfoma de Hodgkin que recidivó o progresó después de un TCH autógeno y tratamiento con brentuximab vedotina, o 3 o más líneas de terapia sistémica que incluyeron un TCH autógeno.[22,25]
Ensayos clínicos en curso procuran determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina y nivolumab con quimioterapia en pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin.

Quimioterapia seguida de trasplante autógeno de células hematopoyéticas

La quimioterapia mielosupresora con trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno es el abordaje recomendado para pacientes que presentan enfermedad resistente al tratamiento durante la terapia o enfermedad que recae dentro del año de terminado el tratamiento.[7,26-33]; [34][Grado de comprobación: 3iiA]; [35][Grado de comprobación: 3iiiA] Además, este abordaje también se recomienda para quienes presentan una recidiva con enfermedad diseminada después del primer año de terminado el tratamiento o quienes presentan una recidiva después de un tratamiento inicial que incluyó quimioterapia multifarmacológica intensiva (alquilantes y antraciclinas) y radioterapia.
  • El TCH autógeno se ha preferido para los pacientes de linfoma de Hodgkin que recaen debido a que tradicionalmente la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) ha sido alta en el trasplante alogénico.[36] Después del TCH autógeno, la tasa de supervivencia proyectada es de 45 a 70 % y la tasa de SSP es de 30 a 89 %.[18,34,37,38]; [39][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • En un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo para pacientes adultos con riesgo alto de recaída o progresión, se demostró la mejora de la SSP al usar brentuximab vedotina durante 1 año después de un TCH autógeno como terapia de mantenimiento.[40]
  • En un estudio multicéntrico, sin anonimato, con aumento gradual de la dosis, de fase I/II se evaluó la inocuidad, la dosis máxima tolerada y la farmacocinética de brentuximab vedotina, además se determinó una dosis recomendada de fase II en 36 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico recidivante o resistente al tratamiento (n = 19) y linfoma anaplásico de células grandes (n = 17). La toxicidad fue razonable (33 % de los pacientes presentaron neuropatía periférica pasajera de escasa gravedad), no se alcanzó la dosis máxima tolerada y el comportamiento farmacocinético en niños fue similar a la de los adultos. La dosis recomendada de brentuximab vedotina en el grupo de fase II fue de 1,8 mg/m2 y se administró durante un máximo de 16 ciclos (mediana, 10 ciclos) en el grupo de fase II. Entre los participantes de linfoma de Hodgkin en el grupo de fase II, 47 % de los pacientes consiguió una respuesta general (33 % respuesta completa, 13 % respuesta parcial), lo que brindó un puente hacia el TCH para algunos pacientes.[41][Grado de comprobación: 3iii]
  • El método más comúnmente utilizado para un trasplante de células madre periféricas es el régimen BEAM (carmustina [BCNU], etopósido, citarabina y melfalán) o el régimen CBV (ciclofosfamida, carmustina y etopósido).[32,37-39]; [34][Grado de comprobación: 3iiA]; [35][Grado de comprobación: 3iiiA] La carmustina a veces provoca toxicidad pulmonar importante.[39]
  • Se han utilizado otros regímenes preparatorios sin carmustina, incluso dosis altas de busulfano, etopósido y ciclofosfamida, [42] y lomustina, citarabina, ciclofosfamida y etopósido (LACE).[43][Grado de comprobación: 3iii]
Entre las características pronósticas de un desenlace adverso después de un TCH autógeno, se incluye la enfermedad extraganglionar al momento de la recaída, masa mediastínica voluminosa al momento del trasplante, estadio avanzado al momento de la recaída, enfermedad con resistencia primaria al tratamiento, respuesta deficiente a la quimioterapia y una tomografía con emisión de positrones con resultado positivo antes del TCH autógeno.[1,37-39,44,45]
(Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante autógeno de células madre autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Quimioterapia seguida de trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Para pacientes cuyo TCH autógeno fracasó o para pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia, se ha utilizado el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico con resultados alentadores.[11,36,46-48] En las investigaciones sobre trasplante alogénico de intensidad reducida para el que generalmente se usa fludarabina o dosis bajas de irradiación corporal total para proporcionar una inmunodepresión no tóxica, se demostraron tasas aceptables de MRT.[49-53]
(Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células madre alogénico del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Radioterapia dirigida al sitio comprometido

La RTSC dirigida a sitios de enfermedad recidivante puede mejorar el control local si estos sitios no se irradiaron previamente. La RTSC generalmente se administra después de dosis altas de quimioterapia y rescate de células madre.[54] Para los pacientes que no responden a la terapia de rescate, es posible que la RTSC sea una consideración apropiada antes de un TCH.[55]

Tasas de respuesta del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento

Las tasas de rescate para pacientes de linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento son precarias, incluso con un TCH autógeno y radiación. Sin embargo, se notificó que la intensificación del tratamiento seguida de consolidación con TCH proporcionó supervivencia a largo plazo en algunos estudios.
Datos probatorios (respuesta a tratamiento de linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento):
  1. En una serie grande, se logró una SG a 5 años después de un linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento con terapia intensiva de segunda línea (dosis altas de quimiorradioterapia) y TCH autógeno en 49 % de los pacientes.[56]
  2. En un estudio de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), pacientes de linfoma de Hodgkin primario resistente al tratamiento (enfermedad progresiva durante el tratamiento o recaída dentro de los 3 meses de su finalización) tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 10 años y de SG de 41 y 51 %, respectivamente.[3]
  3. En un estudio de 53 pacientes adolescentes con los mismos tipos de linfoma que los participantes del estudio GPOH, se obtuvieron resultados similares para la SSC y la SG.[57] La quimiosensibilidad a las dosis estándar de quimioterapia de segunda línea pronosticó una mejor supervivencia (66 % de SG), pero los tumores que continuaron siendo poco receptivos a la quimioterapia tuvieron un desempeño precario (17 % de SG).[58]
  4. Otro grupo notificó que la SSP posterior a un TCH en pacientes quimiosensibles fue de 80 % en comparación con 0 % para aquellos con enfermedad resistente a la quimioterapia.[34]

Segunda recaída luego del tratamiento inicial con trasplante autógeno de células hematopoyéticas

En un estudio de fase II, los pacientes (mediana de edad 26,5 años) que presentaron recaída o enfermedad resistente luego de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno recibieron brentuximab vedotina, con una tasa de respuesta objetiva de 73 % y una tasa de remisión completa de 34 %. Los pacientes que alcanzaron una remisión completa (n = 34) tuvieron una tasa de SSP, a 3 años, de 58 % y una tasa de SG, a 3 años, de 73 %; solo 6 de 34 pacientes se sometieron después a un TCM durante la remisión.[18][Grado de comprobación: 2A]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. Los anticuerpos anti–PD-1 que se estudian para usarlos en niños con linfoma de Hodgkin incluyen nivolumab (ADVL1412 [NCT02304458]) y pembrolizumab (NCT02332668). El anticuerpo anti–PD-L1 atezolizumab también está en estudio para niños con linfoma de Hodgkin (NCT02541604). Nivolumab en combinación con el brentuximab vedotina está en estudio en un ensayo internacional de fase II en niños con linfoma de Hodgkin (CheckMate 755 [NCT02927769]).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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